结肠癌的围手术期化疗PPT课件.ppt

大肠癌 P XLD 2014 09 004ValidUntil2016 09 1 全球每年120万新发CRC病例 中国每年26万新发CRC病例 2 中国结直肠癌发病状况 万 人数 年份 杨玲等 中国卫生统计 2005 22 4 218 231 3 结直肠癌分期和生存情况 O ConnellJBetal JNatlCancerInst2004 96 1420 5 90 80 85 65 75 25 55 8 5YearSurvival T1 T2 T3 T4 III M1 II I II IV 4 近20年结直肠癌生存率逐渐升高 Kopetzetal JCO2009 5 结直肠癌治疗 向规范化多学科综合治疗方向发展 介入科 6 内容 结肠癌术后辅助化疗的指证II期结肠癌化疗共识与争议III期结肠癌化疗老年人大肠癌的辅助化疗 7 8 结肠癌的规范化治疗 临床病理分期 适用分期系统UICC AJCCTNM分类法 2010年第七版 T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌 局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下 或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1 3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移 N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2 3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下 肠系膜 无腹膜覆盖结肠 直肠周围组织内有肿瘤种植 无区域淋巴结转移 N2a4 6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移 NCCNGuidelinesColonCancer V2 2014 8 2020 4 3 9 结肠癌的规范化治疗 临床病理分期 M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位 如肝 肺 卵巢 非区域淋巴结 M1b远处转移分布于一个以上的器官 部位或腹膜转移TNM分期 NCCNGuidelinesColonCancer V2 2014 9 现有的大肠癌化疗药物及方案 奥沙利铂 伊立替康 5FU 卡培他滨 替吉奥FOLFOX 奥沙利铂 5FU持续滴注FLOX 奥沙利铂 5FU推注CAPOX XELOX 奥沙利铂 卡培他滨FOLFIRI 伊立替康 5FU持续滴注XELIRI 伊立替康 卡培他滨卡培他滨单药5FU CF 10 结肠癌辅助化疗的发展推动结肠癌治疗的进步 5 FU LV优于5 FU lev Lev不是必须5 FU LV 6个月不劣于12个月LV 高剂量与低剂量类似 但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似 19601990199820012002 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 辅助化疗进入5 FU时代 术后辅助化疗优于单纯手术1 2 3 4 辅助化疗进入后5 FU时代 伊立替康 奥沙利铂 卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究 贝伐单抗 西妥昔单抗 FU化疗获益 老年人与年轻人均可获益5 NEnglJMed 1990 322 6 352 8 BritishJoumalofCancer1998 77 8 1349 1354 JClinOncol 1998 16 1 295 300 ProcAmSocClinOncol 1998 17 256a Abstract982 NEnglJMed2001 345 1091 7 11 ACCENT20 898患者汇集分析设计 2009年 ACCENT AdjuvantColonCancerEndpoints 数据库发表了一项大型汇集分析 综合了1978 1999年期间全球18个试验 共计20 898例患者 其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗 其他研究对比了不同的FU LV方案 Sargentetal JCO2009 27 872 877 12 13 ACCENT20 898患者汇集分析显示 辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存 II期 III期 随访 年 仅手术 66 8 手术 FU为基础的化疗 72 2 仅手术 42 7 手术 FU为基础的化疗 53 0 5 4 p 0 026 10 3 p 0 0001 8年OS 8年OS Sargentetal JCO2009 27 872 877 13 NCCN指南对 期结肠癌辅助化疗的演变 中低危患者 临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂 中低危患者 考虑治疗选择氟尿嘧啶类 奥沙利铂方案 2B推荐 或者临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂或临床研究 观察 2A类证据 中低危患者 考虑治疗 删除奥沙利铂 仅氟尿嘧啶类单药 2A类证据 或者临床研究 观察高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂或临床研究 观察 2A类证据 中低危患者 考虑临床研究 观察 或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药 2A类证据高危患者 考虑治疗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂或临床研究 观察 2A类证据 2013年指南首次警示在5 FU LV的基础上加入奥沙利铂 并未为II期结肠癌带来额外的生存获益 2005年 2006年 2009年 2013开始至今 14 15 2012年MOSAIC试验公布最终结果 II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益 Tournigand etal JCO2012 42 5645 85 0 vs83 3 86 8 vs78 8 82 3 vs74 6 7 7 8 0 1 7 高危 期的生存结果 NCCN指南对 期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字 一项大型国际性III期临床研究 纳入II III期结肠癌 已手术完全切除患者 ITT集n 2246 安全集n 2219 研究主要终点为DFS 15 16 ESMO指南推荐与NCCN不尽相同 AnnalsofOncology2013 24 S6 vi64 vi72 II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素 的II期患者中 可以考虑进行辅助化疗 IIB 复发的高危因素包括 送检淋巴结 12枚 组织学低分化 淋巴管 血管侵犯 肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期 II 16 期辅助化疗的风险评估MMR DNA错配修复基因 检测 17 错配修复基因MMR与微卫星不稳定MSI 错配修复基因MMRDNA的MMR基因突变会导致错配修复蛋白缺失 dMMR 研究显示19 的结肠癌患者会发生体细胞MMR蛋白缺失微卫星不稳定 MSI MMR蛋白另一个标志物MMR基因突变DNA重复单元的插入或缺失MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失根据不稳定的程度分为 高度微卫星不稳定 MSI H 低度微卫星不稳定 MSI L 和微卫星稳定 MSS dMMR MSI H 是预后良好的标志 18 MSI H结肠癌 MSI H结肠癌具有相类似的临床病理特征 被称之为MSI H样病理特征 MSI H样病理特征具体包括 肿瘤内淋巴细胞浸润 每个高倍视野超过3个淋巴细胞 瘤周Crohn样淋巴细胞浸润 肿瘤边缘淋巴组织 滤泡形成 粘液腺癌 印戒细胞癌分化 高级别组织学分化 髓样生长方式 预后好 右侧结肠多见MSI H 5 FU化疗无益的预测因子 也是预后良好的预测指标 癌细胞分化差 高级别 常常是预后不良的特征 但在MSI H特性肿瘤中需除外 在依据组织学分化的高危因素来判断 期结肠癌是否需要辅助化疗时 应除外MSI H群体 Sargent JCO2010 19 20 MSI H 微卫星高度不稳定 的II期患者没有从5 FU的辅助化疗中获益 H MSI MSSL MSI Ribicetal NEJM 2003 349 247 57 MSI 微卫星不稳定 5 FU无获益 MSS 微卫星稳定 5 FU能获益 20 21 ESMO指南 MMR的疗效预测价值不明 在做治疗决策时MSI MMR状态仅有预后预测的价值 AnnalsofOncology2013 24 S6 vi64 vi72 21 小结 II期肠癌患者辅助化疗 需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗 目前有争议 尚无数据 在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降 MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视 22 主要研究终点 DFS优效性次要终点 安全性 OS化疗均为期24周 含奥沙利铂方案的研究推动III期肠癌辅助化疗的变更 FOLFOX4 LV5FU2 例结肠癌N 2246R0切除术后 FLOX 5 FU LV RoswellPark 例结肠癌N 2492R0切除术后 1 Andr etal JClinOncol2009 27 3109 3116 2 Wolmarketal ASCO2005 LBA35003 Halleretal ESMO ECCO2009 MOSAIC1 NSABPC 072 XELOX 5 FU LV Mayo RP 例结肠癌N 1886R0切除术后 XELOXA3 R R R 23 NEJM2004ASCO2005deGramontASCO 07JClinOncol2009 MOSAIC NSABPC 07 ASCO2007WolmarkASCO 08JClinOncol2011 DFS获益使FOLFOX FLOX成为指南一类推荐 DFS 时间 年 DFS 时间 年 1 Andr etal JClinOncol2009 27 3109 31162 GregY etal JClinOncol2011 29 3768 3774 24 25 MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为NCCN指南一类优选推荐方案 1 Andr etal JClinOncol2009 27 3109 31162 GregY etal JClinOncol2011 29 3768 3774 OS 时间 年 OS 时间 年 MOSAIC1 NSABPC 072 25 26 年 5YDFS 5YOS ITT人群 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 2 3 4 5 6 年 HR 0 87 95 CI 0 72 1 05 p 0 1486 5年OS改善 3 4 XELOX 5 FU LV 77 6 74 2 XELOXA研究不断更新的DFS阳性数据使CapOx得到从无 2A 1类的推荐 Halleretal JCO2011 29 1465 1471 26 ITT人群 ASCOMEETINGABSTRACTS2012 388 研究时间 月 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 生存率 012243648607284 随访时间 中位7年 最短6 6年 XELOXA研究7年OS获得阳性结果CapOx上升为指南推荐的一类优选方案 XELOX5 FU LV HR0 80 95 CI0 69 0 93 p 0 0038 7YDFS 7YOS 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 Survival 012243648607284 75 XELOX5 FU LV HR0 83 95 CI0 70 0 99 p 0 0367 6 研究时间 月 27 28 奥沙利铂联合方案在III期结肠癌辅助化疗推荐的演变 推荐FOLFOX FLOX同为1类证据 尚未有CapeOX移除FOLFOX4 仅保留mFOLFOX6 推荐FOLFOX1类优选 FLOX1类证据 首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案 2A类 首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐 FOLFOX仍然是1类优选 更改辅助化疗方案推荐级别 FOLFOX CapeOX 同为1类且优选 FLOX 1类 含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药 升为1类证据 2006年 2010年 2011年 2012年 2013年开始至今 28 29 ESMO指南对奥沙利铂联合方案的推荐与NCCN类似 奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双药方案为优选FOLFOX4和XELOX优于FLOX口服氟尿嘧啶无需静脉置管 很多患者可能将其作为优选伊立替康联合5 FU无证据支持 AnnalsofOncology2013 24 S6 vi64 vi72 29 2005年5 FU LV 1类证据 RoswellPark Mayo Mayo HDLV 卡培他滨 氟尿嘧啶单药在III期结肠癌辅助化疗推荐级别的变更 2006年基于铂类联合的研究 期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类 2010年至今保留RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案 deGramont 30 X ACT多元分析 X单药较5 FU LV生存获益更优 Twelvesetal AnnOncol2012 23 1190 97 31 卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更 2011年及以前 卡培他滨与5 FU LV的等效性为现有数据的外推 2012年至今 基于X ACT最终结果 删除以上表述 32 33 ESMO指南卡培他滨作为优选单药 静脉输注和口服5 FU相较于推注应作为优选口服氟尿嘧啶无需静脉置管 很多患者可能将其作为优选在特殊情况下 卡培他滨与5 FU LV输注可相互替换 卡培他滨疗效确切 毒性可控 花费可能更少 AnnalsofOncology2013 24 S6 vi64 vi72 33 34 Saltzetal JCO2007VanCutsemetal JCO2009 Ychouetal AnnOncol2009 NR 未报道 NCCN指南 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗 伊立替康联合方案无生存获益 未获指南推荐 34 辅助化疗可选的化疗方案 5FU 奥沙利铂 伊立替康 卡培他滨 替吉奥FOLFOX 奥沙利铂 5FU持续滴注FLOX 奥沙利铂 5FU推注CAPOX XELOX 奥沙利铂 卡培他滨FOLFIRI 伊立替康 5FU持续滴注XELIRI 伊立替康 卡培他滨卡培他滨单药5FU CF替吉奥 35 S 1对比卡培他滨辅助治疗III期结肠癌患者的随机III期研究 JCOG0910 JCOG0205研究结果显示D2 3切除后氟尿嘧啶单药辅助治疗可获得更好的无病生存和总生存 日本与西方国家相比 卡培他滨是III期结肠癌标准辅助化疗药物之一S 1也是III期结肠癌标准辅助化疗药物之一 此外 它还可用于胰腺癌术后最近 在结肠癌患者的无病生存方面 S 1表现出不劣于氟尿嘧啶和替加氟的疗效 该随机对照研究旨在确认S 1用于III期结直肠癌术后辅助治疗中不劣于卡培他滨非劣效界值HR 1 24 3年时 5 主要终点 DFS次要终点 OS RFS 不良事件 两个治疗组最终各有613和615例患者完成了计划的治疗方案 HamaguchiT etal 2015ASCOAbstract3512 36 DFS 主要终点结果 更新结果的HR 1 21 95 CI0 96 1 52 未到达非劣效预设值 HamaguchiT etal 2015ASCOAbstract3512 37 无复发生存和总生存 HamaguchiT etal 2015ASCOAbstract3512 38 不良事件发生率 主要的3 4级不良事件为血液学毒性和肝脏毒性 研究结论 该研究未能证实S 1用于III期结肠癌患者辅助治疗非劣于卡培他滨两组患者完成治疗的比例相似 78 手足综合征通常发生于卡培他滨组 胃肠道毒性通常发生于S 1组S 1不应用于III期结肠癌患者 HamaguchiT etal 2015ASCOAbstract3512 39 辅助化疗可选的化疗方案 5FU 奥沙利铂 伊立替康 卡培他滨 替吉奥FOLFOX 奥沙利铂 5FU持续滴注FLOX 奥沙利铂 5FU推注CAPOX XELOX 奥沙利铂 卡培他滨FOLFIRI 伊立替康 5FU持续滴注XELIRI 伊立替康 卡培他滨卡培他滨单药5FU CF替吉奥 40 1998年NCCTG和NCI的大型研究奠定肠癌6个月辅助化疗的基础 1 AiZheng 2009 28 7 743 8 2 MichaelJ etal JClinOncol1998 16 295 300 1 2 3 4 5 0 0 100 60 40 20 80 生存 随机后时间 月 1998年以前 肠癌术后辅助化疗的持续时间为1年1 1998年 NCCTG和NCI两大组织评估了术后6个月和12个月辅助化疗时间的有效性 结果显示12个月的辅助化疗并不优于6个月 左图 2 一项前瞻性随机对照研究 研究有2个目的 一是评估高危结肠癌患者5 FU联合左旋咪唑和叶酸术后辅助化疗的疗效 二为对比6个月化疗和12个月化疗的疗效 n 891 41 基于3项大型研究结果6个月辅助化疗成为III期肠癌的标准方案1 CurrColorectalCancerRep2013 9 261 269 NEnglJMed 2004 350 2343 51 JClinOncol 2009 27 3109 16 JClinOncol 2007 25 2198 204 JClinOncol 2011 29 3768 74 JClinOncol 2011 29 1465 71 42 自2005年至今 6个月辅助化疗一直是NCCN指南推荐的III期结肠癌标准方案 III期结肠癌患者 在初始手术后推荐接受6个月的辅助化疗 43 III期结肠癌辅助化疗小结 期结肠癌均应接受术后辅助化疗 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石静脉5 FU单药应优选持续静脉输注 口服卡培他滨疗效优于静脉推注5 FU LV 安全性良好 方便使用XELOX或mFOLFOX6为结肠癌辅助化疗一类优选方案6个月辅助化疗是肠癌术后辅助化疗的标准方案 44 45 结肠癌辅助化疗临床路径 NCCN 根治性切除后的结肠癌 复发的高危因素包括 组织学低分化 除外MSI H样肿瘤 淋巴管 血管侵犯 肠梗阻 送检淋巴结 12枚 神经侵犯 局限肠穿孔 或切缘接近 不确定或阳性 联合 FOLFOX或CapeOx 联合 FLOX 标准辅助疗程 6个月 单药 卡培他滨或5 FU LV 1类优选 其他 1类 其他 2A类 可考虑单药方案 MSI H无需化疗 或仅观察 加用奥沙利铂在II期患者及 70岁患者中未能证实额外获益 45 75岁以上老年人辅助化疗 5 FU Lev LVvs单纯手术 7个试验汇集分析 结果 年龄与疗效间无明显关系 Sargent etal NEnglJMed2001 345 1091 7 n 3 351 15 70岁 年龄 70岁 年龄 70岁 无复发生存率 无复发生存率 46 2012年一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况 一项回顾性研究数据来自4个主要数据库 SEER医保 NYSCR NCCN预后数据库 CanCORS 共有2004 2007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用 并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较 Sanoff etal JCO2012 21 30 2624 34 四个大型随访数据库病例 theSEERprogramcancerregistry SEER Medicare theNewYorkStateCancerRegistry NYSCR theNationalComprehensiveCancerNetwork NCCN OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch SurveillanceConsortium CanCORS 47 48 75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微 Sanoff etal JCO2012 21 30 2624 34 SEER 配对OSn 4226 NYSCR 配对OSn 998 NCCN 未配对OSn 144 术后时间 月 30天 HR95 CI0 840 69 1 04 HR95 CI0 820 51 1 33 HR95 CI1 250 43 3 68 SEER 医疗保险数据库NYSCR 纽约州癌症登記NCCN 美国国家综合癌症网络 48 2020 4 3 49 MOSAIC最终结果 70岁者奥沙利铂无生存获益 Tournigand etal JCO2012 42 5645 69 1 vs65 8 HR 0 93 p 0 71 78 8 vs69 9 HR 0 68 p 0 089 75 8 vs76 1 HR 1 10 p 0 663 49 2013年ACCENT数据库分析含奥铂联合方案在 70岁患者中疗效显著降低 JClinOncol2013 31 2600 2606 DFS OS 对照组为5 FUiv HR 1为试验组更优 一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析 共纳入7个研究14 528名II III期结肠癌患者 其中11 953人 70岁 2 575人 70岁 研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响 此处为6 539名使用奥沙利铂联合方案的患者数据 研究显示 含奥沙利铂联合方案较5 FU LV在 70岁患者中 DFS在3 6年间均显著获益 OS呈现时间越长获益越多的趋势 而在 70岁的患者中 DFS及OS在3 6年间均无显著获益 DFS的HR越来越接近1 而OS的HR均 1 50 NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年