原发性肝癌的介入治疗现状

原发性肝癌的介入治疗现状原发性肝癌的介入治疗现状 发表时间 2010 04 26 发表者 梅雀林 访问人次 604 原发性肝癌的介入治疗现状 南方医科大学南方医院介入科 李彦豪 梅雀林 执笔 肝细胞癌 以下简称肝癌 是我国常见的恶性肿瘤之一 占我国癌症发病率的第三位 每年 约有 11 万人死于肝癌 尤以东南沿海地区高发 手术切除 化疗栓塞 各种消融治疗是 治疗原发性肝癌的主要方法 尽管几个有关肝癌规范化治疗的指导性建议已经公布 1 但 就参与本症治疗的各个学科和某一具体病人而言 如何选择最佳的治疗方法尚难取得共识 本文结合文献 尤其是已公布的随机对照研究 Meta 分析文献 对肝癌的介入治疗的现 状加以评述 小肝癌的介入治疗 消融治疗 消融治疗也可以称为损毁性治疗 是一种具有潜在治愈小肝癌价值的局部治疗方法 主要 包括化学消融 经皮无水酒精注射 经皮醋酸注射 高温消融 射频消融 微波热凝 激光消融 高温生理盐水或高温蒸馏水等 和低温消融 氩氦刀等冷冻治疗 其疗效与 肝癌大小 瘤灶数目 Child Pugh 计分 基础甲胎蛋白 AFP 水平相关 研究显示 2 当 肿瘤直径 3cm 时 通过消融治疗肿瘤的完全坏死率可达到 80 以上 当肿瘤直径为 3 5cm 时 采用消融治疗肿瘤的完全坏死率减少至 50 左右 化学消融 经皮无水酒精注射术 percutaneous ethanol injection PEI 为最早应用于肝 癌消融治疗的微创技术 开始于日本 随后逐步推广至全世界 由于其安全 低廉 可重 复操作 副作用少 目前仍有一些国家将其作为早期肝癌的首选治疗方法 PEI 术后肿瘤 坏死率与肿瘤大小直接相关 直径 2cm 的瘤灶 术后完全坏死率可达到 95 以上 肿瘤 直径增大至 3cm 时 术后完全坏死率减少至 70 2 此外 PEI 术后肿瘤完全坏死率与肿 瘤分化程度 放射学特性 有无假包膜 有关 3 影响 PEI 术后生存率的主要因素为肝功 能 肿瘤大小 数目及 AFP 在一些病例选择较好的临床研究中 PEI 治疗早期肝癌的 5 年 生存率可达到 40 50 2 4 5 6 PEI 治疗肝癌疗效最好的患者为 Child A 级 单结节 瘤灶 3cm 的小肝癌 由于酒精弥散能力较差 上世纪 90 年代人们尝试使用渗透性比 无水酒精强的化学消融剂醋酸治疗肝癌 一项随机对照研究显示 经皮醋酸注射 percuta neous acetic acid injection PAI 疗效优于无水酒精注射 2 年存活率分别为 92 和 63 而肝内复发率分别为 8 和 37 7 高温消融 射频消融 radiofrequency ablation RFA 是近十几年发展起来的肝癌治疗新 技术 尽管应用时间短 但已在临床上特别是小肝癌的治疗上取得了一席之地 8 目前国 际上公认适合 RFA 治疗的指征是 1 单结节型肝癌 病灶小于 5cm 最好小于 3cm 2 肝内病灶少于 3 个 每个不超过 3cm 3 原发灶已切除的转移性肝癌 转移灶直 径小于 5cm 数目小于 3 个 4 无外科手术指征 或拒绝手术以及需延迟手术的患者 5 合并肝硬化 肝功能为 Child A 级或 B 级 且无大量腹水 RFA 的主要缺陷是 1 热 力散失 heat sinks 射频所产生的热力被附近大血管中流动的血液带走 使疗效降低 2 肿瘤邻近器官受损 3 较大的肿瘤 射频所致的肿瘤坏死率低 微波消融的临床应用略晚 于射频消融 两者治疗肿瘤的原理相似 非随机研究显示微波消融疗效好 可使部分肿瘤完 全坏死 9 激光消融临床应用较少 有限的资料显示 激光消融是一种有希望的治疗方法 低温消融 低温冷冻技术的原理为 靶组织在骤然下降的超低温 40 100 环境下 细胞内外 微静脉及微动脉内迅速形成冰晶 造成细胞脱水 破裂 以及小血管血栓形 成引起组织缺血性坏死 Wang 等 10 采用经皮穿刺氩氦刀冷冻治疗直径 3cm 3cm 的 肝癌 影像学检查肿瘤坏死率分别为 100 和 90 但总体上说 低温消融治疗肝癌文献 不多 可供评价的资料太少 消融治疗方法的比较 目前 应用于临床的局部消融治疗方法种类繁多 但最常用和经验累积较多的治疗方法 主要有 PEI RFA 和微波消融 射频和微波消融治疗直径 5cm 的肿瘤可达到 90 以上的 肿瘤完全坏死率 相比而言 肿瘤直径 3cm 的肿瘤采用 PEI 治疗其肿瘤完全坏死率明显 下降 非随机研究表明 射频和微波消融治疗小肝癌的疗效 包括生存期和肿瘤局部控制 率 优于无水酒精注射 近期公布的 4 个随机对照研究 3 个证实了这一结论 11 13 另 1 个显示 2 年生存率无差异 但局部复发率明显下降 4 详见表 1 至于射频和微波孰优 孰劣 尚无定论 尽管 Shibata 等 14 对射频和微波两种方法治疗小肝癌进行了比较 但由 于缺少患者生存期的观察 这一试验评判价值有限 在这个试验中 微波治疗肝癌的肿瘤 完全坏死率低于射频 肿瘤局部复发率高于射频 但均无显著性差异 因此 进行大规模 的随机对照研究以甄别两者的治疗价值是必须的 低温消融和激光消融治疗肝癌的资料较 少 尚无与其它消融方法的随机对照研究 综上所述 就早期肝癌消融治疗而言 首选射 频消融和微波消融治疗 如果肿瘤直径 3cm 病人不宜射频或微波治疗 无水酒精注射也 不失为一种较好的选择 醋酸 高温生理盐水或高温蒸馏水 可代替无水酒精治疗肝癌 表 1 不同消融方法治疗小肝癌的随机对照研究 存活率 作者 年份 方法病例肿瘤大 小 完全坏 死率 1 年2 年3 年4 年 局部复发率 RFA6296938174 ND14 PEI6288886651 ND34 Lin et al 2 005 PAI63 3cm 92906753 ND31 RFA1181009791ND74 2Shiina et al 2005 PEI114 3cm 1009281ND57 11 RFA52969082 NDND18 Lin et al 2 004 PEI52 4cm 888561 NDND45 高剂量 PEI 53928863 ND ND33 RFA5291 610098 NDND4 Lencioni et al 2003 PEI 50 5cm 82 69688 NDND38 RFA3696NDNDNDND12 Shibata et a l 2002 微波 36 90 3 cm89NDNDNDND24 注 RFA radiofrequency ablation PEI percutaneous ethanol injection PAI percutaneo us acetic acid injection ND not described P 0 05 P 0 05 消融治疗与手术切除 手术切除是治疗早期肝癌的主要方法 接受手术切除的病人可以得到较为满意的近期和 远期治疗效果 在一些以单结节病灶且肝功能储备良好的病例为主的研究中 患者术后 5 年生存率可达到 60 70 15 16 从意向治疗 intention to treatment 的角度出发 手 术切除是治疗早期肝癌的首选方法 但手术切除并非百分之百的根治性治疗 如国内周信 达等 16 采用手术切除 1 000 例小肝癌 然而根治率仅为 80 5 而且 小肝癌术后 5 年 的复发率高达 70 17 如前所述 消融治疗小肝癌可达到 90 以上的肿瘤完全坏死率 在一些结果较好的临床研究中 患者术后 5 年生存率也达到 70 4 因此 仅从非随机或 观察性研究分析 很难对两者的优劣做出一个公正的评价 近期 2 个小规模的随机对照 研究比较了消融和手术治疗的疗效 Huang 等 18 结果显示 对于直径 3cm 的小肝癌 PE I 和手术一样具有同等疗效 1 5 年生存率和局部复发率无显著差异 陈敏华等 19 的结果 表明 射频治疗术后 1 3 年生存率与手术切除相同 肿瘤局部控制率也无差异 对于肿 瘤直径 3cm 的 Ia 期小肝癌 射频治疗的近期疗效略优于手术切除 上述研究显示 消融 治疗有望成为治疗直径小于 3cm 小肝癌的首选方法之一 但消融和手术治疗小肝癌的价值 究竟孰优 尚需进行大规模的随机对照研究加以评判 表 2 消融与手术治疗小肝癌的随机对照研究 存活率 作者 年份 方法病例肿瘤大小 1 年2 年3 年4 年5 年 局部复发率 PEI361001009792 46 47 Huang et al 2005 切除 36 3cm 97918888 82 39 RFA65938265 23 陈敏华 et al 2005 切除 47 5cm 938667 25 注 RFA radiofrequency ablation PEI percutaneous ethanol injection P 0 05 化疗栓塞术 化疗栓塞术 transcatheter arterial chemoembolization TACE 是指经动脉穿刺插管 超选择至肿瘤供血动脉注入碘油化疗乳剂或并用颗粒栓塞剂进行栓塞治疗的技术 对于直 径 5cm 的小肝癌 采用微导管技术 超选择性插管至肝段或亚段动脉 加压注入较大量 的碘油化疗药物乳剂 使肿瘤终末小动脉和小静脉完全充盈 并加用明胶海绵颗粒或 PVA 微粒栓塞肿瘤供血动脉 可以达到内科性肝段切除的目的 Matsui 等 20 采用节段性化疗栓 塞术治疗 82 例直径 4cm 的小肝癌 术后 1 2 3 4 年的生存率分别为 100 92 78 67 Nishimine 等 21 报道了 36 例直径 3cm 的小肝癌行节段性栓塞术的结果 术后 1 2 3 4 年生存率分别为 100 85 73 73 国内的研究结果也与之相 似 22 这些结果提示 TACE 治疗小肝癌的疗效与手术相当 但由于缺少随机对照研究 T ACE 与手术治疗小肝癌的价值尚无法做出公正评价 中晚期肝癌的介入治疗 TACE TACE 是是治疗中晚期肝癌的主要方法 然而 在早期 TACE 术能否提高肝癌患者的生存 期却存在争议 最近几个有关肝癌栓塞治疗疗效的 Meta 分析显示 TACE 不仅能有效地控 制肿瘤局部的生长 而且显著地提高了患者的 2 年存活率 23 24 最新的一个 Meta 分析包 含了 7 个随机对照研究 详见表 3 结果显示 TACE 术是一种治疗中晚期肝癌患者的有 效方法 但若适应证选择不当 TACE 的抗癌效益就可能被化疗药物和栓塞对肝功能的损 害所抵消 因此 如何判断在哪些情况下患者可能从中受益 无益或甚至受害是临床亟待 解决的问题之一 Alvarez R 25 等认为 肝功能属 Child Pugh A 和 B 级的患者行 TACE 治 疗的益处较 Child Pugh C 级者要多得多 Llovet 等 23 也认为多结节无血管浸润且肝功能属 Child Pugh A 级的患者为 TACE 的最适合人群 国内 主要根据患者肝功能状况 如腹水 肝性脑病 白蛋白和胆红素水平 确定是否适合行 TACE 治疗 总之 目前尚未建立起 公认的 TACE 的治疗候选标准 依据 Child Pugh 分级 或 Okuda 分期 TNM 分期 进行 大规模的随机对照研究可能有助于这个问题的解决 在栓塞治疗中 尽管大多数患者使用了化疗药物 但无证据表明目前常用的化疗药物哪种 更有效 即使联合应用也不能因此提高患者的生存期 一些研究显示小剂量化疗药物栓塞 与常规剂量化疗药物栓塞具有相同的疗效 26 在 3 个随机对照研究中 27 接受单纯栓塞 transcatheter arterial embolization TAE 或 TACE 术的肝癌患者生存期无显著差异 这 表明 大部分病人并未从化疗药物中获益 故迫切需要开发在肝癌化疗栓塞中有效的化疗 药物 TACE 术后加用明胶海绵颗粒 PVA 栓塞肿瘤供血动脉有助于提高肝癌患者的生存期 加用 PVA 栓塞疗效可能更佳 单次 TACE 术对肝癌的治疗作用有限 多次栓塞可取得最大的肿 瘤坏死率 延长患者的生存期 TACE 术的间隔时间根据肿瘤的反应和病人的状况确定 通常间隔 4 12 周 表 3 TAE TACE 与保守治疗中晚期肝癌的随机对照研究 生存率 作者 年份 治疗方式治疗次数病例数Child A 级 1 年2 年 TAE2 1214225Lin et al 1988 IV 5 Fu 21 ND 1313 TACE22124 Pelletier et al 1 990 保守 21 88 33 TACE2 9506238Group d Etude et de Traitment du Carcinome He pa tocellulaire 1995 保守 49 100 4326 TAE1 4407049Bruix et al 1998 保守 40 82 7250 TACE2 8375124Pelletier et al 1 998 保守 36 76 5526 TACE4 8405731 Lo et al 2002 保守 39 ND 3211 TAE3 1377550 TACE2 8408263 Llovet et al 200 2 保守 35 70 5327 注 TAE transcatheter arterial embolization TACE transcatheter arterial chemoemboli zation ND not described P 0 05 TACE 联合消融治疗 尽管 TACE 显著地提高了中晚期肝癌的生存期 但根据笔者提出的血管栓塞术的不完全 清除特性的理论 28 TACE 术后较大的肿瘤往往难以完全坏死 术后癌组织残留 复发以 及肝内转移制约着 TACE 疗效的进一步提高 TACE 术后残留 复发灶体积相对较小 理论 上说适合局部消融治疗 除了上述几种局部消融治疗方法外 笔者开发了一种简便易行并 较为安全有效的碘油化疗乳剂瘤内注射术 主要针对无法经动脉栓塞的术后残留和复发灶 进行化学消融 可作为 TACE 的补充疗法用于肝癌和其它恶性肿瘤的治疗 具体方法可简 述为 将化疗药物溶解后与超液化碘油充分混合成乳剂 在透视监视下用细针穿刺入肿瘤 内注入乳剂直至肿瘤被完全充填 另外几个非随机研究显示 TACE 术后给予 PEI 治疗 提 高了肝癌患者的生存期 但大部分的随机对照研究表明 29 31 TACE 结合 PEI 提高了肝癌 患者的无瘤生存率 但并未延长患者的生存期 这提示影响肝癌患者生存期的因素除了肿 瘤复发外 患者的一些基础状况如肝功能等可能起了更重要的作用 以 Child Pugh 分级和 肝癌分期为基础的大规模随机对照研究可能有助于确定 TACE 联合 PEI 在中晚期肝癌治疗 中的作用 TACE 联合射频治疗肝癌的价值也进行了探索 大部分非随机研究显示 TACE 联 合射频消融与单纯 TACE 术的疗效相当 2 个回顾性研究则显示 32 33 TACE 后联合射频消 融是一种可行 安全方法 能有效地提高患者的生存期 但目前尚无随机对照研究的结果 两者联合治疗的价值尚无法评判 结论 多项随机对照和 meta 分析研究结果表明 多种介入治疗方法治疗小肝癌已经取得与外 科手术切除相近的疗效 且在安全性 复发率 可重复性 并发症发生率和适应证等方面 优于手术治疗 但这些介入治疗方法究竟孰优孰劣 目前尚无定论 TACE 能够有效地控 制肿瘤局部的生长 提高患者的生存期 为肝癌姑息性治疗的首选方法 TACE 治疗肝癌 的候选标准 化疗药物 间隔周期尚需进一步研究 TACE 联合其它局部治疗方法的作用 也待进一步观察 参考文献 1 Llovet JM Burroughs A and Bruix J Hepatocellular carcinoma Lancet 2003 362 1907 1917 2 Sala M Llovet JM Vilana R et al Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma Hepatology 2004 40 1 352 1360 3 Orlando A D Antoni A Camma C et al Treatment of small hepatocellular c arcinoma with percutaneous ethanol injection a validated prognostic 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