药品关键质量属性分析

药品关键质量属性 CQA 分析 关键质量属性 Critical Quality Attributes CQA 指物质 药品或活性成分 具备的直接或间接影响物质安全 鉴别 强度 纯度的物理 化学 微生物方面特性 关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患 者所造成危害 安全性和有效性 的严重程度 关键工艺参数 简单来说 影响药品关键质量属性的工艺参数 复杂来说 Critical Process Parameter CPP A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitored or controlled to ensure the process produces the desired quality ICH Q8 Pharmaceutical Development 我们来看看常见质量属性以及为什么这些属性是或者不是关键质量属性 重点考虑安全性 和有效性 物理质量属性 1 外观 非 CQA 属性目标 让患者容易接受的颜色和形状 无目视观察到的缺陷 理由 颜色 形状和外观与安全性和有效性无直接关系 因此 它们不是关键 做为 质量属性的原因是因为长得好看的东西更容易让人接受 例如小孩吃糖喜欢卡通状的 这是一个看脸的世界 2 气味 非 CQA 属性目标 不要那么难闻 理由 一般来说 可觉察的气味与安全性和有效性无直接关系 但气味可影响患者可 接受性并导致投诉 如果药品中使用的药物和辅料都有难闻气味或者在药品生产工艺 中使用有机溶剂 则应该在药品研发阶段设定好适量的矫味剂 3 鉴别 制剂 非 CQA 原料药 CQA 属性目标 确定是否是这货 理由 对于制剂来说 虽然鉴别是安全性和有效性的关键 但该 CQA 可通过质量管理体系得 到有效控制 物料放行 并在药品放行时进行监测 制剂的处方和工艺参数不影响特 性 对于原料药来说 鉴别是 CQA 影响安全性和有效性 原料药的处方和工艺参数影响 该属性 4 尺寸大小 CQA 属性目标 便于吞咽 使用 仿制药考虑与参比制剂一致 理由 药品 片剂 胶囊 栓剂等 的尺寸大小与吞咽性 可使用性有关 因此 它 是关键 为比较容易吞咽 使用和患者接受及遵守治疗方案 仿制药关注药品大小和 体积与参比制剂类似 5 刻痕和分割性 CQA 属性目标 便于使用 片剂可分割一半计量 理由 部分理由同上 在药品设计阶段依据临床使用要求制定 涉及剂量问题 影响 患者使用的有效性与安全性 6 脆碎度 非 CQA 属性目标 避免破碎带来的外观影响投诉 仿制药关注符合参比制剂的质量标准以及 药典或者已上市药品标准 理由 除了按照药典或者已上市药品标准以为 该属性尽量减少上市后有关片剂外观 的投诉 该目标脆碎度将不影响患者的安全性或有效性 7 有关物质 CQA 属性目标 是否引入与治疗无关的物质 以及引入了多少 理由 有关物质是药品安全性的关键 药物分子结构是否明显对氧化 水解 酸 碱 光或热敏感的官能团 需要在研究中得到了证明 8 溶出度与释放度 CQA 属性目标 确保药物具有疗效以及安全性 血药浓度 理由 涉及药品生物利用度 BA 和生物等效性 BE 是关键 以及剂量是否会产生倾泻 问题 9 水分 CQA 属性目标 确保药物安全有效 降级 符合标准 理由 水分过多会导致药物产生降解 或者生产过程中工艺执行不顺利 例如压片 制粒 10 含量 CQA 属性目标 具有治疗效果 剂量范围内 或符合药典或者已上市药品质量标准 理由 含量差异将影响安全性和有效性 因此 含量是关键 11 含量均匀度 片重差异 装量差异 CQA 属性目标 在单剂量差异项下 治疗效果不变 理由 含量均匀度 片重差异 装量差异将影响安全性和有效性 高毒性药物重点关 注 低毒性就没那么关注 小规格药物也应多关注 12 酸碱度 pH 值 CQA 属性目标 确保药物的稳定性以及药物在指定部位或者时间的释放与溶出 无菌制剂 涉及安全性 理由 无菌制剂的 pH 值需与人体 pH 值相近 口服固体制剂影响产品疗效 13 粒度 CQA 属性目标 确保药物的流动性 可压性 混合均匀性 理由 涉及产品成型 以及工艺实现难易度 14 残留溶剂 CQA 属性目标 确定药物是否具有超过国家标准的毒性或其他危害物质 同上 理由 涉及药品安全性的关键 15 微生物限度 CQA 属性目标 确保药物安全性 以及避免引起外观投诉 细菌 霉变 长蛆 理由 不符合微生物限度将影响患者的