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多发性硬化 1 一 定义 多发性硬化 是一种以中枢神经系统白质炎症性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫介导性疾病 可能是遗传易感个体与环境因素作用而发生的自身免疫过程 2 二 发病率和流行病学 发病年龄 最早3岁 最大67岁 高峰在20 30岁 极少始于10岁之前和60岁以后 男女之比 1 1 4 3 1 地理分布 南半球和北半球随纬度增加发病频度均增加 但纬度在65度以上的地区趋于下降 人种 白种人风险性最高 Faroe岛 发生流行 患病率 英国患病率在90 200 10万 德国为63 10万 美国在45 200 10万 澳大利亚在11 74 10万 日本在0 9 10 万 印度0 2 1 3 10万 科威特1986年为8 3 10万 2003年为25 30 10万 3 三 病因和发病机制 病因不清遗传易感性 白人易感性最高 自身免疫 以T细胞免疫为主的自身免疫功能异常 病毒感染 动物中为Theiler病毒 人类中疱疹病毒6 HHV 6 EB病毒 EBV 嗜人T细胞病毒I型 其他因素 雌激素 尿酸 血脂等 4 四 临床症状和体征 常见的症状和体征 相关的症状和体征 发作 复发和缓解的定义 临床类型特征性的体征 5 常见的症状和体征 运动 肌无力 痉挛状态 反射 反射亢进 病理征 腹壁反射消失 感觉 震动觉 位置觉障碍 痛觉温觉或触觉障碍 疼痛 Lhermitte征 小脑 共济失调 肢体 步态 躯干 震颤 眼震 脑干或小脑 构音障碍 Charcot三联征 构音障碍 震颤 失调步态 颅神经 脑干 视觉受累 眼球运动障碍 第V VII VIII颅神经损害 球麻痹 眩晕 6 自主神经 膀胱功能障碍 直肠功能障碍 性功能障碍 其他 出汗和血管功能障碍 高级皮层功能障碍 抑郁 欣快 认知异常混杂因素 疲劳 7 限局性肌张力障碍周围神经损害不宁腿歇斯底里 8 相关的症状和体征 癫痫发作头痛三叉神经痛发作性瘙痒舞蹈症 手足徐动症肌阵挛半侧面肌痉挛 9 临床类型 复发缓解型 relapsing remittingMS RRMS 临床呈急性发作 在数天或数周 治疗或非治疗后 后病情趋于缓解 临床神经功能几乎完全恢复 继发进展型 secondaryprogressiveMS SPMS 常在RRMS的基础上 每次发作后临床神经功能不能完全恢复 神经功能呈阶梯样减退 原发进展型 primaryprogressiveMS PPMS 临床发病后病情呈进行性发展 神经功能进行性减退 进展复发型 progressive relapsingMS PRMS 在病情进行性发展的基础上 患者仍有发作 此类型相对较少 10 A 复发 缓解型C 原发进展型B 继发进展型D 进展复发型 11 五 实验室检查 MRI 脑脊液免疫学检查及诱发电位仅作为确定诊断补充依据 尤其是MRI在诊断MS患者能够提供客观的独特的敏感性和病理解剖改变 其次是脑脊液检查反应炎症和免疫学改变 诱发电位 VEP 提供了损害的改变 12 MRI空间多发的诊断标准 至少有1个强化病灶或有9个T2高信号病灶 小脑幕下至少有1个病灶 皮质下弓状纤维处至少有1个病灶 脑室周围至少有3个病灶 以上每1个病灶至少要大于3mm以上 在以上4条标准中必需同时满足3条或以上时 才能符合MRI空间多发的诊断标准 13 特征性的体征 核间性眼肌麻痹Lhermitte 低头曲颈触电样征 征 14 MRI时间上复发的诊断标准 在临床起病3个月后或3个月以上 第1次检查MRI显示仍有病灶强化者 考虑时间上复发 如果MRI没有强化病灶 3个月后再次进行MRI检查 显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时 仍符合时间上的复发 临床起病3个月内首次检查MRI 但起病后3个月或3个月以上行再次的MRI检查显示有新的病灶强化者 考虑复发 如果MRI没有强化病灶 3个月后再次进行MRI检查 显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时 仍符合时间上的复发 以上2条标准中满足任何1条时 即符合MRI时间上复发缓解的诊断标准 15 MRI 成像方法 T1 T2 FLAIR DW DTI MR波谱分析 强化病灶 活动病灶的表现90 的患者可见到典型的T2像异常空间或时间多发的诊断标准 16 17 CSF 蛋白 正常或50 的患者中轻度增高葡萄糖 正常淋巴细胞 66 的患者正常 余5 20个 dlIgG 大约70 升高IgG合成增加 90 患者为3 3mg dl高IgG指数 90 的患者为0 7IgG寡克隆带 见于90 患者MBP 正常小于1ng Ml 80 的患者升高 18 六 诊断标准 2005年McDonald 修订版 诊断标准见下表 19 20 七 鉴别诊断 急性播散性脑脊髓炎Lyme病HIV相关性脊髓病HTLV 1脊髓病神经梅毒PMLSLE结节性多发动脉炎干燥综合征 白塞病类肉瘤病副肿瘤综合征亚急性联合变性中枢神经系统淋巴瘤肾上腺脑白质营养不良Arnold Chiari畸形遗传性痉挛性截瘫其他因素 卒中 病毒性脑炎 颈椎病 肿瘤等 21 诱发电位 EP VEP 视诱发电位 85 确诊和58 疑诊为MS的患者异常 双眼P100潜伏期异常BAEP 听觉诱发电位 检测桥脑病变 67 确诊和41 疑诊为MS的患者异常SEP 体感诱发电位 77 确诊和67 疑诊为MS的患者异常 22 八 病程与预后 临床病程变化不定良性MS患者仅占10 原发进展型占5 85 为SPMS 此类患者在疾病初期常为RRMS目前仍无可靠的预后指标发病10年后使70 的患者不能从事全日制工作MS本身极少引起死亡 死因常为并发症如误吸 肺炎 褥疮 泌尿系感染 自杀等由于治疗和护理的进展 平均生存时间已从发病后25年提高到35年 23 九 治疗 西医治疗MS中西医结合治疗MS 24 复发 缓解型MS的治疗复发 缓解型MS急性期的治疗复发 缓解型MS缓解期的治疗进展型MS的治疗临床孤立综合症 CIS 的治疗 一 复发 缓解型MS的治疗 25 许氏方法 常规应用甲基泼尼松龙1000mg d开始静脉滴注 每过3天减半量 每个剂量用3天 即 1000mg d 3d 500mg d 3d 250mg d 3d 120mg d 3d 共12天 第13天改为该药片剂口服 剂量为 60mg d 3d 32mg d 3d 16mg d 3d 8mg d 3d 4mg d 3d 共15天 总共27天为一疗程 第28天停用 26 神经病分会专家共识方法 常规应用甲基泼尼松龙1000mg d开始静脉滴注 连用3天 第4天改为该药片剂口服 每3天减半量 每个剂量用3天 即 500mg d 3d 240mg d 3d 120mg d 3d 60mg d 3d 30mg d 3d 15mg d 3d 8mg d 3d 5mg d 3d 共27天 第28天停用 如果第1次大剂量3d 5d后症状缓解不满意 那么3d或5d后可以再用1000mg d 3 5d 总体来说 激素治疗有效率高 有效率约80 左右 激素起效时间24 72h 通常24h可见效 有报道激素冲击疗法同时加用丙种球蛋白治疗与单用激素治疗相同 27 2 大剂量人体丙种球蛋白静脉滴注治疗 经临床实验证明此疗法也有明显疗效 具体用法为人体丙种球蛋白0 4g kg加液体中静脉滴注 每日一次 连用5d为一疗程 5d后如没有疗效时不建议再用 如果有疗效 但疗效不是特别满意时可继续应用 每周用一次 剂量仍是0 4g kg 连用3 4周 另外 国外有学者应用大剂量免疫球蛋白G静脉滴注治疗复发 缓解型有效 但对进展型MS无效 28 3 大剂量激素冲击和其他免疫抑制剂联合应用 因大剂量激素冲击治疗的疗效维持时间较短 其他免疫抑制剂治疗因有骨髓抑制等不良反应 需要逐渐增量 其起效较慢 但疗效维持时间较长 29 2 复发 缓解型MS缓解期的治疗 干扰素 具有循证医学证据 治疗 用于治疗MS的干扰素 有两种 即干扰素 1a和干扰素 1b 前者是糖基化的重组动物细胞产物 与天然干扰素的氨基酸序列完全相同 后者是大肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物 其17位的丝氨酸被半胱氨酸所取代 有无糖基化的结构差异导致两者的临床特性不同 带糖基的干扰素 1a活性远远大于不带糖基的干扰素 1b 前者的活性是后者的8 9倍 临床应用时产生的中和抗体也不同 前者使用后产生的中和抗体时间较长 浓度较低 影响药物的疗效弱 而后者使用后患者在很短时间内产生大量的中和抗体 影响药物疗效强 因此疗效较差 30 干扰素 对MS的治疗作用 此药主要针对MS的隐匿病理状态 这种状态在临床未出现症状之前但在MRI上可以看到明显的病灶出现 临床研究证实 干扰素 的治疗能减少MS的复发 减少MRI上的病灶 减慢持续性残障程度的进展和脑萎缩的发生 31 干扰素 治疗MS的方法 目前有下列三种药物应用 利比 Rebif 注射液是唯一经过国家食品药物监督局批准用于治疗MS的干扰素 1a 用法是44 皮下注射 每周三次 应用1年或更长 倍他龙 干扰素 1b 250 皮下注射 隔日一次 应用时间也是一年或更长时间 Avonex30mg肌注 每周一次 上述药物其治疗机制是通过免疫调节作用 包括对细胞因子的调节 抑制细胞迁移至脑内 抑制T细胞活化 抑制其他炎性T细胞等 32 干扰素 治疗的副作用 最常见的副作用是流感样症状如发热 寒战 肌疼 嗜睡 厌食 体重减轻和疲劳等 注射部位皮肤疼痛和瘙痒 迟发性副作用常在2 6个月出现 包括中性粒细胞增多 贫血 低钙血症和心脏毒性等 上述副作用通过减少药量即可改善 其中以Avonex的副作用最小 33 2 格拉默 glatirameracetate 具有循证医学证据 是人工合成的4种氨基酸随机组合的多肽 目前国内尚未上市 其作用机制不明 可能是通过调节细胞因子起作用 34 3 Natalizumab 为重组a4 整合素单克隆抗体 它能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统 从而阻止由此引起的毁坏性的免疫应答 减轻炎性脱髓鞘 经临床实验证实该药物治疗MS有显著疗效 2003年经美国食品与药物管理局批准用于治疗MS 该药能使MS的复发率减少68 使MRI新病灶数减少83 是目前治疗MS疗效最好的药物 但目前我国尚无此药 35 4 大剂量人体丙种球蛋白静滴 临床研究证实 此疗法能减少MS复发 减少MRI新病灶数 在患者没有条件应用干扰素 时可考虑应用此法 一般是0 4g kg 每月一次静滴 36 5 其他免疫抑制剂治疗 对没有条件应用干扰素 和丙种球蛋白 但有复发倾向的患者可审慎地应用其他免疫抑制剂替代 但其疗效较干扰素 差 起效较慢 且副作用较大 如对血像抑制 肝肾功能损害等 因此 一般用逐渐增量的方法治疗 即由该药日剂量的1 4开始使用3d 此后每3天增1 4量 直至该药的全量 37 在增量过程中 每天查一次血常规 每三天查一次肝 肾功能 若无问题 于第4天增量 一般用药3 12个月 在医生指导下逐渐减量 直至停药 具体用药方法如下 38 硫唑嘌呤 常用剂量为2mg kg d 由0 5mg kg d开始用药 每3天增量0 5mg kg d 直至全量 环孢素A 常用剂量3 4mg kg d 由1mg kg d开始 每3天增量1mg kg d 一般7天后达稳态血浓度 故当用4mg kg d第8天时 空腹查血药浓度 期望治疗血药浓度为100 150 g L 39 吗替麦考酚酯 常用剂量30 40mg kg d 由10mg kg d开始 每3天增量10mg kg d 当用至40mg kg d时查空腹血药浓度 期望其治疗血药浓度为1 0 1 5mg L 环磷酰胺 200mg静脉点滴 1周 2次 继以400mg静脉点滴1周 2次 800mg静滴 每周1次 直至总量10g为一疗程 以后用维持量800mg静滴 每月1次 40 6 他汀类药物在MS治疗中的应用 近年研究发现他汀类药物具有免疫调节作用 临床及动物实验发现 他汀类药物用于多发性硬化的治疗可抑制也可逆转慢性或缓解复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎 临床有证据表明他汀类药物治疗复发 缓解型MS也是有效的 Vollmer等进行了一个多中心 开放性试验证明每天给予辛伐他汀80mg口服 连续治疗6个月 并每个月进行1次头颅MRI 对比治疗前 后的MRI表现显示 治疗后病灶数量和体积都减少40 以上 而且患者耐受性好 但在6个月的治疗中神经功能缺损评分无显著变化 Vollmer等正在继续进行一个多中心的随机研究 以证明每天给予阿伐他汀80mg是否可以阻止第一次发病的MS患者的进展 因此 应用他汀类治疗MS还需要进一步研究和探讨 41 对原发进展型和继发进展型MS治疗的目的是减缓和终止进展 改善患者的神经功能障碍 其方法如下 二 进展型MS的治疗 42 1 干扰素 治疗 能延缓MS患者神经功能障碍的进展 其方法同前述 2 格拉默 glatirameracetate 能减缓MS患者持续性残障的进展 其方法同前 3 米托蒽醌 movanfrone 是一种抗肿瘤药物 它可减缓MS患者的神经功能障碍的进展 但有一定的心脏毒性反应 用法 按12mg 静注 每3个月一次 2年达最高剂量为140mg 94例MS患者研究结果显示 44 患者有效 39 稳定 17 恶化 此药对改善和稳定病程恶化的MS患者有效 43 4 甲胺蝶呤 有人用甲胺蝶呤7 5mg 每周静滴 治疗65例慢性进展型患者2年 病情持续进展组较安慰剂组显著减轻 可使病情减慢 对继发进展型有效 44 临床孤立综合症是指仅有一次急性或亚急性发作和MRI多为1个白质部位受累的炎症脱髓鞘病 约85 的MS患者首次发病时表现为CIS 如视神经 脑干 脊髓等部位孤立脱髓鞘病灶 仅30 70 的CIS发展为MS 三 临床孤立综合症 CIS 的治疗 45 对CIS的治疗主要是采用激素冲击治疗 能加快其功能的恢复 通常不用干扰素 治疗 但临床研究表明 经过2 3年的干扰素 治疗 能减少CIS再次复发 发展成MS 的几率 因此 对于有较严重持续性功能障碍的CIS患者 临床表现和MRI均提示很有可能发展为MS者 如经济条件允许 应该使用干扰素 1a治疗 46 自体干细胞移植治疗MS 有效性安全性需国际性3期临床研究 47 中西医结合治疗MS 1 急性期 激素治疗及中医治疗的标本同治2 恢复期 治疗期 以中药为主 以改善症状 提高生存质量为目的 治病求本 缓解期 抗复发的中药治疗 48 1 急性期 激素治疗及中医治疗的标本同治 多用黄芪 党参 白术等补脾益气 仙灵脾 巴戟天等温补肾阳 菟丝子 沙苑子等补肾阳 滋肾阴 白花蛇舌草 蒲公英清热解毒 赤芍 川芎 红花等活血化瘀 半夏 胆南星 泽泻等化痰祛湿 全虫 僵蚕 水蛭 勾藤等祛风通络止痛 实践证明用中药治疗可减轻激素的副作用 长时间服用可预防复发 49 缓解期 抗复发的中药治疗 根据 虚则补之 损者益之 之旨 本病脾肾俱虚为本 因而治疗以补益脾肾为主 常选用巴戟天 淫羊藿等温补肾阳 肉苁蓉 沙苑子 女贞子 菟丝子等以阳中求阴 阴中求阳 共起填补肾精 扶助肾气之作用 加用党