gmp培训20110525

新新 gmpgmp 培训讲义培训讲义 一 1 杭州 20110512 14 国家食品药品监督管理局培训中心 2 课件是专家统一编写 培训的老师 gmp 编写人员和培训课件编写人员 去年开始编写 3 月 9 号定稿然后 先给安监系统做了培训 然后各省培训 杭州是第十期 3 这次主要是宣传贯彻新 gmp 的一个理念的 具体操作方面的东西以后国家局还会有相应的初级班 专题班的培 训 这些培训班才对具体操作有帮助 4 新 gmp 的各条款怎么做专家也不好讲 很难 也有专家想不到的问题 以后有主打班学习收集问题然后专家讨论 然后编程小册子 5 这次培训是对 gmp 通则部分条款的解读 不包括五个附录部分 解读分三个方面 a 完善条款改了什么地方 与 98 版有联系的就叫完善条款 没有联系的就叫新增条款 b 为什么改 c 条款背后还有什么要求 就是本身是让你干什么 新 gmp 与老 gmp 的原则没变 专家讲要是把 98 版的 gmp 做到一半就很好了 6 gmp 发展 发展 1982 中国医药工业公司制定了我国第一部行业性 GMP 1984 国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的 GMP 1988 卫生部颁布了我国第一部法定的 GMP 1992 卫生部修订了 GMP 1998 国家药品监督管理局再次修订了 GMP 7 中国中国 GMP 与国外与国外 GMP 的差距的差距 字数方面比较字数方面比较 通 则中文字数无菌药品小计 WHO 世界卫生组织 GMP 2 6 万 1 3 万3 9 万 EU 欧盟 GMP1 77 万 1 3 万 3 1 万 FDA 美国 CGMP 1 99 万 7 万 9 万 中国 GMP0 74 万 0 15 万 1 万 8 GMP 修订的原则修订的原则 尽量达到国际标准 满足我国药品生产质量管理的现实需要 适应国家药品发展战略 提升药品生产企业的国际竞争力 确保公众用药安全 结构严谨 责权分明 概念定义清晰 语言平实易懂 注重科学性 强调指导性 9 新版新版 GMP 主要特点 主要特点 1 强调了执行 GMP 的基础是诚实守信 2 强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系 3 强调了指导性 可操作性和可检查性 4 重点细化了软件要求 弥补了 98 版 GMP 的不足 5 强化了文件管理 增大了违规难度 6 突出了 GMP 把握的基本原则 注重科学评估复杂多变的情况 7 吸纳了国际 GMP 先进标准 同时兼顾国情 8 继承了 98 版 GMP 吸纳了当前监管经验 9 引入或明确了一些概念 10 增加了术语一章 去掉了附则一章 第十四章附 则也就是 gmp 第三百一十二条 10 新版新版 GMP 的技术水准评估的技术水准评估 1 既体现了我国药品生产特色与监管特色 也达到 了目前国际水准 2 在高度上与国际通行的 GMP 水准相当 大致相当于 WHO 和欧盟 GMP 标准 3 在广度上满足了当前我国监管需要 4 能够反映我国对化学药品 生物制品 血液制品 中药制剂 原料药等药品的生产质量管理水平 中华人民共和国卫生部令 第第 7979 号号 药品生产质量管理规范 药品生产质量管理规范 20102010 年修订 年修订 已于已于 20102010 年年 1010 月月 1919 日经卫生部部务会议审议通日经卫生部部务会议审议通 过 现予以发布 自过 现予以发布 自 20112011 年年 3 3 月月 1 1 日起施行 日起施行 新版 药品生产质量管理规范 共 14 章 313 条 与 1998 版相比篇幅大量增加 新版药品 GMP 从学历 技术职称 工作经验等方面提高了对关键人员资质的要求 增加了对企业建立质量管理 体系的要求 提高了部分生产条件的标准 对厂房设施分别提出了设计和布局的要求 对设备的设计 安装 维护 以及使用都作出了具体规定 围绕质量风险管理 增设了一系列新的制度 促使生产企业及时发现影响药品质量的 不安全因素 主动防范质量事故的发生 新新 gmpgmp 目录目录 第一章总则 第二章质量管理 第三章机构与人员 第四章厂房与设施 第五章设备 第六章物料与产品 第七章确认与验证 第八章文件管理 第九章生产管理 第十章质量控制与质量保证 第十一章委托生产与委托检验 第十二章产品发运与召回 第十三章自检 药品生产质量管理规范 附录 1 无菌药品 附录 2 原料药 附录 3 生物制品 附录 4 血液制品 附录 5 中药制剂 第一章第一章 总则总则 目录目录 本章修订的目的 总则的主要内容 本章的框架 与 98 版相比主要的变化 关键条款的解读 本章章修订的目的 本章章修订的目的 阐述本章的立法依据 阐述了本规范的管理目标 阐述本规范的诚信执行理念与原则 总则的主要内容 总则的主要内容 规范起草的法律依据 规范了使用范围 规范了管理目标 规范了实施诚信的原则 与与 9898 版相比主要的变化版相比主要的变化 增加了药品质量体系的概念 强调药品质量应从药品研发 技术转移 药品制造以及到临床使 用全过程的管理理念 并阐述了 药品生产质量管理规范 是药品质量体系一个重要的一个环 节的指导思想 增加了药品质量体系及 药品生产质量管理规范 的控制目标 作为本规范各项规定的基础 增加了企业执行 药品生产质量管理规范 的 诚信 要求作为本规范执行的基础 第一条第一条 为规范药品生产质量管理 根据为规范药品生产质量管理 根据 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 中华中华 人民共和国药品管理法实施条例人民共和国药品管理法实施条例 制定本规范 制定本规范 完善条款 增加了 中华人民共和国药品管理法实施条例 阐述 药品生产质量管理规范 的立法依据 根据 药品管理法 第九条的规定制定本规范 本条从法律角度明确了 药品生产质量管理规范 是国家在法律授权范围内颁布的规章 解读 1 依据和 98 版基本一致也是根据中华人民共和国药品管理法 但是增加一点法律依据 中 华人民共和国药品管理法实施条例 制定本规范 第二条第二条企企业应业应当建立当建立药药品品质质量管理体系 量管理体系 该该体系体系应应当涵盖影响当涵盖影响药药品品质质量的量的 所有因素 包括确保所有因素 包括确保药药品品质质量符合量符合预预定用途的有定用途的有组织组织 有 有计计划的全部划的全部 活活动动 新曾条款新曾条款 很多人关注对硬件的要求实际上 新 gmp 很多讲到的是质量管理体系 质量管理体系质量管理体系 Qua 11 t y Management System Qms iso9001 2005 标准定义为 在质量方面指挥和控制组 织的管理体系 通常包括制定质量方针 目标以及质量策划 质量控制 质量保证和质量改进等活动 实现 质量管理的方针目标 有效地并展各项质量管理活动 必须建立相应的管理体系 这个体系就叫质量管理体系 质量管理体系是干什么的大家记住一句话 也就是建立质量管理体系的目的 质量管理体系的目的是发现问 题 解决问题 提高质量 质量管理体系是从宏观上讲企业的全面质量管理 他关注的是企业整体运行的质量 质量管理体系包括四个方面质量管理体系包括四个方面 管理者职责 他们制定质量方针 质量目标等 质量不只是质量管理部的事 是全员参与的质量 资源管理 资金 人力资源 公用系统等 企业应提供足够的资源 人力资源 公用系统 测量分析改进 考核指标等 人员 资源 设备的利用效率 人员的流失率 库房 生产的效率等等 产品实现 GMP 质量管理体系的建立是企业的战略决策的一部分 它的实施范围要和企业的质量策略相一致 因此 企业需要 充分考虑自身的规模和组织结构 包括外包活动 环境 具体目标 所生产的产品及工艺复杂程度 资源能力 管理流程 不断变化的需求等各方面的因素 来确定其质量管理体系的范围 质量管理体系的持续改进 见 5 页附图 企业应建立质量管理体系 形成文件 加以实施和保持 并持续改进其有效性 他应该 一识别质量管理体系所需的过程及其在企业中的应用 一确定这些过程的顺序和相互作用 一确保这些过程的有效运行和控制所需的准则和方法 一确保可以获得必要的资源和信息 以支持这些过程的运行和对这些过程的监视 一监视 测量和分析这些过程 一实施必要的措施 以实现对这些过程策划的结果和对这些过程的持续改进 一个企业的质量管理体系根据企业结构的不同其内容也不会相同 第三条第三条 本本规规范作范作为质为质量管理体系的一部分 是量管理体系的一部分 是药药品生品生产产管理和管理和质质量控制的基本量控制的基本 要求 旨在最大限度地降低要求 旨在最大限度地降低药药品生品生产过产过程中程中污污染 交叉染 交叉污污染以及混淆 差染以及混淆 差错错等等风险风险 确 确 保持保持续稳续稳定地生定地生产产出符合出符合预预定用途和注册要求的定用途和注册要求的药药品 品 完善条款 根据 98 版规范第二条款的基础上 提出 药品生产质量管理 是药品质量管理体系的一部 分的概念 并明确本规范的制目标 是 四防 作为规范各章节编写的基础和灵魂贯穿于药 品生产的全过程 其他条款均围绕这一规定设定 规范是药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范 突出强调确保药品达到药 品质量和用药安全 有效的预定用途 持续稳定是指 稳定的工艺 预定用途是指 说明书的内容 注册要求不仅仅是工艺处方 还包括原料供应商等 以前是要求符合药品质量标准 现在是要求符合预定用途 要树立一个观念 检验是不可靠的 这里不是说检验本身有问题 只有通过全过程的控制才是可靠的 全过程包 括 人员 设备 厂房 文件系统等 保证 gmp 的有效性和持续性 也就是要有效的运行和持续的改进 国内的企业 外资的除外 都是符合型的 就是 只是符合 gmp 要求 你让我怎么做我做了也符合要求了 但是不考虑为什么要这么做 不要总是停留在硬件上 我需要做什么 而是要有新的理念来引导企业迎接新 gmp 还要考虑为什么这样做 还有没有更好的方法 Gmp 实施的手段是验证状态的维护 所有的清洁 文件 设备 工艺用水 工艺都经过验证后你才能正式生产 才能生产出合格的产品 所以你要维护 这种已经验证的状态 你超出了就要走变更程序或出现偏差就要纠偏 质量管理的以下内容 偏差 变更 oos 都是围绕着验证状态的维护这一主题来进行的 偏差 从广义上 与预期不符即是偏差 OOS 是 Out of Specification 的缩写 是指检验结果的偏差 超标 防止污染和差错要靠厂房 文件 人员和管理来实现防止污染和差错要靠厂房 文件 人员和管理来实现 质量标准不能反映问题质量标准不能反映问题 检验是不可靠的检验是不可靠的 要靠有效运行 持续改进要靠有效运行 持续改进 要靠验证状态的维护要靠验证状态的维护 USPUSP 注射剂无菌测试结果 经典范例 注射剂无菌测试结果 经典范例 试验目的 不合格的可能性 试验批量 60000 支 试验方法 按美国药典无菌测试方法 真实的不合格率测试 20 支样品不合格的可能性测试 40 支样品不合格的可能性 1 18 2 33 3 5 64 2 87 2 25 96 1 99 8 30 99 9 大约是 100 第四条第四条 企企业应业应当当严严格格执执行本行本规规范 范 坚坚持持诚实诚实守信 禁止任何虚假 欺守信 禁止任何虚假 欺骗骗行行为为 新增条款 不是指按标准生产 是指按注册的工艺生产 大家都知道 98 版的验证比较难 2010 版质量管理体系的建立 风险评估等是比较不好做 我看最难 的是诚实守信 假如你的软件 硬件出了点问题是可以改的 如果不讲诚信弄虚作假 如果发现检 察官就会立即停止检查 后果很严重 第三百一十一条提出了企业可以采用经过验证的替代方法达到本规范的要求 新 gmp 给大家一个很高的 自由度 企业有风险管理 验证经过风险评估你觉得自己可以了就可以做 企业可以采用自己的方法达 到 gmp 要求 但是一定要诚信 不能弄虚作假 阐述 诚信 的执行原则是确保本规范有效执行的基础 评定标准前言第五条 在检查过程中 发现企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的 按严重缺陷 处理 检查组应调查取证 详细记录 在一个没有建立诚信体系的社会搞极需要诚信的事 可想而知 但不是在一个没有建立诚信体系的社会搞极需要诚信的事 可想而知 但不是 GMPGMP 本身的错 本身的错 第二章第二章 质量管理质量管理 目录 目录 本章的修订的目的 质量管理的主要内容 关键条款的解读 质量管理质量管理 修订的目的修订的目的 阐述药品质量管理的控制目标 阐述药品质量管理所应具备的管理职责和资源 阐述质量保证 gmp 与质量控制的关系 作为本规范编写的原则 阐述本规范的质量风险管理的基本原则 提出基于质量风险的控制理念和实施要求 质量管理质量管理 主要的内容主要的内容 药品质量管理的质量目标 药品质量管理职责 药品质量管理资源 质量保证的与质量管理体系的关系 质量保证 药品生产管理规范 质量控制的关系与各自控制的范围 质量风险管理的原则 评价原则与实施要求 质量管理体系应具备的职能主要包括高层管理者职责 建立质量方针 目标 计 划 资源管理 质量信息交流 管理评审和系统持续改进等方面 质量管理体系的有效实现 是要制定相应的质量目标 落实相应的管理职责而实 现 必要的资源是药品质量管理的基本要求 第一节第一节 原原 则则 第五条第五条企企业应业应当建立符合当建立符合药药品品质质量管理要求的量管理要求的质质量目量目标标 将 将药药品注册的有关安全 有效和品注册的有关安全 有效和 质质量可控的所有要求 系量可控的所有要求 系统统地地贯彻贯彻到到药药品生品生产产 控制及 控制及产产品放行 品放行 贮贮存 存 发发运的全运的全过过 程中 确保所生程中 确保所生产产的的药药品符合品符合预预定用途和注册要求 定用途和注册要求 质量管理者应根据质量方针制定质量目标 质量目标是态度 是考核 质量方针不只是质量也可能是保证 承诺质量是每个人的职责 新增条款 质量管理体系通过制定质量方针 质量目标和质量计划 使质量管理体系的各级组织 人员明确各自的质量义务和承诺 并通过质量计划的落实衡量质量目标的完成 通过 质量管理体系内各职能部门制定并完成各自相应的质量目标实现企业的质量方针 质量目标 最高管理者应确保在企业的相关职能和层次上建立相应的质量目标 质量 目标与质量方针保持一致 与相关部门和人员职责对应 杨森制药集团质量方针杨森制药集团质量方针 杨森制药集团质量方针从最高层表明我们作为一家公司应该怎样按照最高标准制造 产品 同时指出我们致力于仅提供安全有效的产品供分销给病人 质量方针将张贴在所有杨森制药集团工厂 我们将努力践行强生公司信条 我们致力于自己工作环境中的质量 我们将制定明确的要求 并且交付高质量的产品和服务给我们的客户和生意伙伴 我们将要求我们的外部承包商和供应商采纳我们的质量规定 我们每一个人都必须在第一次就把工作做正确 质量是每一个人的责任 xxxx 公司信条 摘要 公司信条 摘要 我们相信我们首先要对医生 护士和病人 对父母亲所有使用我们的产品和接受我们服务的人负责 为了满足他们的需求 我们所做的一切都必须是高质量的 我们必须不断地致力于降低成本 以保持合理的价格 客户的订货必须迅速而准确地供应 我们的供应商和经销商应该有机会获得合理的利润 质量方针质量方针 顾客满意是我们成功的关键 为了获得顾客的满意 需要我们全体员工贯彻执行有 效的质量管理体系 我们承诺将全力以赴实施并持续改进经营流程和政策 完善商品 和服务 我们承诺将成为中国最值得信赖的零售尚 我们承诺为顾客提供物超所值的产品 顾客满意是成为行业领导者和行业最佳的关键 我们始终吧顾客满意放在第一和最重 要的位置 为此我们将一直努力为顾客提供越来越高水平的服务 为了达到这个目标 我们的管理层承诺将基于国际标准 1509001 建立质量管理体系 满足 is09001 的要求是指质量和可靠的服务是我们每一个职工的职责 按照这个政 策 要求每一个部门提供正确的 有效的服务给顾客和公司内部的其他部门 为确保体系有效实施 我们所有员工应该有丰富的知识和责任感 并认真执行公司 的政策 标准和工作流程 公司会为全体员工提供不断学习的机会和培训项目 如 员工会议 入职培训和各种沟通活动等 另外基于持续改进 公司鼓励所有管理人员 和员工不断改进工作流程和标准 我们的目标是确保我们的质量管理方法成为我们公司文化的一部分 同时达到为顾 客服的使命 质量目标的制定 实施和完成通过下列措施体现 质量目标的制定 实施和完成通过下列措施体现 一高层领导者应确保制定和实施与质量方针相符和的质量目标 一质量目标应与业务目标相结合 并符合质量方针的规定 一企业各级相关部门和员工应确保质量目标的实现 一为了实现质量目标 质量管理体系的各级部门应提供必要的资源和培训 一应建立衡量质量目标完成情况的工作指标 并对其进行监督 定期检查完成情况 对结果进行评估并根据情况采取相应的措施 质量的概念 质量的概念 质量 成本 交货期 生产重要指标生产重要指标 质量质量 质量管理体系的完善性 审计 认证 原料质量 供户管理质量 检验 审计 生产工艺可靠性 验证 生产过程质量控制水平 产品质量一次合格率 返工率 偏差 质量事故 违反 GMP 行为 批文件填写差错 客户投诉 质量原因造成的退货 废品管理 进度进度 原料接收与释放周期一物料接收与入库 一取样 检验与释放 转换周期 一称量 一制造 一包装与入库 一取样 检验与释放 货运周期 一接定单与文件准备 调货 配货与发货 成本 成本 一收率与材料消耗 一库存控制 一购买价格 一生产费用 一运输费用 一能耗 一人员费用 国产化 物料 包材 备件 设备 Xx 公司的生产质量改进 公司的生产质量改进 3 6 10 项目 项目 3 个周期 a 货物接收 质量检验释放 b 生产周期 c 订单处理 发货时间 6s 来料检验 转换过程 质量保证 扩展过程 制造产品 供货过程 10 每年 10 的消减成本 八项质量原则 八项质量原则 以顾客为中心 领导作用 全员参与 过程方法 管理系统方法 持续改进 基于事实的决策方法 互利的供方关系 质量目标质量目标 公司有一个总的质量目标 各个部门根据自己职责不同分别承担公司总目标里的某 些项 比如质量投诉率就是质量部承担 人员流失率就是人力资源部承担 设备的效率就 是生产部承担 工厂的指标分解到各个大部门 各大部门除了承担工厂的指标之外 还要设计自己 部门内部考核指标 形式与工厂指标完全一样 只不过项目更多反映部门业绩 每个月工厂开管理会回顾上个月工厂目标完成情况和各个部门目标完成情况 从 GMp 的角度 更多地关注与产品质量安全性相关 与法规符合相关的指标 除 此以外 gmp 审计可以不用关注其他的指标考核 但如果厂家建立了很好的体系 表 明管理层履行管理职责的意识很好 审计官应该有信心 第六条第六条企企业业高高层层管理人管理人员应员应当确保当确保实现实现既定的既定的质质量目量目标标 不同 不同层层次的人次的人员员以及供以及供应应商 商 经销经销商商应应当共同参与并承担各自的当共同参与并承担各自的责责任 任 新增条款 高层管理人员 在企业内部最高层指挥和控制企业 具有调动资源的权力和职责的 人员 建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进 是 企业管理者的根本职责 管理者的领导作用 承诺和积极参与 对建立并保持有效的 质量管理体系是必不可少的 明确其管理职责是质量管理体系的组成部分 应该对其 内容作出明确规定 管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系 这些管理活动是通过高层 管理者的领导力 各职能部门的分工协作和各级人员的贯彻执行来完成的 质量管理职责不仅有企业内部人员承担 还应包括企业的供应商 承包商 经销商 等相关方 第七条企企业应业应当配当配备备足足够够的 符合要求的人的 符合要求的人员员 厂房 厂房 设设施和施和设备设备 为实现质为实现质量目量目标标提供提供 必要的条件 必要的条件 新增条款 为了保证质量管理体系的实施 并持续改进其有效性 企业应确定并提供充足 合适 的资源 包括人力资源和基础设施 人力资源 质量管理体系中承担任何任务的人员都有可能直接或间接第影响产品质 量 企业应确保配备足够的 胜任的人员 从以下几方面考虑 一确定所需人员应具备的资质和能力 一提供培训以获得所需的能力 一基于教育背景 培训 技能和经验评估人员的胜任 一确保企业的相关人员具有质量意识 即认识到所从事活动的相关性和重要性 以及 如 何为实现质量目标作贡献 一相关记录形成文件 基础设施 企业应确定 提供为达到质量要求所需的基础设施 并确认其功能符合 要求 维护其正常运行 具体包括 建筑物 工作场所和相关的设施 过程设备 硬 件和软件 支持性服务 如运输 通讯或信息系统 工作环境 企业应确定和管 理为达到质量要求所需的工作条件 例如洁净度 温度 湿度 照明 噪声等 高层管理者职责一确保提供所需资源 最终决定权各级管理人员职责 提供明确支 持一确保合理实施 质量目标 要求 设计和开发 材料采购 生产过程控制 质量控制 放行 贮运条件 产 品 实 现 过 程 充足合适的资源 充足合适的资源 适合质量管理体系的实施和运行所需 维护质量管 理体系有效性并持续改进 资源配备资源需求与产求相关联 人员厂房设施 设 备 仪器 工作环境 第二节第二节 质量保证质量保证 第八条第八条质质量保量保证证是是质质量管理体系的一部分 企量管理体系的一部分 企业业必必须须建立建立质质量保量保证证系系统统 同 同时时建立完整建立完整 的文件体系 以保的文件体系 以保证证系系统统有效运行 有效运行 新增条款 质量保证 Qual 1 ty AS Surance 指为使人们确信某一产品 过程或服务的质 量所必须的全部有计划有组织的活动 也可以说是为了提供信任表明实体能够满足质 量要求 而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划和有系统的活动 质量保证是一个宽泛的概念 它涵盖影响产品质量的所有因素 是为确保药品符合 其预定用途 并达到规定的质量要求 所采取的所有措施的总和 企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行 应按照适用的药品法规和药品生产 质量管理规范 GMP 的要求 涵盖验证 物料 生产 检验 放行和发放销售等所有环节 并定期 审计评估质量保证系统的有效性和适用性 第九条第九条 质质量保量保证证系系统应统应当确保 当确保 一 一 药药品的品的设计设计与研与研发发体体现现本本规规范的要求 范的要求 二 生 二 生产产管理和管理和质质量控制活量控制活动动符合本符合本规规范的要求 范的要求 三 管理 三 管理职责职责明确 明确 四 采 四 采购购和使用的原和使用的原辅辅料和包装材料正确无料和包装材料正确无误误 五 中 五 中间产间产品得到有效控制 品得到有效控制 六 确 六 确认认 验证验证的的实实施 施 七 七 严严格按照格按照规规程程进进行生行生产产 检查检查 检验检验和复核 和复核 八 每批 八 每批产产品品经质经质量受量受权权人批准后方可放行 人批准后方可放行 九 在 九 在贮贮存 存 发发运和随后的各种操作运和随后的各种操作过过程中有保程中有保证药证药品品质质量的适当措施 量的适当措施 十 按照自 十 按照自检检操作操作规规程 定期程 定期检查评检查评估估质质量保量保证证系系统统的有效性和适用性 的有效性和适用性 新增条款 企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行 应按照适用的药品 法规和药品生产质量管理规范 GMP 的要求 涵盖验证 物料 生产 检验 放行 和发放销售等所有环节 并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性 质量管理体系 质量保证 gmp 质量控制 质量管理体系是从宏观上讲企业的全面质量管理 他关注的是企业整体运行的质量 他包括 管理者职责 质量方针 质量目标等 资源管理 资金 人力资源 公用系统等测量分析改进 考核指标等 产品实现一一一 gMP 质量保证关注的是药品整个生命周期的产品质量 GMP 关注的是产品的实现 第十条第十条 药药品生品生产质产质量管理的基本要求 量管理的基本要求 一 制定生 一 制定生产产工工艺艺 系 系统统地回地回顾顾并并证证明其可持明其可持续稳续稳定地生定地生产产出符合要求的出符合要求的产产品 品 二 生 二 生产产工工艺艺及其重大及其重大变变更均更均经过验证经过验证 三 配 三 配备备所需的所需的资资源 至少包括 源 至少包括 1 具有适当的具有适当的资质资质并并经经培培训训合格的人合格的人员员 2 足足够够的厂房和空的厂房和空间间 3 适用的适用的设备设备和和维维修保障 修保障 4 正确的原正确的原辅辅料 包装材料和料 包装材料和标签标签 5 经经批准的工批准的工艺规艺规程和操作程和操作规规程 程 6 适当的适当的贮贮运条件 运条件 四 四 应应当使用准确 易懂的当使用准确 易懂的语语言制定操作言制定操作规规程 程 五 操作人 五 操作人员经过员经过培培训训 能 能够够按照操作按照操作规规程正确操作 程正确操作 六 生 六 生产产全全过过程程应应当有当有记录记录 偏差均 偏差均经过调查经过调查并并记录记录 七 批 七 批记录记录和和发发运运记录应记录应当能当能够够追溯批追溯批产产品的完整品的完整历历史 并妥善保存 便于史 并妥善保存 便于查阅查阅 八 降低 八 降低药药品品发发运运过过程中的程中的质质量量风险风险 九 建立 九 建立药药品召回系品召回系统统 确保能 确保能够够召回任何一批已召回任何一批已发发运运销销售的售的产产品 品 十 十 调查导调查导致致药药品投品投诉诉和和质质量缺陷的原因 并采取措施 防止量缺陷的原因 并采取措施 防止类类似似质质量缺陷再次量缺陷再次发发 生 生 新增条款 企业应按照 机构人员 项下的要求配备足够并经培训合格的人员 适当的设施和 设备 正确的物料 清晰明确的操作规程和适当的贮运条件等 GMP 所必需的资源 企业所有关键设施 设备和生产工艺及其重大变更等都必须经过确认或验证 生产 检验和发放全过程有手工或仪器的记录 并妥善保存便于追溯 企业应建立偏差处 理 投诉处理等系统 调查导致偏差或质量缺陷的根本原因并制订有效的纠正预防措 施 建立有效的药品召回系统 可召回任何一批已发放销售的产品 GMpGMp 的核心控制内容 的核心控制内容 1 1 生产工艺的实现 一生产工艺 工艺验证 批生产记录与生产过程控制 生产管理的实现 一内部供应链的建立与运行 一公用系统的可靠运行 一设备稳定 可靠的运行 一有序的生产计划体系 一系统的工艺技术转移管理 GMpGMp 的核心控制内容 的核心控制内容 2 2 污染与交叉污染的控制 设备清洗 存放与使用的方法 清洁程序的验证 质量控制结果的一致性和重现性 质量标准的建立与方法学验证 实验室控制 持续管理的质量保证机制的建立与有效运行 全员参与的 GMP 工作氛围建立 有效的员工质量教育体系的建立 生产运作系统的绩效测量与控制 质量保证参与的质量体系运作模式 第三节第三节质量控制质量控制 质量控制是药品生产质量管理规范的重要组成部分 是质量管理的主要职能和活动 企业应建立有效的质量控制以保证药品的安全有效 企业应该制定适当的程序 以确保药品检验测试结果的精确性 如发生检验结果无 效时 需进一步调查 提供必要的科学合理的证据 质量控制系统应包括必要的人员 检测设备 方法和控制流程 第十一条第十一条 质质量控制包括相量控制包括相应应的的组织组织机构 文件系机构 文件系统统以及取以及取样样 检验检验等 确保物料或等 确保物料或产产 品在放行前完成必要的品在放行前完成必要的检验检验 确 确认认其其质质量符合要求 量符合要求 新增条款 质量控制 Qua 1 1 t y Control QC 也是质量管理的一部分 强调的是质量 要求 具体是指按照规定的方法和规程对原辅料 包装材料 中间品和成品进行取样 检验和复核 以保证这些物料和产品的成分 含量 纯度和其它性状符合己经确定的 质量标准 第十二条第十二条 质质量控制的基本要求 量控制的基本要求 一 一 应应当配当配备备适当的适当的设设施 施 设备设备 仪仪器和器和经过经过培培训训的人的人员员 有效 可靠地完成所有 有效 可靠地完成所有 质质量控制的相关活量控制的相关活动动 二 二 应应当有批准的操作当有批准的操作规规程 用于原程 用于原辅辅料 包装材料 中料 包装材料 中间产间产品 待包装品 待包装产产品和成品和成 品的取品的取样样 检查检查 检验检验以及以及产产品的品的稳稳定性考察 必要定性考察 必要时进时进行行环环境境监测监测 以确保符合本 以确保符合本规规 范的要求 范的要求 三 由 三 由经经授授权权的人的人员员按照按照规规定的方法定的方法对对原原辅辅料 包装材料 中料 包装材料 中间产间产品 待包装品 待包装产产品品 和成品取和成品取样样 四 四 检验检验方法方法应应当当经过验证经过验证或确或确认认 五 取 五 取样样 检查检查 检验应检验应当有当有记录记录 偏差 偏差应应当当经过调查经过调查并并记录记录 六 物料 中 六 物料 中间产间产品 待包装品 待包装产产品和成品必品和成品必须须按照按照质质量量标标准准进进行行检查检查和和检验检验 并有 并有 记录记录 七 物料和最 七 物料和最终终包装的成品包装的成品应应当有足当有足够够的留的留样样 以 以备备必要的必要的检查检查或或检验检验 除最 除最终终包装容包装容 器器过过大的成品外 成品的留大的成品外 成品的留样样包装包装应应当与最当与最终终包装相同 包装相同 新增条款 企业应配备适当的设施 必要的检验仪器和设备 还要有足够并经培训合格的人员 来完成所有质量控制的相关活动 法规允许的委托检验应按照法规的要求进行备案 所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录 检验方法应经过验证或确认 物料 中间产品 待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验 只有经 产品放行责任人审核 符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行 第四节第四节 质量风险管理质量风险管理 药品生产质量管理规范 所控制的目标就是基于质量风险的控制 通过对过程 风险分析这一工具来 设计质量 避免质量问题出现 质量风险管理 QRM 是通过掌握足够的知识 事实 数据后 前瞻性地推断未来 可能会发生的事件 通过风险控制 避免危害发生 有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策 便于对生产过程 中有更多的了解 可以有效的识别关键生产过程参数 帮助管理者进行战略决策 第十三条第十三条 质质量量风险风险管理是在整个管理是在整个产产品生命周期中采用前瞻或回品生命周期中采用前瞻或回顾顾的方式 的方式 对质对质量量风风 险进险进行行评评估 控制 沟通 估 控制 沟通 审审核的系核的系统过统过程 程 新增条款 本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理的过程 用于统一和理解风险管理 的过程 风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合体 质量风险管理是质量管理方针 程序及规范在评估 控制 沟通和审核风险时的系 统应用 第十四条第十四条 应应当根据科学知当根据科学知识识及及经验对质经验对质量量风险进风险进行行评评估 以保估 以保证产证产品品质质量 量 新增条款 质量风险管理的特点是很重要 识别 分析和评价很困难且不精确 相对于获得精 确的答案 全面的考量 选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为 重要 描述质量风险的评估目标与方法 对质量风险的评估应该基于科学性和经验 与保 护使用者相关联 第十五条第十五条 质质量量风险风险管理管理过过程所采用的方法 措施 形式及形成的文件程所采用的方法 措施 形式及形成的文件应应当与存在当与存在风险风险 的的级别级别相适相适应应 新增条款 风险管理的应用有三个层次的应用 一第一层次 理念 一第二层次 系统 一第三层次 工具与方法 质量风险管理 QRM 应用范围很广 可以贯穿于质量和生产的各个方面 包含多种 方法和适应性 质斌风险管理方法的应用 针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同 风险评估活动 一风险评估计划制定 一风险评估 一风险评估报告 一风险评估审核与批准 质量风险管理可以应用于 但不仅限于以下方面 确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药政法规造成的潜在的影响 包括对不同市场的影响 评估和确定内部的和外部的质量审计的范围 厂房设施 建筑材料 通用工程及预防性维护项目或计算机系统的新建或改造的评 估 确定确认 验证活动的范围和深度 一评估质量体系 如材料 产品发放 标签或批审核的效果或变化 一其他方面的应用 风险管理程序的主要内容 风险管理程序的主要内容 一风险管理的时机 一风险管理组织与责任 一风险管理流程 一风险管理应用与工具 一风险管理文件管理 如风险管理计划 风险评估报告 编码 格式 保存方式 基本概念基本概念 危害 对健康造成的损害 包括由产品质量 安全性 有效性 质量 损失或可用 性问题所导致的危害 风险 危害发生放可能性及危害的严重性的集合 可能性 危害的可能性 频率 严重性 危害的后果的严重程度 风险 可能性 x 严重性 风险评级 风险评级 psdpsd P 危害发生的概率S 危害影响的严重程度D 可测性检测控制等级 高 危害很可能发生严 重 后果严重 非常重大的 GMp 违 规 可能对患者造成危害 高通过控制很可能检测 出危害或其影响 中危害可能发生中 等 后果严重程度中等 严重 GMp 违规 可能对患者造成不良影 响 中通过控制可能检测出 危害或其影响 低危害不太可能发生较 小 非常严重后果 轻微 GMp 违规 对患者无不良影响 低通过控制不太可能检 测出危害或其影响 极 小 危害发生的可能性 极小 无无适当的检测控制手 段 风险优先级或优先量风险优先级或优先量 RPRRPR 或或 RPNRPN RPR 或 RpN 风险优先级或量 工艺步骤的总体风险 定量或数字系统 RpN 二计算数值 定性系统 RpR 二综合的描述性评价 测量范围 1 一 10 RpN 风险类别等 级 定义 严重性 x 70 严重性对于不良事 件的影响低 对于不良事 件的影响中 等 质量风险管理的工具 质量风险管理的工具 是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性 没有一个工具是万能的 必须根据目的选用相应的工具 风险的不同类型风险的不同类型 一系统风险 设施与人 界面 操作风险 环境 设备 it 设计要素 一体系风险 组织 质量体系 控制 测量 药政符合性 一过程风险 工艺操作 质量参数 一产品风险 安全性与有效性 质量属性 根据规格标准测量的数据 风险管理工具风险管理工具 基本的简化风险管理方法 一 一些简单的方法常被用于建立风险管理结构 过组织数据来促进分析和决策 常用的方法有 流程图 检查表 过程结构和分布图 因果分析图 石川图或鱼刺 图 非正式的风险管理方法 一 即一些经验化的方法 基于对各种现象 趋势和其他信息的总结对风险进行评估 和管理 如对投诉 质量缺陷 偏差和资源分配等提供支持信息 风险管理工具风险管理工具 基本的风险管理促进方法 流程图 检查表 过程映射 因果图 鱼骨图 故障模式与影响分析 fmea 故障模式 影响及严重性分析 fmeca 故障树分析 FTA 危害分析及关键控制点 HACCp 危害可操作性分析 HAzop 初步危害分析 pHA 风险分级和过滤 其他统计支持工具 应用领域风险管理目标推荐工具 文件和记 录管理 用于识别文件和记录的重要性 并建立保存政策 以便 符合所有的使用要求 以及业务持续性计划 优先级 内审用于确定具体区域或体系的内审频率 对高风险会比低 风险区域要求更多的审计 同时可运用 QRM 对内审发现 项进行分级 并进行趋势分析 以确定体系中的问题以 及可采取更有力的纠正措施 这种趋势分析可作为内审 计划中重点审计区域的来源 帕累托图 控 制图相关分级 风险指数 变更管理用于变更分级以及变更影响的风险评估 应主要考虑对 患者对法律或法规影响的关键性评估 优先矩阵 关 键性 分析 决策树 管理审评一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题 对潜在风险的的评估应确保适当的纠正预防措施可以优 先执行并回顾 管理评审的目的是识别并优先这些重要 的关键风险 并取得管理委员会的关注 应对次类主题 进行回顾 包扩 任何可以影响病人安全 产品有效性 或产品市场供应的风险评估的结果 以及投诉健康安全 评估的结果 管理行动计划 控制图 应用领域风险管理目标推荐工具 物料和产品 的释放 基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释 放 必须确定物料 产品的关键属性 过程必 须受控 关键质量元素必须识别和验证 关键性分析 控制图 失效模式和影响分析 趋势图 过程能力分 析 人员组织 进行关键性评估确定培训计划 一旦关键步骤失效模式和影响分析 一培训及资 质 已确定 应比非关键步骤集中更广泛的培训和 管理资源 关键性分析 趋势图 产品召回通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召 回类型 健康危害评估 法规事物过 程 在开始任何提议的变更 交流及客户的反馈应 进行适当的影响评估 变更评估应考虑可能影 响安全性 有效性 均一性的潜在风险 失效模式和影响分析 相关分级 风险指数 应用领域风险管理目标推荐工具 验证管理通过过程工艺分析 确定哪些步骤和具体操作是决定 产品的关键质量属性 验证过程中应注意这些 关键 的 步骤或操作 且通过进一步分析识别关键参数 此外 新的或变更的产品 工艺的验证评估可以启动变 更控制需求 以确保考虑 评估 降低和记录风险 失效模式和影响 分析 工艺流程 图 关键性分析 知识成熟 工艺设备 的清 洗 通过清洗流程的风险分析确定确定哪些产品以及哪些 设备是难以清洗的 应更关注难清洗的设备或产品 一旦证明清洗过程有效 则可以实施免检 关键性分析 失 效模式和影响分 析 工艺流程图 清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及 难以清洗的特殊产品 验证时要重点关注高风险区域 清洁验证的范围会选择最难清洗产品 以及基于风险 的限度安全性因素 关键性分析 失 效模式和影响分 析 工艺流程图 产品制造通过过程工艺分析 确定哪个过程的步骤和具体的操 作是决定产品的关键质量属性 这些步骤或操作都将 是 关键的 然后应对这些关键步骤 包括所有元 素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以 降低风险 关键性分析 失 效模式和影响分 析 趋势图 应用领域风险管理目标推荐工具 工艺验证通过工艺关键性分析 识别验证过程中需注意的高风 险区域 这些高风险区域应该是和产品安全性 有效 过程失效模式和 影响分析 过程 性的关键质量属性相关联的 流程图 过程关 键性分析 工艺设备 校验 基于关键性分析建立适当的校准频次 控制关键参数 的工艺设备应比非关键设备校准频次更高 校准频率 还应考虑器件的关键性及性能 关键性分析 决 策树 趋势图及 控制图 计算机系 统验证 用来确定验证的范围 比如 关键性能参数的确定 需要与设计的选择 编码的审查 测试的深度及测试 的方法 以及电子记录及签名的可靠性 决策树 过程失 效模式和影响分 析 生产和仓 储环境控 制 确保适当的环境控制可以保护操作者及产品 这应 考虑到产品的最终使用 如口服 局部 无菌的等 微生物限度 物料毒性 制造环 境应进行评估并 确定封闭与开放的程度 然后 通过适当的环境条件 以及防护服来保护产品及 操作者 例如 使用隔离 或屏障进行必须洁净 区域的控制 而非采取使整个 区域洁净的方法 过程关键性分析 过程失效模式和 影响分析 应用领域风险管理目标推荐工具 设施 设 备和公用 系统的维 护 基于关键性分析及每个设施 设备和公用系统 关键 性分析 决策 相关的关键性分析进行 QRM 的应用 基于关键性及性 能确定适当的维护频率 关键性分析 决 策树 相关分级 风险因子 可靠 性分 析 设施 设 备和公用 系统的确 认 有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范 危害 性分析 决策围与程度 过程失效模式和 影响分析 产品销售在销售网络中通过风险分析 识别并注意高风险区域 降低风险 尤其对于冷链产品的管理 过程失效模式和 影响分析 物料控制通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类似风 险降低的物料 另外 新的或变更的产品 过程的风 险分析应纳入变更控制系统 以确保考虑 评估 降 过程失效模式和 影响分析 过程 低和风险记录 关键性分析 应用领域风险管理目标推荐工具 供应商管 理 应用于确定供应商等级 以及评估供应商质量分数 基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵确定 对 于提供产品 服务的关键供应商会进行更高频率的审 计 另外 可应用于定义审计发现项的严重程度 对 发现项的趋势分析可决定是否存在体系问题和应采取 的更有利的纠正预防措施 帕累托图 决策 矩阵 相关分级 风险因子 物料包装 和标签控 制 通过风险分析识别出高风险领域 且通过风险 过程 失效模式和影降低或采取其他控制措施防止失效 过程失效模式和 影响分析 过程 关键性分析 印字包材 管理 基于质量风险管理 对印字包材内容的起草 审核以 及审批 和供应链中涉及的所有步骤进行流程化管理 须特别注意对主文件 来料控制以及变更控制的审核 与批准 过程失效模式和 影响分析 过程 关键性分析 物料包装 和标签下 发 通过风险分析识别出高风险领域 风险降低和避免混 淆 过程失效模式和 影响分析 过程 关键性分析 应用领域风险管理目标推荐工具 稳定性管 理 基于质量风险管理 稳定性计划中取样频率常依据矩 阵简化取样方案 括号法以及统计方法进行方案设计 当稳定性观察发现产品不能满足预设的标准时 则须 进行健康危害评估以确定对病人潜在的风险 这类型 的风险应该立即上报给相关管理层 回归分析 假设 检验 趋势图 仪器的确 认与校验 基于仪器的关键性及性能 确定适当的校准频率 仪 器确认过程中 QRM 有助于检验过程中基于使用的关键 性来确定确认的范围和程度 决策树 趋势图 控制图 风险评 估失效模式和影 响分析 样品控制通过风险分析识别高风险区域 并降低风险 失效模式和影响 分析 标准管理基于使用物料的关键性 关键物料的标准通常应比非 关键性物料更详细 关键性分析 失 效模式和影响分 析 风险管理在规范中的应用风险管理在规范中的应用 第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作 以证明有关操作的关键要 素能够得到有效控制 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定 第二章第二章机构与人员机构与人员 目录 本章修订的目的 机构与人员的主要内容 与 98 版相比的变化 关键条款的解释 机构与人员机构与人员 修订的目的修订的目的 企业应根据产品品种 管理规模 资源等因素建立质量管理体系 明确各级管理职 责并形成文件 加以实施和保持 并持续改进其有效性 企业管理层应根据药品生产质量的生产流程和管理要求 确保所分配的职权和职责 能够生产出符合要求产品所需要的生产 质量和管理活动 为了确保产品的质量 制药企业必须有数量足够 训练有素的工作人员承担药品生 产的全部工作 从事制药生产与质量