毛细血管渗漏综合征防治的研究进展

综 述 毛细血管渗漏综合征防治的研究进展 王震宇 综述 黄惠民 审校 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心外科 上海200127 关键词 毛细血管渗漏综合征 体外循环 炎性反应 中图分类号 R654 1 文献标识码 A 文章编号 1672 1403 2008 03 0187 04 毛细血管渗漏综合征 capillary leak syndrome CLS 是系统性炎性反应综合征 systemic inflamma2 tory response syndrome SIRS 的一种严重并发症 是 以体液和蛋白从机体血管内渗漏到组织间隙中为特 征 临床上多表现为全身皮肤和粘膜的进行性水肿 胸腔和腹腔大量渗液 少尿 低血压 低氧血症和低 蛋白血症等 可累及全身多个脏器 1 发病机制 CLS的发生是由多种因素共同作用的结果 而 体外循环 extracorporeal circulation ECC 是诱发这 一变化的始动因素 目前的研究显示 CLS的发生 可能与以下机制有关 1 1 内毒素 细菌内毒素的主要化学成份是脂多 糖 lipopolysaccharide LPS 其能刺激机体产生肿瘤 坏死因子 TNF 同时具有导致发热反应 促使 血管活性物质释放 激活凝血纤溶及补体系统等作 用 可引起血管内皮细胞的损伤 产生出血倾向及诱 发弥漫性血管内凝血 Rothenburger等研究表明 术前体内抗内毒素核心抗体水平低者 ECC期间血 中内毒素水平和白介素 8 I L 8 水平明显升高 ECC后需长时间机械通气支持 1 Lequier等报道 儿童术前体内内毒素水平升高者 ECC术后可并发 严重的血流动力障碍 其并发死亡率可达25 2 1 2 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子 VEGF 在炎性反应中具有重要地位 D Abraha2 mov E等研究发现VEGF是与ECC术后发生严重 毛细血管渗漏综合征相关的独立因素 VEGF参与 提高了血管渗透性 诱导炎性反应 引起体液外渗 进一步加重可导致毛细血管渗漏综合征 3 1 3 补体C4A Zhang等研究发现ECC引起的毛 收稿日期 2008204217 修订日期 2008204223 作者简介 王震宇 1978 09 男 住院医师 硕士研究生 通讯作者 黄惠民 1950 09 男 研究员 博士 细血管渗漏征在C4A缺乏的患儿中更为明显 这同 C4A的缺乏使机体清除肝素 鱼精蛋白复合物的 能力下降 造成后者能长时间停留于体内 加重了补 体系统的激活并促发炎性反应 4 1 4 细胞因子失衡 机体在ECC时由于受到多种 外源性刺激导致大量炎症因子的生成 如 白介素 6 I L 6 I L 8 TNF 等 它们在ECC诱导的 炎性反应中的作用已被广泛研究 有研究显示 ECC时 血清抗炎介质的释放要迟于致炎介质的释 放 而抗炎介质释放的延迟可能是导致炎性反应与 抗炎性反应失衡的主要原因 而这与ECC时炎性反 应的发生有一定关系 5 1 5 核因子 B NF B NF B是一个存 在于各种组织细胞中的因子 其广泛参与机体的应 激反应和炎性反应 在正常情况下其与抑制因子 IKB 结合 以非活性状态存在于胞浆中 ECC能 使其与IKB解体 从而激活NF B 在转录水平上 调控炎症因子的表达 改变炎性反应 炎性细胞及基 因对体外的炎性刺激的应答 是炎性介质合成及级 联反应信号传导通路的中心环节 2 治疗 2 1 药物 2 1 1 磷酸二酯酶4抑制剂 PDE4 磷酸二酯 酶4抑制剂能通过降低TNF 弹性蛋白酶的血 浆浓度以及中性粒细胞内CD11b的过度表达来有 效地减轻ECC引起的炎性反应 细胞因子TNF 和白介素 1 I L 1 对炎性反应的初始阶段具 有重要作用 它们能诱导中性粒细胞和血管内皮细 胞的活化 参与炎性反应 PDE4能通过增加细胞 内环磷酸腺苷 cAMP 的水平 而有效地抑制TNF 的表达 6 弹性蛋白酶是由中性粒细胞产生的 重要蛋白酶 是导致诸如ECC引起的急性肺损伤的 必要的炎性介质 PDE4能明显的抑制ECC停止后 781中国体外循环杂志2008年第6卷第3期 血浆弹性蛋白酶浓度的升高 CD11b能使中性粒细 胞紧密结合至血管内皮细胞 是导致中性粒细胞外 渗的重要炎性介质 而PDE4能抑制CD11b的过度 表达 同时能下调血管内皮细胞P 选择素和E 选择素的表达 7 通过双重作用抑制体外循环引起 的炎性反应 Masaki Hamamoto等通过对小鼠模型的研究发 现PDE4对抑制ECC后的CD11b TNF 弹性蛋 白酶的上升均具有明显作用 8 2 1 2 激素 糖皮质激素能减轻ECC时的炎性 反应 它能缓解早期炎症过程如降低毛细血管通透 性 白细胞迁移及随后的毛细血管增生和胶原蛋白 沉积 抑制ECC时炎性因子释放 提高抗炎细胞因 子白介素 10 I L 10 的浓度 还能抑制LPS诱导 的单核细胞分泌TNF 降低NF B与DNA结 合能力 抑制细胞因子诱导的一氧化氮合酶 iNOS 的表达 通过保护IKB抑制NF B的活性 9 小 剂量的糖皮质激素能降低I L 6的浓度 缩短患者 的I CU滞留时间 缩短机械通气 减少失血量 在术 后早期 减少心肌收缩药物 血管活性药物的使用剂 量以及晶体液的输入量 10 2 1 3 蛋白酶抑制剂 抑肽酶作为一种非特异性 的丝氨酸蛋白酶抑制剂 通过抑制多种丝氨酸蛋白 酶 如激肽释放酶 纤溶酶 弹性蛋白酶 凝血酶等 而减轻ECC时凝血机制的损伤 减少术后的出血 量 最近研究还显示 除上述作用外 抑肽酶还具有 心肌保护作用 Pelin Karaca等研究证实ECC过程 中使用抑肽酶的试验组较对照组不仅术后的出血量 减少 而且术后CK MB cTnT LDH等指标均明显降 低 说明抑肽酶同时具有对缺血再灌注损伤的心肌 细胞的保护作用 可能和其降低心肌细胞的氧耗 增 加氧供 减少炎性反应有关 11 但鉴于其严重的过 敏反应和肝肾毒性 临床应用存在争议 2 1 4 抗氧化剂 由于NF B是一种氧敏感的 转录因子 被氧自由基通过刺激第二信号系统而迅 速激活 术前应用抗氧化剂吡咯烷二硫氨基甲酸酯 PDTC 可以提高细胞内谷胱苷肽的含量 调节细 胞的氧化还原状态及活性氧介质 reactive oxygen species ROS 阻止IKB磷酸化 从而抑制NF B 表达和激活 最终导致ECC后TNF I L 6 I L 8的减少 余杨等研究发现体外循环后 实验组在 各时间点的NF KB基因表达水平及血清炎性细胞 因子浓度的增高都明显低于对照组 12 2 1 5 前列腺素E1 PGE1 PGE1抑制炎性反应 的机制可能为通过抑制内皮细胞表达粘附分子 减 少中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附 抑制白细胞 和血小板的聚集 13 同时PGE1还可减轻CPB引起 的中性粒细胞及血小板在肺内聚集 抑制血管内皮 细胞的激活 减轻血管内皮细胞损伤 减少全身炎性 反应 并减轻由此引起的肺损伤 14 2 1 6 嗜铬蛋白A 嗜铬蛋白A CgA 是由神经 内分泌细胞或神经元细胞储存并分泌的一种蛋白 CgA升高往往出现于神经内分泌瘤或心衰患者 Elisabetta Ferrero等通过诱导患有皮下肿瘤的小鼠 逐渐分泌CgA 发现其能阻止由TNF 引起的肝 静脉系统的血管渗漏 根据结构 动力学研究显 示 CgA的作用位点位于其蛋白片段的第7 57位 残基上 其作用机制是间接抑制了TNF 诱导的 VE 钙粘附蛋白 VE cadherin 的下调和阻止成 熟内皮细胞的变性 而在体外的血管渗透性实验发 现 CgA还能够通过其蛋白片段的N末端 部分抑 制诸如凝血酶和血管内皮生长因子的作用 15 2 1 7 高渗 高张溶液 Hypertonic Hyperoncotic Solutions HHS HHS常被用于休克患者的体循环 及微循环的改善 同样其也能够改善患儿心脏术后 的心功能 Michael Schroth等通过随机对照双盲试 验 试验组采用7 2 的氯化钠溶液和6 羟乙基淀 粉的混合溶液为输入液 对照组采用0 9 的氯化 钠溶液为输入液 对患有房室缺的患儿行开心修补 术后的动脉压 静脉压 心指数 肺血管外液体指数 心脏收缩容积 体循环阻力等多个指标进行术前及 术后各时间段的对照 发现HHS能够增加患儿术后 的心肌收缩力 减少体内儿茶酚胺的含量 同时 HHS能够降低体循环血管阻力 减轻血管的渗透 性 改善微循环 减少肺血管外液体含量 预防诱发 毛细血管渗漏 16 Feng等也证实给予败血症患者 早期输入羟乙基淀粉130 0 4 hydroxyethyl starch HES 通过降低过氧化物酶 MPO TNF I L 6 和NF kB的水平 同时增加I L 10的水平 减轻 肺血管的渗漏 17 2 1 8 一氧化氮合酶抑制剂 一氧化氮 NO 是内 皮源性的血管舒张因子 由血管内皮细胞通过一氧 化氮合酶 NOS 生成 是调节血管舒缩的重要因子 ChoiW I等利用小鼠模型证实通气诱导肺损伤的微 血管渗漏的小鼠体内血管内皮生长因子明显升高 内皮细胞的NOS表达增多 内皮细胞合成NO增 多 而应用一氧化氮合酶抑制剂 能够有效减少 NOS的表达 调节由于NOS所引起的微血管的渗 漏 18 2 1 9 干扰素 IFN 已有研究发现腺 881Chin J ECC Vol 6 No 3 2008 苷是调控内皮细胞渗透性的重要的内源性调节因 子 19 而 5 核苷酸酶 5 NT CD73 能将ATP 脱磷酸最终形成腺苷 Jan Kiss等体外实验发现 IFN 能够靶向作用于CD73 诱导CD73的表达 和增强CD73的活性 使其合成腺苷增多 增强了血 管的屏障功能 调节了内皮细胞的渗透性 同时IFN 还能抑制炎性反应 最终减少了血管渗漏的发 生 20 2 2 ECC技术 2 2 1 循环系统小型化 ECC时为防止血液过度 稀释 需要使用大量异体血源 这会促使机体产生炎 性反应 而对临床恢复不利 Hickey E等回顾分析 患儿研究得出通过运用小型化的ECC系统 能够减 少异体血液的使用量 从而减少炎性反应的发 生 21 KagamiMiyaji等也通过实验证实在体重 5 kg的小婴儿ECC过程中 通过使用小型化的ECC 系统使预充量从500 ml减少至140 ml 其术后的C 反应蛋白 CRP 体重增量百分数 body weight gain BWG 机械通气时间等指标显示术后炎性 反应减轻 组织性水肿减少 机械通气时间缩短 22 2 2 2 肝素涂层管道 ECC过程中 血液与人工 材料接触 促发炎性反应 而肝素涂层技术对于减 轻机体的炎性反应有明显作用 肝素涂层管道能够 减少补体和白细胞的激活 减少炎性因子的释放 降 低白细胞CD11b的表达和血小板的激活 它能通 过减少ECC期间血小板的激活 保留更多有功能活 性的血小板 以及管道生物相容性的改善 减少纤维 蛋白溶解等多条途径来改善术后的凝血功能 减少 术后出血 同时肝素涂层管道的应用对于术后肺功 能的保护 减少神经系统功能障碍 以及缩短术后患 者的I CU滞留时间均有明显改善 23 2 2 3 血液超滤系统 血液超滤作为一种减轻 ECC促发的炎性反应的措施已广泛应用于临床 目前使用的超滤装置 其滤膜孔径能使分子量小于 6 5万的物质滤出 而绝大多数的炎症因子分子量 介于0 65万至3 5万之间 分子量较大的TNF 也只有1 7万至5万之间 因此从理论上来说 绝大 多数的炎性介质都能通过超滤而被滤出 24 目前 临床上应用的超滤方式主要有常规超滤 改良超滤 零平衡超滤 24 Lin等将 30例患儿分为使用甲基 强的松龙 MP 组和零平衡超滤 ZBUF 组各15例 进行ECC下的心脏手术 术后发现ZBUF组的血 TNF I L 6 I L 8浓度明显低于MP组 术后 ZBUF组患儿的机械通气时间较MP组缩短 25 3 结 语 ECC引起的毛细血管渗漏综合征是心脏手术 术后严重的并发症之一 也是影响心脏手术预后的 一个重要方面 目前临床上虽已有一些针对性的防 治方法 但是尚无一统一有效的防治方案 随着对 CLS发病机制研究的不断深入 以及各种防治方法 的综合应用 将进一步推进对本病的预防与治疗 改 善ECC下心脏手术的预后 参考文献 1 RothenburgerM Soeparwata R DengMC et al Prediction of clinical outcome after cardiac surgery the role of cytokines en2 dotoxin and anti endotoxin core antibodies J Shock 2001 16 Suppl 1 44 50 2 Lequeier LL Nikaidoh H Leonard SR et al Preoperative and postoperative endotoxemia in children with congenital heart dis2 ease J Chest 2000 117 6 1706 1712 3 AbrahamovD Erez E TamarizM et al Plasma vascular endo2 thelial growth factor level is a predictor of the severity of postop2 erative capillary leak syndrome in neonates undergoing cardiop2 ulmonary bypass J Pediatr Surg Int 2002 18 1 54 59 4 Zhang S Wang S Yao S Evidence forDevelopment of Capillary Leak SyndromeAssociatedwith CardiopulmonaryBypass in Ped2 iatric Patients with the Homozygous C4A Null Phenotype J Anesthesiology 2004 100 6 1387 1393 5 王改非 法宪恩 体外循环患者血浆致炎因子 抗炎因子 内 毒素的变化及其临床意义 J 中国现代医学杂志 2003 13 23 63 65 6 Sekut L Yarnall D Stimpson SA et al Anti inflammatory activity of phosphodiesterase PDE I V inhibitors in acute and chronic models of inflammation J Clin Exp I mmunol 1995 100 1 126 132 7 SanzMJ AlvarezA PiquerasL et al Rolipram inhibitsLeu2 kocyte endothelial cell interactions in vivo through P and E selectin downregulation J BrJ Pharmacol 2002 135 8 1872 1881 8 Hamamoto M Suga M Takahashi Y et al Suppressive effect of phosphodiesterase type 4 inhibition on systemic inflammatory responses after ardiopulmonary bypass J J Artif Organs 2006 9 3 144 148 9 Paparella D Yau T M Young E Cardiopulmonary bypass in2 duced inflammation pathophysiology and treatment An update J Eur J Cardiothorac Surg 2002 21 2 232 244 10 Whitlock RP Young E Noora J et al Pulse low dose steroids attenuate post cardiopulmonary bpass SIRS SI RS I J J Surg Res 2006 132 2 188 194 11 Karaca P Konuralp C Enc Y et al Cardioprotective effect of aprotinin on myocardial ischemia reperfusion injury during car2 diopulmonary bypass J Circ J 2006 70 11 1432 1436 转第138页 981中国体外循环杂志2008年第6卷第3期 的毛细血管 为组织提供氧 促进氧在毛细血管 水平的释放和被摄取 因此研究红细胞的变形性有 重要的临床意义 激光衍射法是测量红细胞变形性的方法之一 传统激光衍射法可检测红细胞在高粘切变流场中的 变形性 描写了红细胞膜骨架蛋白起主要作用的细 胞变形性 1 2 但测量所采用的缓冲悬浮介质的粘 度对红细胞动力学行为有很大的影响 据此谢利德 等提出了新型激光衍射法 3 5 该方法在低粘悬浮 介质中测量红细胞的变形性 并把测得的变形指数 分解为红细胞的D Id和D Ior两种成分 D Ior是一个 可以在亚细胞水平上反映红细胞膜细微结构变化引 起的几何特性和变形性改变的流变学指标 D Id可 能反映了红细胞膜脂的流动性 因此新型激光衍射 法有助于分子水平的微观流变学的研究 自体血液回收装置中的负压吸引 人工材料的 使用 可能激活或损伤血液成分 影响洗涤红细胞的 功能及形态 但是相关的研究很少 郑红等 6 检 测发现经Cell Saver离心处理后的红细胞变形性下 降 分析认为可能与离心造成的机械性作用使得膜 的粘弹性下降有关 而且过度负压吸引对血细胞有 破坏作用 Turner 7 认为 负压超过100 mmHg可能 导致明显的溶血 本研究也提示负压吸引对于红细 胞具有不利的影响 表现为棘状细胞明显增加 细胞 表面有许多突起出现 本研究结果显示 Cell Saver对红细胞流变学 特性无明显不利影响 Cell Saver的负压吸引导致 红细胞形态的明显异常 经过离心洗涤后 大部分是 可逆的 参考文献 1 万彩红 董培青 杨 等 体外循环对红细胞流变学特性和 形态的影响 J 中国体外循环杂志 2003 1 4 216 118 2 谢利德 郑建军 刘东海 等 60Co辐射对在体红细胞变形 和取向能力的影响 J 中国血液流变学杂志 2000 10 1 4 8 3 陈希 邢俊杰 贺贝奇 等 急性呼吸窘迫综合征早期兔红 细胞流变学特性的改变 J 中国血液流变学杂志 2006 16 2 157 160 4 孙大公 施岩 陈凯 等 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