移植肾病理与临床PPT课件.ppt

主要内容 移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性 硬化性移植肾肾病慢性 硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发 1 移植肾小管间质病变的重要性 慢性移植肾小管萎缩和间质纤维化 tubularatrophy interstitialfibrosis TA IF 是晚期移植物失功的主要原因今后移植肾长期存活的主要挑战和希望是探明所致慢性移植物的TA IF原因并针对该原因采取特异性的治疗策略 BediS VidyasagarA andDjamaliA Epithelial to mesenchymaltransitionandchronicallografttubulointerstitial fibrosisTransplantationReviews2008 22 1 5 西南医院肾科 2 移植肾小管间质病变的特殊性 病变主要位于小管间质尚未形成专门的课题 内容繁杂 互相交叉急性排斥反应亚临床排斥反应慢性移植肾病 包括慢性排斥反应和非免疫性损害 钙调神经蛋白抑制剂药物性肾病影响因素众多 排斥 免疫抑制剂 比非移植肾CKD机制更加复杂 西南医院肾科 3 西南医院肾科 西南医院肾科 移植肾肾炎复发 4 IF TA NOS的影响因素 KidneyInternational Vol 65 2004 pp 1556 1559 5 西南医院肾科 主要内容 移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性 硬化性移植肾肾病慢性 硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发 6 移植肾脏活检的Banff分类法 鉴于移植肾病理的特殊性 1991年病理学家 肾脏病学家 移植外科专家云集加拿大Banff城 提出移植肾排斥反应的诊断分类国际标准 即Banff91是移植肾病理诊断的重要依据每2年修订 目前使用Banff97诊断排斥反应的特征小管炎 炎症细胞侵入肾小管上皮动脉内膜炎 动脉内膜下腔隙中存在炎性细胞Banff2005 2007 西南医院肾科 7 Banff分类法的重大修订内容 血管性排斥与间质性排斥进行了区分重度急性排斥必须存在跨壁性动脉病变临界改变由临床来界定重新定义了抗体介导的排斥反应今后的BANFF方案将不会把慢性移植肾病 ChronicAllograftNephropathy CAN 作为一个诊断种类 将用 间质纤维化 小管萎缩 非特异性病变 取代 IF TA NOS 西南医院肾科 8 Banff97分类法 1 正常2 抗体介导的排斥反应 由抗供体抗体介导的排斥反应A 立即发生 超急性 B 延迟发生 加速性 3 临界改变 可疑急排 无动脉内膜炎 但是出现灶性轻度小管炎 1 4单核细胞 小管切面 及至少10 25 的间质炎性细胞浸润 西南医院肾科 亚临床排斥反应与此概念不同 9 Banff97分类法 4 急性 活动性排斥反应类型 分级 组织病理学特点IA明显的间质浸润 25 肾实质 和中度小管炎 4单核细胞 小管切面或者10个小管细胞 IB明显的间质浸润 25 肾实质 和重度小管炎 10单核细胞 小管切面或者10个小管细胞 IIA轻到中度的动脉内膜炎 v1 IIB重度动脉内膜炎 v2 25 管腔受挤III透壁性动脉炎和 或动脉纤维素样变性 和中层平滑肌的坏死 v3 伴有淋巴细胞浸润 西南医院肾科 10 Banff未能包括的急性排斥反应 临床典型急性排斥反应 移植肾病理未见异常 我们的手段不够 C4d沉积阴性并不否定存在体液性排斥反应 在20 中占8 研究的热点穿孔素颗粒酶BIDO 吲哚胺2 3双加氧酶 陈江华 Foxp3 颗粒酶B 西南医院肾科 11 Banff97分类法 5 慢性 硬化性移植物肾病分级组织病理学特点I级 轻度 轻度间质纤维化和小管萎缩 无 a 或伴有 b 慢性排斥的病变II级 中度 中度间质纤维化和小管萎缩 a 或 b III级 重度 重度间质纤维化和小管萎缩及小管丧失 a 或 b 6 其它与排斥反应无关的肾组织改变注 a 无慢性排斥反应 b 有慢性排斥反应 西南医院肾科 12 移植肾病理的诊断标准的演变 国家临床研究所中的临床移植研究组 CCTT BANFF会议指南 西南医院肾科 13 BANFF的修订过程 1991BANFFConference1993 19951997Publish BANFFClassification RenalAllograftPathology 1999 20012003C4d积分标准化 染色 诊断 2005慢性移植物损伤的鉴别诊断与CAN的名称去除2007更新 C4dScoring 西南医院肾科 14 2007BANFF分类更新 C4dScoring 西南医院肾科 15 Figure1 C4dscoringinperitubularcapillaries PTC andinfluenceofstainingmethod TheinterpretationofC4dstainingshouldbeadjustedfortheappliedtechnique Immunohistochemistry IHC onparaffinsectionisusuallylesssensitivebyaboutonegradelevel i e diffusestainingonIF cryosections canbeseenasfocalonIHC paraffinsections Therefore thereportshouldindicatetheactual oftissueinvolvedandthepotentialclinicalsignificance Forexample diffusepositiveC4dbyIForIHCishighlycorrelatedwithcirculatingantidonorantibody FocalpositiveC4dbyIHCispossiblyequivalenttodiffusepositiveIF andshouldberetestedonIF ifpossible However forfocalpositiveC4dbyIFandforminimalC4dbyIHC theclinicalsignificanceisunknown 临床差别尚不清楚 西南医院肾科 16 2007新加PTC评分标准 管周毛细血管管壁炎症细胞浸润数量进行评分C4d相关性 与肾小管细胞浸润不同 代表体液排斥反应 西南医院肾科 17 C4d沉积阳性但无活动性排斥反应的形态学证据 i presenceofcomplementfixation e g C4d inPTC ii lackofhistologicevidenceofacuteorchronicrejection cellularorhumoral withlackofglomerulitis g 0 TG cg 0 ptc ptc 0 andPTCbasementmembranelamination assessedbyelectronmicroscopy 5layers iii presenceofDSA OtherpotentialcausesoftheATN e g ischemicinjury CNI toxicity etc shouldberuledout ABOI itshouldbenotedthat C4ddepositionwithoutmorphologicalevidenceofactiverejection iscommon 是否有排斥反应尚不不清楚 西南医院肾科 18 Scoringoftotalinflammationinrenalallograft ti 肾实质所有炎症细胞 单个核细胞 浸润评分预测未来的排斥反应的可能性 与其他评分尚不知相关性 继续探讨 尚未列入正式评分 西南医院肾科 19 Alternatequalitativescoringforhyalinearteriolarthickening aahscoring 小动脉壁透明样变及增厚评分 评价CNI中毒 继续探讨 尚未列入正式评分 西南医院肾科 20 Banff2007更新内容 西南医院肾科 21 西南医院肾科 22 西南医院肾科 主要内容 移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性 硬化性移植肾肾病慢性 硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发 23 细胞介导的急性小管间质性肾炎 典型的表现为淋巴细胞渗入到血管基底膜下 并攻击小管细胞 激素治疗有效较重的表现为广泛的淋巴细胞粘附到显著的血管内皮细胞肿胀及血管内皮细胞增殖 常伴动脉狭窄和血栓形成 Banff急性 活动性排斥反应中的IIIII 激素治疗效果差 OKT3单克隆抗体或抗胸腺淋巴细胞球蛋白治疗有效 西南医院肾科 24 抗体介导的体液性排斥反应 Banff97重新定义了抗体介导的排斥反应可引起临床上超急性排斥反应 加速性体液性排斥反应诊断标准急性组织损伤的形态学证据 包括急性肾小管损伤 中性粒细胞和 或单个核细胞在肾小管周围毛细血管和 或肾小球 和 或毛细血管血栓 动脉内膜炎 纤维素样坏死 动脉内或透壁性炎症抗体作用的免疫病理学证据 如C4d和 或免疫球蛋白沉积于肾小管周围毛细血管 或免疫球蛋白和补体沉积于动脉纤维素样坏死区循环供体特异性HLA抗体或其它供体细胞抗原特异性抗体的血清学证据 西南医院肾科 25 抗体介导的体液性排斥反应 治疗抑制和清除抗体生成细胞 免疫抑制剂加强 去除或阻断预存或新产生的抗体 免疫吸附及血浆置换 阻碍或延迟抗体介导的初级和次级组织损伤 静脉用免疫球蛋白 糖皮质激素的加强使用 西南医院肾科 26 西南医院肾科 主要内容 移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性 硬化性移植肾肾病慢性 硬化性移植肾肾病诊断和治疗 27 慢性 硬化性移植肾肾病 模糊的概念 慢性排斥反应 Chronicallograftnephropathy CAN Instead Insterstitialfibrosisandtubularatrophy nototherwisespecified IF TA NOS Chronicrenalallograftdysfunction CRAD 认识局限 Banff91命名 指以慢性排斥反应和非免疫因素为主所导致的肾脏纤维化和肾功能的进行性丢失 并没有包括CNI中毒性肾病和返流性肾病 Banff2005将用IF TA NOS取代CAN 任何原因 包括CNI中毒 西南医院肾科 28 TheBanffSchemawasfirstdevelopedbyagroupofpathologists nephrologists andtransplantsurgeonsatameetinginBanffCanadaAugust2 4 1991 什么是CAN CAN的由来 ChronicAllograftNephropathy CAN 慢性移植肾病 任何原因导致进行性移植肾功能减退25 以上 伴随下列肾脏病理改变慢性移植肾间质纤维化肾小管萎缩血管闭塞性病变肾小球硬化 29 慢性移植肾病 chronicallograftnephropathy CAN 是移植物失功的首要原因 也是影响移植物长期存活的重要因素CAN特征性改变是细胞外基质的间质性沉积 尽管许多学者认为它与免疫和非免疫因素有关 但病因仍然不清 与免疫抑制剂关系 慢性移植肾病与长期存活 30 在Banff93起被引用 2003年 至今 有关CAN发表的论文翻了一倍多至少存在4种难以通过移植肾活检区别的情况慢性排斥慢性CsA肾毒性高血压性血管病变慢性感染和 或返流性病变 CAN的概念 31 2006 WTC有关CAN的重要Symposium CANthetoughquestionsremain慢性移植肾病仍然是个难题 CAN isthisReallyapathologicalentityorgeneralconsequenceofinjury 慢性移植肾病 到底是一个特定病理学的概念还是普遍损伤的结果 RobertB Colvin MDHarvardMedicalSchool 32 Banff2005CansCAN Hereafter theterm ChronicAllograftNephropathy willnotbeadiagnosticcategoryintheBanffSchema 今后的BANFF方案将不会把CAN作为一个诊断种类Instead Interstitialfibrosisandtubularatrophy nototherwisespecified 将用 间质纤维化 小管萎缩 非特异性病变 取代 IF TA NOS 33 IsChronicAllograftNephropathychangingaswechangeourdrugs Whatdostudiestellus CAN的变化是否会使我们改变用药 我们从研究中发现了什么 CAN thetoughquestionsremain Herwig UifMeier Kriesche MDShandsattheUniversityofFlorida 34 Alteringdrugtherapiesinfailingkidneys whenisittoolatetochange 改变药物治疗正在衰竭的移植肾 改变的时间会不会太迟 JeremyR Chapman MDTheUniversityofSydney CAN thetoughquestionsremain Whatcanwedoaboutthisinjury ImmunosuppressantsandtheirroleinchronicallograftNephropathy我们对这种损伤有什么办法 免疫抑制剂及其在CAN中的作用 BryanN Becker MDUniversityofWisconsin Madison 35 慢性 硬化性移植肾肾病病因 病因和发病机理尚不完全清楚免疫因素CNI剂量不足致慢性排斥血小板生长因子 PDGF 及其受体的表达 是诱导间质细胞增殖的主要刺激源之一供体特异性抗体升高及活化T细胞激活TGF2 1非免疫因素 缺血再灌注 高血压 高血脂 感染 肾单位不足CNI毒性 西南医院肾科 36 慢性 硬化性移植肾肾病发病机理 新发现的证据提示上皮细胞 间充质细胞转分化 epithelial to mesenchymaltransition EMT 不仅是原发肾脏纤维化的重要事件 同时也是移植肾慢性TA IF重要过程通过细胞间黏附的丢失 钙粘蛋白 E cadherin 表达下降 SMA表达 小管基底膜破裂 细胞迁移 成纤维细胞浸润 形成促纤维化物质 如I型和III型胶原以及纤维连接蛋白移植肾脏的EMT特有因素 西南医院肾科 BediS VidyasagarA andDjamaliA Epithelial to mesenchymaltransitionandchronicallografttubulointerstitial fibrosisTransplantationReviews2008 22 1 1 5 37 移植肾脏的EMT特有因素 同种异体免疫反应急性排斥反应中浸润到上皮细胞内的T细胞可以通过转分化成活化成纤维细胞导致纤维化表达S100A4和Ki67的小管上皮细胞常常伴有CD8 T细胞浸润TGF 1和直接接触T细胞可以诱导S100A4小管内的T细胞直接接触小管上皮细胞可以诱导临近小管上皮细胞的转分化成增生的成纤维细胞移行通过小管基底膜 在肾间质中产生纤维化损害 西南医院肾科 38 移植肾脏的EMT特有因素 氧化应激反应的作用ROS通过激活MAPK和Smad通路在TGF 1诱导的EMT中发挥重要作用在伴有EMT的TA IF 胶原I和胶原III 超氧阴离子 诱导型NOS和内皮型NOS均显著升高 提示EMT可能是OS导致纤维化的中间过程 SMA S100A4以及gp91均明显升高 证实OS与EMT与慢性移植小管间质纤维化有关 西南医院肾科 39 移植肾脏的EMT特有因素 与BK病毒感染的关系BK多瘤病毒感染性肾病是肾移植后移植肾失功的重要原因 这一过程伴有TA IFBK病毒感染的人肾近曲小管上皮细胞的胶原I和基质金属蛋白酶 肌动蛋白丝样蛋白Smad3 血小板源性生长因子 FGF 2均升高 EMT部分的参与了TA IF 西南医院肾科 肾小管内BK病毒包涵体PASM 400 肾小管内BK病毒包涵体SV40 400 40 西南医院肾科 主要内容 移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性 硬化性移植肾肾病慢性 硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发 41 西南医院肾科 慢性 硬化性移植肾肾病的诊断 移植后计划性的肾活检 protocolbiopsy 是唯一方法 但难以实施 移植肾病理没有特异标志 CNI中毒 CAN 等特异病因难以区分 探索新的非创伤性检查替代 目前只有诊断为IF TA NOS 对临床治疗指导意义有限 采用EMT的标志判断有一定价值 尿检 核素显像 波形蛋白 S100A4 SMA HSP 47 尿TGF 1 E 钙粘蛋白 SMA E 钙粘蛋白 42 慢性 硬化性移植肾肾病的治疗 尚无有效的治疗方法针对各种原因和影响因素进行预防和早期干预减少热缺血和冷缺血时间极预防早期的急性排斥反应监测免疫抑制剂浓度防止免疫抑制不足或中毒RAS阻断 控制血压血脂低蛋白饮食低毒性免疫抑制方案重要性 避免中毒 免疫抑制充分 西南医院肾科 43 剂量太大感染肿瘤肾毒性 CAN 心血管其他 剂量太小增加排斥反应SCRCAN 个体化免疫抑制方案 移植肾存活受者存活 44 肾移植采用无CNIs和早期撤除激素的免疫方案具有较高的排斥率 54例肾移植患者分为组1 普乐可复 MMF 激素 2天 18例组2 普乐可复 Rapa 激素 2天 18例组3 Rapa MMF daclizumab 激素 2天 18例在平均随访9 2个月时 应伦理委员会要求分析 发现排斥反应出现率 伦理委员会要求终止该实验 Gelens etal Transplantation 2006 82 9 1221 1223 西南医院肾科 45 西南医院肾科 主要内容 移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎慢性 硬化性移植肾肾病慢性 硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发 46 西南医院肾科 确定移植肾肾炎复发很困难 原发病活检率低 肾移植前没有病理诊断 移植后计划性的肾活检 protocolbiopsy 难以实施 移植肾病理没有特异标志 CNI中毒 CAN 复发肾炎难以区分 无对比 无法区分新发肾炎 难以确定移植肾失功是由复发引起 光镜 免疫荧光 免疫组织化学 电镜多种技术 47 西南医院肾科 最新的大宗病例报告 1505例原有肾和移植肾均行肾活检 显示在肾移植术后10年移植肾丢失最常见危险因素中 移植肾肾炎复发占第三位移植肾肾炎复发导致移植肾失功的危险性随时间逐渐增大 第一年为0 6 而第10年则达到8 4 TheNewEnglandJournalofMedicine 2002 347 103 48 西南医院肾科 原发肾炎复发率 NoDeposit NoReturn 不易复发的疾病类型药物所致的小管间质性肾炎非IgA沉积的系膜增生性肾小球肾炎遗传性肾炎易复发的疾病类型MPGN I IIFSGSIgA肾病膜性肾病denovo CsA recurrent 49 西南医院肾科 IgAN复发 全部移植肾均行计划性肾活检 protocolbiopsy 6个月IgA沉积和系膜增生率为50 60 有症状的临床复发13 50 5年内引起失功占1 3 16 10年时可达9 7 IgAN复发所致移植肾失功率在前5年明显低于其他原发病 IgAIgAIgA HLA IgG HLA IgG HLA IgG HLA IgG 50 西南医院肾科 IgAN复发 有文献报告活体供肾的接受者IgA肾病的复发率高于尸体供肾也有文献不支持即使活体供肾IgA肾病复发率升高 但至少没有发现导致失功的比例升高因为IgA肾病复发率高而严格拒绝活体供肾不明智 亲属供体IgAN受者原发病IgAN移植肾功快速损害 禁用亲属活体肾 供体术前肾活检 51 西南医院肾科 有关再次肾移植IgAN复发 第二次肾移植IgAN复发的危险文献争论较多 共识 前次肾移植IgAN复发致移植肾数年内失功 再次使用活体供肾要谨慎 前次移植物功能完好10年以上 再次肾移植使用活体供肾无影响 52 西南医院肾科 IgAN复发的预防和治疗 目前尚无有效的预防和治疗措施免疫抑制剂 激素 CNI MMF 均无影响有两例IgA肾病复发受者将以CNI制剂为主的免疫抑制方案改为雷帕霉素后出现肾病范围蛋白尿ACEI和ARB可以减少蛋白尿和延缓肾功能毁损 DittrichE Transplint 2004 17 215 鱼油 免疫抑制剂 53 西南医院肾科 复发性FSGS 复发率20 50 儿童更易复发复发快 2周 1年内10年内移植物失功的比例为13 20 复发性FSGS如早期发病时出现大量蛋白尿 通常在移植后一年内出现高血压 移植物失功复发时与移植前的临床表现基本一致 54 西南医院肾科 FSGS复发的危险因素 青年患者快速进展的原发疾病 3年内进展为终末期肾功能衰竭 原发病极大量蛋白尿难以控制者高加索人种系复发FSGS致移植肾失功的再次移植肾 一年内出现复发性FSGS是再次移植肾FSGS复发和快速失功的高危因素 80 这类受者不提倡活体供肾移植 甚至不提倡再次肾移植 55 西南医院肾科 FSGS复发的病因 Savin等进行的渗透因子体外生物检测表明 患者移植前血清中渗透因子活性高者更易在移植后复发缺乏在正常情况下对循环渗透因子的抑制因子可能对复发更为重要推测分子式 C6416H9874N16