前列消片药学研究资料综述

精品文档 1欢迎下载 中药注册分类 8 申报资料 7 药学研究资料综述 前列消片 课题名称 前列消片 研究单位 xxxx 制药有限公司 申报单位 xxxx 制药有限公司 联 系 人 xxxx 联系方式 Tel Fax 精品文档 2欢迎下载 药学研究资料综述 一 工艺研究的试验资料及文献资料 一 药材的分拣去杂质及质量验收 处方各中药材 经分拣去杂质 按中国药典 20 xx 年版一部检验 其余辅料按中国药典 20 xx 年版二部检验 符合规定者备用 二 配料与掺混 符合规定的药材根据生产批量大小 按处方称量配伍 将提取与粉碎药材分别掺混 分开放 置 三 粉碎 根据生产工艺需要 将需粉碎药材用中药粉碎机粉碎 过 80 目筛 备用 经对三批中试产 品粉碎工艺考查 结果表明常规粉碎方法即可符合本品生产需要 四 提取工艺选择试验 提取药材为金樱子 白术 大黄 虎杖 土茯苓 苦参 泽泻 川木通 薏苡仁 根据各药 味所含成分的理化性质 适宜采用水提取 故采取正交试验优化水提取工艺条件 取提取药材适当破碎 按原处方量配伍 制备工艺正交试验用样品 每正交试验样品药材重 1430g 其中金樱子 150g 白术 30g 大黄 150g 虎杖 150g 土茯苓 300g 苦参 150g 泽泻 200g 川木通 150g 薏苡仁 150g 表 1 因素水平表 L9 34 正交表头 因 素 水平 A 提取时间 小时 B 加水量 倍 C 煎煮次数 次 1 2 3 1 6 1 2 8 2 3 10 3 表 2 正交试验设计表 因 素 试验号 A 小时 B 倍 C 次 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 6 1 1 8 2 1 10 3 2 6 2 2 8 3 2 10 1 3 6 3 3 8 1 3 10 2 取每正交试验样品 1430g 依上表设计加水量 煎煮时间 次数 分别煎煮 放冷 合并煎 精品文档 3欢迎下载 液 滤过 浓缩 减压干燥至恒重 并以干膏中大黄素的总量作为评价指标 表 3 正交试验结果分析 因 素评价指标 试验号A 小时 B 倍 C 次 干膏量 g 大黄素含量 mg g 大黄素总量 mg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 6 1 1 8 2 1 10 3 2 6 2 2 8 3 2 10 1 3 6 3 3 8 1 3 10 2 131 40 162 28 186 48 166 08 210 40 160 52 201 64 155 60 213 06 0 95 0 90 0 93 0 87 0 93 0 95 0 89 0 93 0 84 127 46 146 05 173 43 144 84 195 67 152 49 179 46 144 71 178 97 K1 K2 K3 446 94 451 76 424 66 493 00 486 43 469 86 503 14 504 89 548 56 R56 20 53 13 123 90 由极差分析结果可得出 其中因素 C 次数 为显著因素 其次为 A 回流时间 而 B 加水 量 影响最小 即 C A B 最优条件为 A3B3C3 考虑到时间因素及实际生产因素 确定提取工 艺为 10 倍加水量 提取 3 次 第一次 3 小时 第二次 2 小时 第三次 1 小时 正交结果确证实验 取两份样品分别按处方量配伍 制得确证样品药材每正交试验样品重 1430g 其中金樱子 150g 白术 30g 大黄 150g 虎杖 150g 土茯苓 300g 苦参 150g 泽泻 200g 川木通 150g 薏 苡仁 150g 两份确证样品分别置 20 xx0ml 烧瓶中 加水 14300ml 第一次回流 3 小时 第二次 2 小时 第 三次 1 小时 合并煎液 滤过 浓缩 减压干燥至恒重 以干膏中大黄素的总量作为评价指标 结果 验证实验结果重复性及稳定性均好 与正交表中最优者相当 说明正交选定的工艺可 以在生产中采用 五 浸膏干燥方法的选择 干燥方法一般为常压干燥和减压干燥 由于减压干燥除能加速干燥 降低温度外 还能使干 燥产品疏松和易于粉碎 并且由于抽去空气减少了空气影响 故对保证药剂质量有一定的意义 对中药稠膏的干燥较其它方法合理 稠膏选用真空干燥工艺 真空度为 0 05MPa 干燥温度为 80 的条件下 精品文档 4欢迎下载 六 成型工艺条件的选定 1 制粒工艺选择 分别用 5 PVP 10 淀粉浆作粘合剂 水 50 乙醇作润湿剂 制粒 由于本品粘性较大 结 果用 50 乙醇作润湿剂 14 目筛网制粒 12 目筛网整粒能获得适宜的颗粒 2 压片 由于本品的颗粒流动性较差 外加 0 5 硬脂酸镁作助流剂 混匀 选用直径为 9mm 的 深凹冲头 理论片重定为 0 30g 压片 结果 成型性好 硬度适中 脆碎度 0 2 符合包衣条 件 3 包衣 与糖衣片相比 薄膜衣片有明显的优势 成膜性好 衣层坚硬稳定 色泽亮丽 光洁细腻 防潮防湿 崩解时限短 增重少 生产成本低 操作时间短 劳动效率高 无粉尘飞扬 有利于 劳动保护等优点 特别是薄膜衣片不含糖 糖尿病患者也可使用 故前列消片片定为薄膜衣片 高效包衣操作方法及技术参数 包衣液配制 筛去素片中的细粉及残片 将素片置高效包 衣机内 开启主电机 转速控制在 1 3 转 分 开启热风 片芯预热至 40 45 摄氏度 开启喷液 系统 调整好喷枪高度 包衣液流量 雾化压力 在喷雾过程中片床的温度保持在 35 40 此 时锅速为 3 5 转 分 待片面包匀一层衣后 调节锅转速为 6 9 转 分 继续操作 直至将包 衣液喷完 吹干 包衣结束后 将包好的薄膜衣片置凉片室干燥 包衣材料采用安徽山河药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉 批准文号为皖药准字 F20030005 按常规高效包衣工艺操作 可以得到理想的成品 由以上试验可总结本品制法为 以上十一味 鹿茸 蜈蚣分别粉碎成细粉 备用 其余白术等九味加 10 倍量水煎煮三次 第一次煎煮 3 小时 第二次煎煮 2 小时 第三次煎煮 1 小时 合并煎液 滤过 滤液浓缩至相对 密度为 1 25 1 35 80 的稠膏 减压干燥 粉碎成细粉 过筛 与上述鹿茸 蜈蚣细粉混匀 制粒 干燥 压片 包薄膜衣 即得 七 经三批中试生产考核工艺稳定性 取处方十倍量药材 在中试设备上试验 考核工艺稳定性 三批数据表明 工艺稳定 具可 重复性和再现性 根据中试制成品量 确定本品每处方量制成 1000 片 二 质量研究试验资料及文献资料二 质量研究试验资料及文献资料 前列消胶囊收载于国家药品监督管理局 国家中成药标准汇编 中成药地方标准上升国家标准 部分 外科 妇科分册 前列消片是根据前列消胶囊改变剂型的中药 8 类新药 减免临床研究 为了实施前列消片的质量标准研究 将成型工艺中制备的样品 批号 xx0112 用于质量标准研 究 处方 与原剂型标准一致 制法 除制粒压片外 其余与原剂型标准一致 工艺无质的改变 性状 按三批中试产品实际性状描述 鉴别 1 为原剂型标准收载的苦参的薄层鉴别 经与苦参碱对照品 缺苦参阴性对照样品 精品文档 5欢迎下载 对照 供试品色谱中 在与对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的斑点 本条件显色清晰 专 属性强 新标准中仍予以采用 2 为处方中白术的薄层鉴别 经与白术对照药材 缺白术阴性对照样品对照 紫外光灯 365nm 下检视 供试品色谱中 在与对照品色谱相应的位置上 显相同颜色的斑点 本条件显 色清晰 专属性强 予以采用 3 原标准中收载了处方中大黄 虎杖中大黄酸的高效液相色谱鉴别 经试验 不同大黄 虎杖中大黄酸的含量不稳定 且大黄酸的含量较小 并且样品色谱中大黄酸色谱峰与杂质峰分离 不好 新标准中不设定大黄酸的高效液相色谱鉴别 4 还进行了川木通的薄层鉴别 参考文献 取本品 20g 加乙醇 50ml 盐酸 5ml 加热回流 1 小时 滤过 蒸干 残渣加甲醇 1ml 使溶解 作为供品溶液 另取齐墩果酸对照品 加甲醇制成 每 1ml 含 1mg 的溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 中国药典 20 xx 年版一部附录 VI B 试验 吸取上述两种溶液各 10 l 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以环已烷 丙酮 4 1 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 10 硫酸乙醇溶液 在 105 加热至斑点显色清晰 供试品色谱中 在与对品色 谱相应的位置上 应显相同颜色的斑点 置紫外光灯 365nm 下检视 应显相同的荧光斑点 经试 验 样品中没有显示与对照品色谱相应的斑点 暂未找到合适的色谱鉴别方法 5 还进行了鹿茸的薄层鉴别 参考文献 取本品 3g 加 70 乙醇 20ml 超声处理 20 分钟 滤过 滤液浓缩至约 5ml 作为供试品溶液 另取鹿茸对照药材 0 5g 同法制成对照药材溶液 照薄层色谱法 中国药典 20 xx 年版一部附录 VI B 试验 吸取上述两种溶液各 10 l 分别点于同 一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶 G 薄层板上 以正丁醇 冰醋酸 水 3 1 1 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以 2 茚三酮丙酮溶液 在 105 加热至斑点显色清晰 供试品色谱中 在与对照 药材色谱相应的位置上 应显相同颜色的主斑点 经试验 样品在与对照药材色谱相应的位置上 没有显相同颜色的斑点 暂不设定本品中鹿茸的薄层鉴别 检查 应符合片剂项下有关的各项规定 中国药典 20 xx 年版一部附录 I D 重金属 取供试品 2 0g 精密称定 置己炽灼至恒重的坩锅中 缓缓炽灼至完全炭化 放冷 加硫酸 0 5 1 0ml 使恰湿润 用低温加热至硫酸蒸气除尽后 加硝酸 0 5ml 蒸干 至氧化氮蒸 气除尽后 放冷 在 590 炽灼使完全灰化 放冷 加盐酸 2ml 置水浴上蒸干后加水 15ml 滴加 氨试液至对酚酞指示液显中性 再加醋酸盐缓冲液 pH3 5 2ml 微热溶解后 移置纳氏比色管 中 加水稀释成 25ml 另取配制供试品溶液的试剂 置瓷皿中蒸干后 加醋酸盐缓冲液 pH3 5 2ml 与水 15ml 微热溶解后 移置纳氏比色管中 加标准铅溶液 1ml 再用水稀释成 25ml 上述 两管中各加硫代乙酰胺试液各 2ml 摇匀 放置 2 分钟 同置白纸上 自上向下透视 样品管中显 示出的颜色与标准铅溶液管比较 不得更深 三批中试产品重金属均低于百万分之五 暂不设定 重金属检查项 砷盐检查 取供试品 2 0g 精密称定 置己炽灼至恒重的坩锅中 缓缓炽灼至完全炭化 在 590 炽灼使完全灰化 放冷 加盐酸 3ml 与适量水使成 30ml 分取溶液 10ml 依 中国药典 20 xx 年版一部 附录 F 第二法 检查 三批中试产品砷盐均低于百万分之二 暂不设定砷盐检查 项 精品文档 6欢迎下载 微生物检查 依 中国药典 20 xx 年版一部附录 C 的有关规定对三批中试产品检 查 均符合药典有关规定 含量测定 原剂型标准收载的大黄 虎杖中大黄酸的含量测定 经试验 不同大黄 虎杖 中大黄酸的含量不稳定 且大黄酸的含量较小 参考药典及相关文献 都采用大黄素作为大黄 虎杖的质量评价指标 故新标准 含量测定 测定大黄素含量 大黄素对照品 中国药品生物制品检定所 756 xx 样品 自制 批号 xx0112 仪器与试剂 高效液相色谱仪 xx 型高压恒流泵 LabAlliance 紫外可见波长检测器 xx 色谱数据工作站 色谱柱 xxkromasil C18 5um 4 6 xxmm 柱号 91182045 色谱甲醇 天津四友生物医学技术有限公司 标准曲线 对照品溶液的制备 取经 105 干燥至恒重的大黄素对照品适量 加甲醇制成每 1ml 含 510 g 的溶液 以 510 g ml 的溶液为母液分别配制成 255 g ml 127 5 g ml 63 75 g ml 51 g ml 25 5 g ml 的溶液作为对照品溶液 精密吸取上述对照品溶液各 20 l 注入液相色谱仪中 测定 回归曲线为 Y 峰面积 46 6649X 浓度 30 8066 r 0 9996 线性范围为 25 5 255 g ml 标准曲线近似过圆点 采用外标一点法定量 供试品溶液制备方法的选择 1 取重量差异项下的本品 研细 取粉末 1 5g 精密称定 置具塞锥形中 精密加入甲醇 25ml 称定重量 加热回流 1 小时 放冷 再称定重量 用甲醇补足减失重量 摇匀 滤过 精 密量取续滤液 5ml 置烧瓶中 挥去溶剂 加 8 盐酸溶液 10ml 超声处理 2 分钟 再加三氯甲烷 10ml 加热回流 1 小时 放冷 置分液漏斗中 用少量三氯甲烷提取 3 次 每次 10ml 合并三氯 甲烷液 减压回收溶剂至干 残渣加甲醇使溶解 转移至 10ml 量瓶中 加甲醇至刻度 摇匀 滤 过 取续滤液 即得 2 取重量差异项下的本品 研细 取粉末 1 5g 精密称定 精密加入三氯甲烷 25ml 和 2 5mol L 硫酸溶液 20ml 称定重量 置 80 水浴上加热回流 2 小时 冷却至室温 再称定重量 用三氯甲烷补足减失重量 摇匀 分取三氯甲烷液 精密量取 10ml 蒸干 残渣加甲醇使溶解 转移至 10ml 量瓶中 加甲醇稀释至刻度 摇匀 即得 取上述供试品分别进样测定 结果相近 经比较第二种方法制备供试品溶液 方法简单 峰 形分离度亦好 阴性无干扰 精密度 同一样品连续进样测定 5 次 相对标准偏差为 1 18 小于 3 0 精品文档 7欢迎下载 稳定性 同一样品 制备后在 30 分钟 1 小时 3 小时 5 小时 8 小时后分别测定 相对标 准偏差为 1 97 小于 5 0 表明样品溶液稳定性好 重现性 同一样品 取 5 份 各约 1 5g 精密称定 置具塞锥形瓶中 精密加入三氯甲烷 25ml 和 2 5mol L 硫酸溶液 20ml 称定重量 置 80 水浴上加热回流 2 小时 冷却至室温 再称 定重量 用三氯甲烷补足减失重量 摇匀 分取三氯甲烷液 精密量取 10ml 蒸干 残渣加甲醇 使溶解 转移至 10ml 量瓶中 加甲醇稀释至刻度 摇匀 作为供试品溶液 精密吸取上述供试品 溶液各 20 l 注入液相色谱仪 测定 相对标准偏差为 2 75 小于 5 0 加样回收率 取已知含量的样品 5 份 约 1 5g 精密称定 分别置具塞锥形瓶中 精密加入每 1ml 含大黄素 0 51mg 的对照品溶液各 3 0ml 蒸干 精密加入三氯甲烷 25ml 和 2 5mol L 硫酸溶 液 20ml 称定重量 置 80 水浴上加热回流 2 小时 冷却至室温 再称定重量 用三氯甲烷补足 减失重量 摇匀 分取三氯甲烷液 精密量取 10ml 蒸干 残渣加甲醇使溶解 转移至 10ml 量瓶 中 加甲醇稀释至刻度 摇匀 作为供试品溶液 精密吸取上述溶液各 20 l 注入液相色谱仪 测定 平均加样回收率为 98 7 样品测定 对三批中试产品采用高效液相色谱法进行测定 含量测定 照高效液相色谱法 中国药典 20 xx 年版一部附录 VI D 测定 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以甲醇 0 1 磷酸溶液 80 20 为流动相 检测波长为 254nm 理论板数按大黄素峰计算 应不低于 3000 对照品溶液的制备 精密称取大黄素对照品适量 加甲醇制成每 1ml 含大黄素 0 05mg 的溶液 摇匀 即得 供试品溶液的制备取 取重量差异项下的本品 研细 取粉末 1 5g 精密称定 精密加入三氯 甲烷 25ml 和 2 5mol L 硫酸溶液 20ml 称定重量 置 80 水浴上加热回流 2 小时 冷却至室温 再称定重量 用三氯甲烷补足减失重量 摇匀 分取三氯甲烷液 精密量取 10ml 蒸干 残渣加 甲醇使溶解 转移至 10ml 量瓶中 加甲醇稀释至刻度 摇匀 即得 测定法 精密吸取上述两种溶液各 20 l 注入液相色谱仪 测定 计算 即得 S 样 C 对 25 W 平 含量 S 对 1000 W 样 S 样 样品峰面积 mv sec S 对 对照品峰面积 mv sec C 对 对照品浓度 g ml W 平 样品平均片重 g W 样 称样量 g 表 4 三批中试样品含量测定数据表 批 号含量 mg 片 xx0224 xx0225 0 35 0 33 精品文档 8欢迎下载 xx02260 36 由三批中试确定本品每片含大黄 虎杖以大黄素 C15H10O5 计 应不低于 0 3mg 功能主治 清热利湿 用于前列