稳心颗粒药物临床试验设计方案

稳稳心心颗颗粒粒 期期临临床床试试验验方方案案 以倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 为对照评价稳心颗粒治疗室上性 快速型心律失常气阴两虚 心脉瘀阻 证安全性 有效性的随机 双盲 平行 多中心临床 试验 国家食品药品监督局临床研究批 件号 200 xL00 xx1 申申办办单单位位 XX 药业集团股份有限公司 试试验验负负责责单单位位国家中药临床试验中心 成都 成都中医药大学附属医院药品临床研究基地 试试验验参参加加单单位位 湖南中医学院第一附属医院 广西中医学院第一附属医院 贵阳中医学院第一附属医院 方方案案设设计计李宗霖 方方案案修修订订多中心临床研究协调会 审审 签签成都中医药大学附属医院药品临床研究基地 日日 期期 2014 年 09 月 20 日 稳心颗粒 期临床试验方案 申办者及研究者签名申办者及研究者签名 申办者及研究者声明 我已认真阅读本临床研究方案 了解稳心颗粒 期临床试验的有关研究内容 可能的不 良反应及保密的原则 我确信已理解上述的内容 同意并愿意按该方案实施 申办者申办者 XX 药业集团股份有限公司 负责人 时 间 二 年 月 日 试验负责单位试验负责单位 国家中药临床试验中心 成都 成都中医药大学附属医院药品临床研究基地 负责人 主要研究者 时 间 二 年 月 日 试验参加单位试验参加单位 湖南中医学院第一附属医院 负责人 主要研究者 时 间 二 年 月 日 广西中医学院第一附属医院 负责人 主要研究者 时 间 二 年 月 日 贵阳中医学院第一附属医院 负责人 主要研究者 时 间 二 年 月 日 稳心颗粒 期临床试验方案 稳稳心心颗颗粒粒 期期临临床床试试验验方方案案 摘摘要要 以倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 为对照评价稳心颗粒治疗室上性快速型心 律失常气阴两虚 心脉瘀阻 证安全性和有效性的随机 双盲 平行 多中心临床 试验 试验中心试验中心 成都中医药大学附属医院 湖南中医学院第一附属医院 广西中医学院第一附属医院 贵阳中医学院第一附属医院 目目 的的 初步明确稳心颗粒在室上性快速型心律失常 气阴两虚 心脉瘀阻 证 患者应用 的安全性 初步明确室上性快速型心律失常 气阴两虚 心脉瘀阻 证 患者使用 稳心颗粒与倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 疗效性及单独用药与联合用药的疗 效性与安全性 为临床治疗及用药提供依据 试验设计试验设计 以倍他乐克为对照 随机 双盲 平行 多中心临床试验 受试人群受试人群 一 纳入病例标准 1 符合中医心悸 气阴两虚 心脉瘀阻 证 诊断标准者 2 符合室上性快速型心律失常的诊断标准者 3 年龄 18 65 岁 4 签署知情同意书 二 排除病例标准 1 缓慢性心律失常 病态窦房结综合征及室性心律失常 患者 2 检查证实为冠心病急性心肌梗死以及严重心力衰竭 先天性心脏病 严重心脏 瓣膜病 心肌病 重度神经官能症等严重心脏器质性疾病导致室上性快速型心 律者 3 合并重度高血压 重度心肺功能不全 重度心律失常 肝 肾 造血系统等严 重原发性疾病 精神病患者 稳心颗粒 期临床试验方案 4 妊娠或哺乳期妇女 5 过敏体质及对多种药物过敏者 样本含量样本含量 试验总样本量为 240 例 其中单用稳心颗粒组 单用倍他乐克组及联合用药组 各 80 例 试验药物试验药物 单用稳心颗粒组 稳心颗粒 山东步长制药有限公司 单用倍他乐克组 倍他乐克 酒石酸美托 洛尔片 阿斯利康制药有限公司 联合用药组 稳心颗粒 山东步长制药有限公司 加倍他乐克 酒石酸美托洛尔 片 阿斯利康制药有限公司 治疗方案治疗方案 一 试验分组 1 单用稳心颗粒组 稳心颗粒 9 克 1 袋 每次 100ml 口服 一日三次 2 单用倍他乐克组 倍他乐克 酒石酸美托 洛尔片 25 毫克 每次 100ml 口服 一 日三次 3 联合用药组 稳心颗粒 9 克 1 袋 合倍他乐克 酒石酸美托 洛尔片 25 毫克 每 次 100ml 口服 一日三次 疗疗 程程 6 周 疗效指标疗效指标 1 主要疗效指标 1 心悸 心悸发作的诱发因素 心悸发作的次数 程度 持续时间 缓解因素等及 相关症状 试验前 试验中每周及试验后各记录 2 次 2 24 小时动态心电图检查 试验前 试验中期第 3 周 试验后各检查 1 次 2 次要疗效指标 1 相关体征 如心率 心律 血压 每周记录 1 次 2 中医气阴两虚 心脉瘀阻证候 试验前 试验中每周及试验后各记录 1 次 3 血液流变学检测 试验前 后各检查 1 次 安全性指标安全性指标 1 生命体征 血压 体温 呼吸 脉搏 心率 心律 每周记录 1 次 2 血 尿 便常规化验 试验前 后各检查 1 次 3 心电图 肝功能 ALT AST 等 肾功能 BUN Cr 等 电解质 K Na Cl Ca Mg P 心肌酶 AST LDH a HBDH CK CKMB 心肌坏死标志物 Mb cTnI cTnT 试验前 后各检查 1 次 稳心颗粒 期临床试验方案 统计分析统计分析 试验方案和病例报告表完成后制定统计分析计划书 数据分析完成后提供统计分析 报告 所有统计计算用 SAS 或 SPSS 统计分析系统进行 有关检验给出检验统计量及其 对应的 P 值 Fisher 精确概率法时直接给出 P 值 疗效与安全性评价疗效与安全性评价 疗效评价疗效评价 一 心悸的疗效判定标准 1 显效 症状消失或基本消失 2 有效 心悸发作次数 程度及持续时间有明显减轻 3 无效 症状基本与治疗前相 4 加重 心悸发作次数 程度及持续时间有所加重 或达到 中度 重度 的标 准 二 气阴两虚 心脉瘀阻 证疗效判定标准 1 临床痊愈 临床症状 体征消失 疗效指数 90 2 显效 临床症状 体征明显改善 证候积分减少 70 3 有效 临床症状 体征均有好转 证候积分减少 30 4 无效 临床症状 体征无明显改善 甚或加重 证候积分减少 30 三 24 小时动态心电图检查的疗效判定标准 1 显效 24 小时动态心电图检查恢复至 大致正常 即 正常范围 或达到 正 常心电图 2 有效 房性或交界性期前收缩的发生次数较前减少 房性心动过速 心房颤动 心 房扑动 阵发性室上性心动过速的发生次数减少或发作持续时间较前缩短较 3 无效 心电图基本与治疗前相同 4 加重 房性或交界性期前收缩的发生次数较前增多 房性心动过速 心房颤动 心 房扑动 阵发性室上性心动过速的发生次数较前增多或发作持续时间较前增长 主要疗效指标及次要疗效指标判定 对主要指标详细分析动态变化情况 对次要指标分析治疗不同阶段改善情况 安全性评价标准安全性评价标准 1 级 安全 无任何不良反应 2 级 比较安全 如有不良反应 不需做任何处理可继续给药 3 级 有安全性问题 有中等程度的不良反应 做处理后可继续给药 4 级 因不良反应中止试验 预期试验进度预期试验进度 稳心颗粒 期临床试验方案 1 试验开始时间 本方案经伦理委员会批准后正式实施 拟于试验药品 研究资料及 研究经费到位之日起开始临床试验 2 临床中期协调会 根据试验进度及完成情况确定是否召开及召开的时间 3 临床试验完成时间 试验开始后 8 个月内完成 4 临床试验资料收集 统计及总结时间 试验完成 且临床试验数据锁定后 2 个月内 完成试验总结 稳心颗粒 期临床试验方案 目 录 一 试验背景 1 二 试验目的 2 三 试验设计依据 2 四 试验设计原则 2 五 受试者选择 4 六 治疗方案 6 七 观测指标 7 八 疗效判定 7 九 安全性评价标准 8 十 不良事件的记录与报告 8 十一 数据管理 10 十二 统计分析 11 十三 试验总结 12 十四 质量控制与质量保证 12 十五 伦理原则 13 十六 各方承担职责与论文发表规定 13 十七 临床试验任务分配 13 十八 病例报告表 根据方案另行设计 14 十九 预期进度 14 稳心颗粒 期临床试验方案 0 稳稳心心颗颗粒粒 期期临临床床试试验验方方案案 以倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 为对照评价稳心颗粒治疗室上性 快速型心律失常气阴两虚 心脉瘀阻 证安全性和有效性的随机 双盲 平行 多中心临床 试验 步长稳心颗粒是一种纯中药制剂 其组方用药精炼 配方合理 主要由党参 黄精 三 七 甘松 琥珀等五味中药组成 具有益气养阴 定悸复脉 活血化瘀之功效 主治气阴两 虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁 气短乏力 头晕心悸 胸闷胸痛 适用于心律失常 室性早 搏 房性早搏等属上述症候者 国家食品药品监督管理局 以下简称SFDA 注册司于 XXXX年批准进行临床试验 SFDA临床研究批件号 200 xL00 xx1 一 试验背景一 试验背景 一 临床前研究情况 1 室上性快速型心律失常属于心内科常见的心律失常性疾病 主要类型有阵发性室上 性心动过速 简称室上速 包括房室折返性心动过速 AVRT 和房室结折返性心动过速 AVNRT 房性心动过速 简称房速 和心房扑动 简称房扑 这些心律失常虽然大多 为非致命的 但发生率高 容易反复发作和药物治疗困难 使患者生活质量 工作能力下 降或使心功能恶化 基础心脏病加重 因此正确诊断和给予患者最佳治疗选择非常重要 现临床运用的各类抗室上性快速型心律失常如钙拮抗剂 钠离子通道阻滞剂 腺苷 洋地 黄等药物往往不良反应多 在治疗快速性心律失常的同时又往往及易诱发其他类型的心律失 常 寻求更安全 有效的治疗药物与方法已成为当下科研与研究的重点 步长稳心颗粒是一种纯中药制剂 其组方用药精炼 配方合理 主要由党参 黄精 三 七 甘松 琥珀等五味中药组成 其中党参为君 黄精为臣 三七 琥珀为佐 甘松为使 主要针对气阴两虚 心胸瘀阻型心悸而制 具有益气养阴 宁心 活血化瘀 定悸安神之功 效 主治气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁 气短乏力 头晕心悸 胸闷胸痛 适用于心 律失常 室性早搏 房性早搏等属上述症候者 2 临床药理学研究 稳心颗粒的主要组成药物中党参对 ADP 介导的血小板聚集具有明显 的抑制作用和解聚作用 有助于防止血栓形成 黄精具有降脂 降压 抗动脉硬化 增加冠 脉血流的作用 三七可增加冠脉血流 减轻心肌耗氧 改善微循环 改善心肌缺血 对中枢 神经具有兴奋和抑制的双重调节作用 另外还有抗心律失常作用 甘松含有甘松酮和缬草酮 具有抗心律失常作用 主要是后者具有膜稳定作用 可延长动作电位 阻断折返激动 据现 有临床实验文献报道 稳心颗粒治疗快速心律失常的效果相当于心律平 且能改善患者血流 动力学指标 能改善冠心病患者的心肌缺血 降低 QT 间期离散度 稳心颗粒 期临床试验方案 1 3 现代研究证实 1 稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的动作电位时程 并能显著缩短心室跨壁复极离 散度 2 稳心颗粒增加内层心室肌细胞的电流强度 使心室的跨壁复极离散度减小 这可能 是其抗心律失常的重要机制之一 3 稳心颗粒可同时拮抗血管紧张素 对心房肌细胞膜钾电流及钙电流的作用 使其电 流密度下降程度明显减轻 4 稳心颗粒可能通过缩短跨室壁复极离散度 TDR 和提高心室颤动阈值 VFT 起到 抗心衰时室性心律失常作用 5 稳心颗粒呈浓度依赖性增强超极化激活环核苷酸门控阳离子通道 HCN2 瞬时电流 减缓通道激活和去激活过程 二 试验目的二 试验目的 初步明确稳心颗粒在室上性快速型心律失常 气阴两虚 心脉瘀阻 证 患者应用的安全 性 初步明确室上性快速型心律失常 气阴两虚 心脉瘀阻 证 患者使用稳心颗粒与倍他乐 克 酒石酸美托洛尔片 疗效性及单独用药与联合用药的疗效性与安全性 为临床治疗及 用药提供依据 三 试验设计依据三 试验设计依据 1 药品注册管理办法 试行 SFDA 2002 年 2 药物临床试验质量管理规范 SFDA 2003 年 3 中药新药临床研究的技术要求 SDA 1999 年 4 临床研究批件及稳心颗粒的处方组成 功能主治 四 试验设计原则四 试验设计原则 1 多中心 试验将由国内 4 个临床研究基地按本方案协作完成 2 随机 采用分层区组随机化方法 为确保各中心单用稳心颗粒组 单用倍他乐克组 及联合用药组的病例数相等 按中心进行分层 借助 SAS 统计分析系统 PROCPLAN 过程语句 给定种子数 产生 240 例受试者所接受处理 单用稳心颗粒组 单用倍他乐克组及联合用药 组 的随机安排 即列出流水号为 001 240 所对应的治疗分配 随机化方案及编码表在药物 分装后按机密文件保存 其开盲必须符合开盲条件 并按开盲规定进行开盲 每一中心分 配 60 例相互衔接的连续编号药品 根据随机化方案 01 中心为广西中医学院第一附属医院 稳心颗粒 期临床试验方案 2 药物编号为 001 060 02 中心为成都中医药大学附属医院 药物编号为 061 120 03 中心为 湖南中医学院第一附属医院 药物编号为 121 180 04 中心为贵阳中医学院第一附属医院 药物编号为 181 240 3 对照 根据试验药品与对照药品在功能主治要求一致性 同时符合双盲要求 保证 试验药物外观上的一致 两药物溶于 100ml 水 装入统一包装瓶 从而保证试验结果的可 比性和客观性 本次试验选择地倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 为对照药品 4 样本量 例数估算 根据 药品注册管理办法 对剂量进行研究 本次试验分 3 个组 按 1 1 1 的比例安 排例数 最低例数 根据 SFDA 关于最低例数的政策性规定 临床试验组最低例数不少于 100 例 本次试验例数的确定及其依据 在保证试验组例数不少于 100 例的前提下 考虑退出因 素 和设计技术要求 故增加不超过 20 病例 最终确定各组病例 80 例 这样试验总样本 量为 240 例 5 双盲 采用双盲法 用统计软件包按分层方法产生随机数 两药物溶于 100ml 水 装入统一包装瓶 根据随机数对药品进行编号 随机数顺序号 包装 受试者根据进入试验 的先后 按序号依次用药 1 药品包装与分配 按照双盲临床试验规范化操作步骤 将试验药进行重新包装和 分配 包括应急信件 详见药品包装分配文件 申办者按盲法要求 根据试验病例随机分配表 对试验药进行编号 分装 包装袋上标 明试验编号 药品名称 用法用量 疗程 使用注意事项及 临床研究用药 字样 同时保 证从外观上分不出各组用药 包装箱内装应急信件 标明真实药名 组别 剂量 信封外标 明信件保存方法及拆封标准 分装过程应写出书面记录 记载分装的数量 过程 清点的结 果 在场人员等 各医院分发相应编号的药物 各中心筛选病人 合格者入选 按患者入选时间顺序确定 入选序号 使用相应的药品编号 2 盲底保存规定 采用两级盲法设计 第一级为编号所对应的处理 盲底 第二 级为各处理所对应的代号 随机指定为治疗组或对照组 二级盲底 两级盲底分别单独密 封 各一式两份 分别存放于牵头单位药品临床研究基地办公室和申办单位 3 揭盲规定 病例收集结束 建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲 先明确各编 号对应的处理代号进行统计分析 统计分析完成后再明确各代号对应的处理 4 紧急情况个别病例揭盲规定 本次试验出现严重不良事件 或死亡 或需紧急抢 救时 由分中心的负责研究者决定是否需拆开应急信件 并同时报告监查员及主要研究者 5 盲法试验失效的规定 盲底泄露或应急信件拆阅率超过 20 稳心颗粒 期临床试验方案 3 五 受试者选择五 受试者选择 一 诊断标准及依据 1 西医诊断标准 1 阵发性室上性心动过速 心电图示 心率 150 250 次 分 节律规则 QRS 波群形态与时限均正常 但发生室 内差异性传导或原有束支传导阻滞时 QRS 波群形态异常 P 波为逆行性 aVF 导联倒置 常埋藏于 QRS 波群内或位于其终末部分 P 波与 QRS 波群保持固定关系 起 始突然 通常由一个房性期前收缩触发 其下传的 PR 间期显著延长 随之引起心动过速发 作 2 房性心动过速 心电图示 心房率通常为 150 200 次 分 P 波形态与窦性者不同 在 aVF 导 联通常直立 常出现二度 型或 型房室传导阻滞 呈现 2 1 房室传导者亦属常见 但 心动过速不受影响 P 波之间的等电位线仍存在 与心房扑动时等电位线消失不同 刺激迷走神经不能终止心动过速 仅加重房室传导阻滞 发作开始时心律逐渐加速 3 频发房性早搏 心电图示 房性期前收缩的 P 波提前发生 与窦性 P 波形态不同 也可由于阻止或未下传 而无 QRS 波或 PR 间期延长 还可出现不完全代偿间歇 完全代偿间歇 室内差异性传导 房性期前收缩每分钟多于 6 次 4 心房扑动 心电图示 心房活动呈现规律的 F 波 扑动波之间的等电位线消失 典型房扑的心房率 通常为 250 300 次 分 心室率规则或不规则 取决于房室传导比率是否恒定 QRS 波 群形态正常 当出现室内差异性传导 原有束支传导阻滞或经房室旁路下传时 QRS 波群增 宽 形态异常 5 心房颤动 心电图示 P 波消失 代之以小而不规则的 f 波 频率约 350 600 次 分 心室率极 不规则 QRS 波群形态通常正常 当发生室内差异性传导 QRS 波群形态增宽变形 2 中医证候诊断标准 气阴两虚 心脉瘀阻 证 1 心悸不宁 2 心烦不舒 胸闷胸痛 气短懒言 神疲乏力 口燥咽干 目涩无泪 五心烦热 3 舌脉 舌质淡红或偏红 少津 少有瘀斑 少苔或无苔 脉细数而涩 或兼见促脉 动脉 以上具备第一组症状 同时具备第二组症状之二 结合舌脉 气阴两虚 心脉瘀阻 证的诊 断即成立 3 症状分级量化标准 1 心悸不宁 无 0 分 无心悸 轻度 2 分 偶感轻微心悸发作 每次持续时间数十秒 稳心颗粒 期临床试验方案 4 中度 4 分 时有明显心悸发作 每次持续时间数分钟 重度 6 分 心悸经常发作 难以忍受 持续数分钟以上 甚至出现昏厥 休克 2 心烦不舒 无 0 分 无心烦不舒 轻度 1 分 轻微感心烦不舒 中度 2 分 明显感心烦不舒 重度 3 分 心烦不舒难忍 3 胸闷胸痛 无 0 分 无胸闷胸痛 轻度 1 分 轻微胸闷胸痛 中度 2 分 胸闷胸痛明显 重度 3 分 胸闷胸痛剧烈 4 气短懒言 无 0 分 无气短懒言 轻度 1 分 一般活动后气短懒言 中度 2 分 稍活动后气短 懒于言语 重度 3 分 平素不活动亦感气短喘促 不欲言语 5 神疲乏力 无 0 分 无神疲乏力 轻度 1 分 精神不振 气力较差 可坚持日常工作及活动 中度 2 分 精神疲乏 全身无力 勉强坚持工作 重度 3 分 精神气力严重疲乏 难以坚持日常活动 6 口燥咽干 目涩无泪 无 0 分 无口燥咽干 目涩无泪 轻度 1 分 微感口燥咽干 目涩无泪 中度 2 分 明显感口燥咽干 目涩无泪 重度 3 分 口燥咽干欲时时饮水 目涩无泪欲时时滴眼药水 7 五心烦热 无 0 分 无五心烦热 轻度 1 分 微感五心烦热 中度 2 分 明显感五心烦热 重度 3 分 五心烦热难以忍受 8 舌象 0 分 舌质淡红或其它舌象 1 分 舌质淡红或偏红 少津 少有瘀斑 少苔或无苔 9 脉象 0 分 脉和缓有力或其它脉象 1 分 脉细数而涩 或兼见促脉 动脉 二 纳入病例标准 1 符合中医心悸 气阴两虚 心脉瘀阻 证 诊断标准者 2 符合室上性快速型心律失常的诊断标准者 3 年龄 18 65 岁 4 签署知情同意书 三 排除病例标准 稳心颗粒 期临床试验方案 5 1 缓慢性心律失常 病态窦房结综合征及室性心律失常 患者 2 检查证实为冠心病急性心肌梗死以及严重心力衰竭 先天性心脏病 严重心脏瓣膜病 心肌病 重度神经官能症等严重心脏器质性疾病导致室上性快速型心律者 3 合并重度高血压 重度心肺功能不全 重度心律失常 肝 肾 造血系统等严重原发 性疾病 精神病患者 4 妊娠或哺乳期妇女 5 过敏体质及对多种药物过敏者 四 病例的剔除 1 不符合纳入标准者 2 符合排除标准者 3 资料不全以致无法判断疗效或安全性者 4 未用一次药及无任何记录者 五 病例的脱落 退出试验标准 1 疗程未结束而出现严重不良反应 医生判断患者不适宜继续观察治疗 该病例可退出 临床试验 但已有 1 次用药者应统计安全性 2 试验期间病人病情持续恶化有可能发生危险事件 根据医生判断应该停止临床试验者 该病例可退出临床试验 3 中途破盲的病例 4 根据知情同意书约定 受试者在任何时候均可提出退出试验 已用过 1 次药者应统计 疗效 研究者要认真记录退出试验的原因 并分析与试验的关系 自动退出 出现不良反 应 试验过程中出现严重的其它并发疾病者 症状恶化 必须采取紧急措施者 此外 研究者还应详细记录终止试验时的治疗评价 六 终止试验标准 1 试验中发生严重不良反应 应及时终止试验 以保护受试者 2 试验中发现药物治疗效果太差 甚至无效 不具有临床价值 应终止试验 3 申办单位要求终止试验 4 因试验涉嫌违规操作等原因 SFDA 要求中止试验 六 治疗方案六 治疗方案 一 药品来源 1 试验药物 稳心颗粒 由山东步长制药有限公司生产 包装 提供 规格 9g 袋 9 袋 盒 批号 Z 溶于 100ml 饮用水 瓶装 储存 室温保存 2 阳性对照药 1 倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 由阿斯利康制药有限公司生产 规格 25mg 20 片 板 盒 瓶装批号 H 溶于 100ml 饮用水 瓶装 储存 室 温保存 稳心颗粒 期临床试验方案 6 3 阳性对照药 2 稳心颗粒 由山东步长制药有限公司生产 包装 提供 规格 9g 袋 9 袋 盒 瓶装 批号 Z 加上倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 由阿斯利康 制药有限公司生产 规格 25mg 20 片 板 盒 批号 H 共同溶于 100ml 饮用水 瓶装 储存 室温保存 二 试验分组 1 单用稳心颗粒组 稳心颗粒 9 克 1 袋 每次 100ml 口服 一日三次 2 单用倍他乐克组 倍他乐克 酒石酸美托 洛尔片 25 毫克 每次 100ml 口服 一 日三次 3 联合用药组 稳心颗粒 9 克 1 袋 合倍他乐克 酒石酸美托 洛尔片 25 毫克 每 次 100ml 口服 一日三次 三 疗程 6 周 四 给药方式 口服 七 观测指标七 观测指标 1 安全性检测 1 生命体征 血压 体温 呼吸 脉搏 心率 心律 2 血 尿 便常规化验 3 心电图 肝功能 ALT AST 等 肾功能 BUN Cr 等 电解质 K Na Cl Ca Mg P 心肌酶 AST LDH a HBDH CK CKMB 心肌 坏死标志物 Mb cTnI cTnT 试验前 后各检查 1 次 2 疗效性观测 1 主要疗效性指标 心悸 心悸发作的诱发因素 心悸发作的次数 程度 持续时间 缓解因素等及 相关症状 试验前 试验中每周及试验后各记录 2 次 24 小时动态心电图检查 试验前 试验中期第 3 周 试验后各检查 1 次 2 次要疗效指标 相关体征 如心率 心律 血压 每周记录 1 次 中医气阴两虚 心脉瘀阻证候 试验前 试验中每周及试验后各记录 1 次 血液流变学检测 试验前 后各检查 1 次 八 疗效判定八 疗效判定 参照 中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则 第一辑制定 一 心悸的疗效判定标准 稳心颗粒 期临床试验方案 7 1 显效 症状消失或基本消失 2 有效 心悸发作次数 程度及持续时间有明显减轻 3 无效 症状基本与治疗前相 4 加重 心悸发作次数 程度及持续时间有所加重 或达到 中度 重度 的标 准 二 气阴两虚 心脉瘀阻 证疗效判定标准 1 临床痊愈 临床症状 体征消失 疗效指数 90 2 显效 临床症状 体征明显改善 证候积分减少 70 3 有效 临床症状 体征均有好转 证候积分减少 30 4 无效 临床症状 体征无明显改善 甚或加重 证候积分减少 30 三 24 小时动态心电图检查的疗效判定标准 1 显效 24 小时动态心电图检查恢复至 大致正常 即 正常范围 或达到 正 常心电图 2 有效 房性或交界性期前收缩的发生次数较前减少 房性心动过速 心房颤动 心 房扑动 阵发性室上性心动过速的发生次数减少或发作持续时间较前缩短较 3 无效 心电图基本与治疗前相同 4 加重 房性或交界性期前收缩的发生次数较前增多 房性心动过速 心房颤动 心 房扑动 阵发性室上性心动过速的发生次数较前增多或发作持续时间较前增长 主要疗效指标及次要疗效指标判定 对主要指标详细分析动态变化情况 对次要指标分析治疗不同阶段改善情况 九 安全性评价标准九 安全性评价标准 1 级 安全 无任何不良反应 2 级 比较安全 如有不良反应 不需做任何处理可继续给药 3 级 有安全性问题 有中等程度的不良反应 做处理后可继续给药 4 级 因不良反应中止试验 十 不良事件的记录与报告十 不良事件的记录与报告 一 定义 不良事件 不良事件的术语涵盖了在临床研究观察期间受试者出现的并会影响受试者健 康的任何证候 症状 综合征或疾病的出现或恶化 该术语也包括了实验室或其他诊断过程 中发现的与临床相关的情况 如需要计划外诊治措施 或导致从试验中退出 或实验室检查 项目超过正常值的 20 判为异常 不良事件可能是 新的疾病 治疗状态症状或体征的恶化 或伴随疾病的恶化 与参加该试验无关 一个或多个因素的组合 所以 不良事件 这一 术语并不意味着与试验药物的因果关系 稳心颗粒 期临床试验方案 8 严重不良事件 是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件 包括 导致死亡 即刻危及生命 需住院治疗或延长住院时间 伤残 导致先天畸形 有重 要的医学意义 指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件 但可能危害患者或需 要采取措施来预防上述所定义的一种后果 需要医学处理来防止永久性的损伤或损害 药品不良反应 在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的 与药品 应用有因果关系的反应 在一种新药或药品新用途的临床试验中 其治疗剂量尚未确定时 所有有害而非所期望的 与药品应用有因果关系的反应 也应视为药品不良反应 二 预期不良反应范围 根据临床前资料及 1 期临床资料 应注意下列可能出现的现象 过敏反应 肝肾功能损害加重等 三 不良反应与药物因果关系判断 因果判断的有关指标 开始用药时间与可疑不良 反应出现时间有无合理的先后关系 可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型 停药或降低用量 可疑不良反应能否减轻与消失 再次接触同样药物后是否再次出现同 样反应 所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理状况 合并用药 并用疗法 曾用疗法 来解释 因果关系的判断 依据上述五个指标 分析因果关系为肯定 很可能 可能 可疑和不 可能 5 级 见下表 不良反应因果判断表不良反应因果判断表 判 断 指 标 判断结果 12345 肯 定 是 极 可 能 可 能 是 可能不是 肯定不是 说明 表示肯定 表示否定 表示难以肯定或否定 表示情况不明 肯定 是 极可能两级可认为是不良反应 四 不良事件的处理 1 记录与报告 研究者应如实记录患者用药后的病情变化 在观察疗效的同时 注意 观察不良反应或未预料到的毒副作用 包括症状 体征 实验室检查 对试验期间出现的不良反应 应将其症状 程度 出现时间 持续时间 处理措施 经 过等记录于病例报告表 评价其与试验药物的相关性 签名并注明日期 在试验中如出现严重不良事件 应立即通知申办者和研究单位 并填写 严重不良事件 报告表 见本方案附件 书面向当地省级药品监督管理部门 国家药品监督管理局报告 申办者将立即通知各参研医院并保证满足所有法律法规要求的报告程序 稳心颗粒 期临床试验方案 9 2 应急信件的折阅与处理 鉴于休克的临床特殊性 本次试验出现严重不良事件 或 死亡 或需紧急抢救时 由分中心的负责研究者决定是否需拆开随药品下发的应急信件 查 明所用药品的种类 并同时报告监查员及主要研究者 一旦揭盲 该受试者将被终止试验 并作脱落病例处理 同时将处理结果通知监查员 并在病例报告表中详述理由 日期并签字 3 病人的处理 发现不良反应时 观察医师可根据病情决定是否终止观察 出现严重 不良事件 承担临床研究的单位须立即采取必要处理措施 保护受试者安全 所有不良事件 都应当追踪调查 详细记录处理经过及结果 直到得到妥善解决或病情稳定 若化验异常者 应追踪至恢复正常 追踪复诊方式可以根据不良反应的轻重选择住院 门诊 家访 电话 通讯等多种形式 十一 数据管理十一 数据管理 一 研究者填写临床试验记录的要求 1 全部病例均按本方案规定 认真书写病历和填写病例报告表 所有项目均需填写 不得空项 漏项 无记录的空格划斜线 2 病历及病例报告表作为原始记录 做任何更正时只能划线 旁注改后的数据 说明 理由 并由参加临床试验的医师和研究者签名并注明日期 不得擦涂 覆盖原始记录 3 化验单齐全并粘贴在病例报告表上 病例报告表记录的数据要与病历及原始检验报 告核对无误 4 对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据 实验室检查项目超过正常值的 20 须加以核实 由参加临床试验的医师做必要的说明 二 监查员对数据记录的监查 监查员在试验过程中要定期去各试验中心检查受试者的知情同意及筛选纳入情况 确认 所有病例报告表填写正确 并与原始资料一致 所有错误或遗漏均已改正或注明 经研究者 签名并注明日期 每一受试者的剂量改变 治疗变更 合并用药 间发疾病 检查遗漏等均 应确认并记录 核实入选受试者的退出须在病例报告表中予以说明 确认所有不良事件均应 记录在案 严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案 核实试验用药品是否按照有关 法规进行供应 储藏 分发 收回 并做相应的记录 核查原始病历时要注意记录应及时 准确 真实 规范 完整 特别是 应在原始病 历上记载试验用药的名称 剂量与用法 没有使用临床试验方案禁止使用的同类药品 观察 检查的项目和记录与病例报告表一致 核对病情轻重程度判断 疗效判定和安全性 评价是否正确 病历上的受试者的姓名 通讯地址 住院号必须填写 并保证其真实性 三 数据库建立及数据录入 1 建立数据库 根据病例报告表的项目采用计算机软件建立相应的录入程序 并设定 录入时的逻辑审查限定条件 对数据库进行试运行 进而建立本试验专用的数据库系统 稳心颗粒 期临床试验方案 10 2 病例报告表的进一步检查 已经审核声明签字的病例报告表交数据管理员 数据管 理员对日期 入组标准 排除标准 脱落 缺失值等进行检查 如有疑问 可填写疑问表 query form 返回监查员 由研究者对疑问表中的问题进行书面解答并签名 交回数据管 理员 疑问表应妥善保管 3 数据录入 对数据录入员培训后进行数据录入 采用双份录入法 由两人独立完成 4 数据的审核 对两人独立完成的数据库采用计算机软件中的核查功能进行每一项目 的查对 报告不一致的结果值 然后逐项核对原始调查表 予以更正 再随机抽取 10 份病 例报告表和数据库中的数据进行人工比较 以确保数据库中的数据与调查表中的结果一致 四 数据库的锁定 统计分析前的盲态审核 blind review 除进行上述的数据审核外 还要由主要研 究者 统计人员 数据管理员和申办者共同进一步讨论和确认研究方案中的主要内容和统计 分析计划书 盲态审核经确认后锁定数据 data locked 进行统计分析 十二 统计分析十二 统计分析 试验方案和病例报告表完成后制定统计分析计划书 并在试验过程中根据需要进行必要 的修改 数据分析完成后提供统计分析报告 一 分析数据集的选择 1 符合方案数据集分析 采用 PP 分析即符合方案集分析 per protocol analysis PPA 对能够按照符合试验 方案完成规定所有要求的病例资料进行统计分析 该分析对违反试验方案的病例 如依从性 差 失访或使用了不允许用的药物的病例 不予列入 但在不良反应发生率计算时应包括在 内 2 意向性分析 主要疗效指标的最终评价同时进行意向性分析 intention to treat analysis ITT 对全部病例进行统计分析 各组在终点时评价疗效的受试者数与试验开 始时保持一致 3 安全性数据集分析 对使用过试验药物至少 1 次 至少有部分安全性数据记录的病例进行统计分析 二 资料统计方法 统计分析时先检查 4 个研究中心完成例数 病例的脱落情况 然后进行三组病人入选时 的人口统计学及基线各有关特征的分析 考察各试验组之间的可比性 疗效评价包括疗效指 标的确定 疗效特点分析 影响疗效因素的分析以及三组疗效的比较 安全性评价包括三组 实验室指标和临床不良反应的比较 此外 根据情况对多中心疗效不同甚至相反原因进行分 析 稳心颗粒 期临床试验方案 11 本试验计量指标以均数和标准差表示 一般组内前后比较用配对 t 检验 各试验组前后 变化值之间比较用成组 t 检验 两分类指标的比较用四格表 等级指标自身前后的比较用 Wilcoxon 符号秩和检验 两组等级指标的比较用 Wilcoxon 秩和检验 多组等级指标的比较 用 Kruskall Wallis 秩和检验 TTE 某事件发生时间 数据分别以 KM 法 logrank 及 cox 法分别进行起效率 组间差异和起效率多因素分析 所有统计计算用 SAS 或 SPSS 统计分析系统进行 有关检验给出检验统计量及其对应的 P 值 Fisher 精确概率法时直接给出 P 值 十三 试验总结十三 试验总结 一 病例报告表验收和原始病历保存 1 病例报告表在试验期间由研究者填写后 应立即交本单位研究负责人验收 保存 2 全部病例报告表原件 包括剔除 脱落病例报告表 经监查员和各单位研究负责人 按本方案第十一项 数据管理 的要求 检查病历和病例报告表的填写 审核签字后 连同 知情同意书 试验药品发放登记表 交负责单位 负责单位负责安排数据录入 统计 主要研究者撰写 期临床试验总结报告 资料存档 试验原始病历由各医院病历室或基地档 案室保存 二 开盲人员与方法 破盲程序分两级 统计分析前进行第一次开盲 开出治疗组和 对照组 完成统计分析并写出统计分析报告后进行第二次开盲 开出不同组别 开盲地点 负责单位所在地 参加开盲人员 监查员 负责单位项目负责人 统计负责人 三 资料总结与小结 负责单位负责建立临床资料数据库 统一进行数据处理 由统 计分析人员对各参研单位资料分别进行统计和综合全部资料