美沙拉嗪的合成

第 0 页 美沙拉嗪的合成 英文通用名称 Mesalazine 别名 马沙拉嗪 其它名称 5 氨基水杨酸 艾迪莎 氨水杨酸 美少胺 颇得斯安 5 Aminosalicylic Acid 5 ASA Asacolitin Claversal Enterasin Etiasa Fisalamine Mesal amine Mesalazinum Mesasal Pentasa Pentasa R Rowasa Salofalk Saloflk 化学名 5 氨基 2 羟基 苯甲酸 化学结构 HOOC HONH2 理化性质 灰白色结晶或结晶状粉末 微溶于冷水 乙醇 美沙拉秦为抗溃疡药 本品通过作用于肠道炎症粘膜 抑制引起炎症的前 列腺素合成及炎性介质白三烯的形成 从而对肠道壁起显著的抗炎作用 对发 炎的肠壁结缔组织效果尤佳 本药缓释片由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒 直径为 0 7 1mm 组 成 在胃中开始崩解 微颗粒通过幽门进入小肠 在肠道内可持续均匀地释 放美沙拉秦 约 50 在小肠内释放 50 在大肠内释放 口服缓释片无需胃 排空 无药物大量倾释现象 无血药峰浓度 在胃中残留时间短 服药后 20 分钟内血中即可测出美沙拉秦 缓释片还可防止美沙拉秦在近端小肠被过 早吸收 从而保证它在远端小肠具有较高的生物利用度 本药栓剂由缓释微囊组成 可直接到达作用部位 缓慢释放 局部浓度 高 药药效效学学 本药为抗溃疡药 通过作用于肠道炎症粘膜 抑制引起炎症的前 列腺素合成及炎性介质白三烯的形成 从而对肠道壁起显著的抗炎作用 对 发炎的肠壁结缔组织效果尤佳 试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与 柳氮磺吡啶同样有效 但不发生后者通常引起的不良反应 如骨髓抑制和男 性不育 药药动动学学 本药口服在结肠释放后转化为 乙酰水杨酸 乙酸水杨酸一部分 被肠道内细菌分解 从粪便中排出 另一部分由肠粘膜吸收 约40 与血 浆蛋白结合 在体内代谢生成乙酰化物 此乙酰化物约80 与血浆蛋白结 合 从尿中排出 半衰期为 5 10 小时 很少透过胎盘和分泌入乳汁 第 1 页 不不良良反反应应 与柳氮磺吡啶类似 但发生率和严重程度明显降低 1 过敏反应 可出现不依赖剂量的过敏反应 如 皮疹 药物热 支气管痉挛 红斑狼疮样综合征等 2 心血管系统 有报道患者同时服用本药和柳氮磺吡啶时出现胸痛和心电图 改变 单独服用柳氮磺吡啶时症状消失 再次合用时心脏症状又出现 提 示本药可能对心肌有影响 3 精神神经系统 神经系统的不良反应很少发生 个别患者可出现头晕 头 痛 定向力障碍 有个案报道用药后出现记忆力减退和精神集中障碍 下 肢麻木等 停药 2 周后症状消失 4 消化系统 可发生口干 恶心 呕吐 腹泻 便秘等 个别患者可出现氨 基转移酶升高 也有引起胰腺炎的报道 5 泌尿系统 个别患者可出现血尿素氮升高 在动物实验中有肾脏毒性 6 其它 可出现瘙痒 关节痛 肌肉痉挛性疼痛等 本药的不良反应与柳氮 磺吡啶类似 但发生率和严重程度明显降低 适应症适应症 可用于治疗溃疡性结肠炎 溃疡性直肠炎和克隆氏病 二 目的二 目的 1 掌握硝化 还原反应原理 2 熟悉硝化 还原反应的基本操作技能 三 实验原理三 实验原理 文献报到 美沙拉嗪的合成主要有 1 从水杨酸经硝化 还原 2 苯偶氮水 杨酸还原制取 3 对氨基苯酚与二氧化碳一步合成 方法 2 偶氮还原需要高压 条件下合成 方法 3 的催化剂未明确 方法 1 在常压下即可操作 操作相对简 单 实验室条件下 本实验采用方法 1 并对传统方法进行一点改进 HOOC HO HNO3 HO HOOC NO2 Na2S2O4 HO HOOC NH2 四 实验主要仪器和试剂及物理常数四 实验主要仪器和试剂及物理常数 理化常数及性质理化常数及性质 第 2 页 药品 分子量 熔点 沸点 性质 水杨酸 138 157 159 211 76 升华 常压下急剧加热分解为苯 酚和二氧化碳 pH 2 4 浓硝酸 63 01 83 易挥发 可以任意比例溶于水 冰醋酸 60 5 16 6 117 9 易挥发 是一种具有强烈刺激性气味 的无色液体 5 硝基水杨酸 183 12 229 233 浅黄色晶体 几乎不溶于水 热水中 微溶 溶于乙醇乙醚 保险粉 174 11 300 不溶于乙醇 溶于氢氧化钠溶液 遇 水发生强烈反应并燃烧 250 自燃 美沙拉嗪 153 14 279 281 不溶于乙醇 溶于盐酸 试剂 试剂 水杨酸 浓硝酸 冰醋酸 保险粉 活性炭 40 氢氧化钠 冰水 亚 硫酸氢钠 活性炭 稀硫酸 仪器 仪器 磁力加热搅拌器 球形冷凝管 标准口 100ml 三颈瓶 标准口 减 压过滤装置 水泵 吸滤瓶 布氏漏斗 滤 纸 玻璃塞 剪刀 玻璃棒 滴液 漏斗 标准口 称量纸 表面皿 熔点测定仪 100 温度计 标准口 天平 50 ml 量筒 100 ml 量筒 50 ml 烧杯 100ml 烧杯 五 实验方法五 实验方法 1 原料规格及配比 原料规格及配比 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 CP 14g 0 1 2 浓硝酸 CP d201 526 bp86 12ml 0 29 5 8 冰醋酸 CP d201 049 bp118 3ml 0 05 1 5 硝基 2 羟基苯甲酸 自制 2g 0 011 1 保险粉 CP 3g 0 017 1 54 2 操作 操作 2 1 水杨酸的硝化 水杨酸的硝化 在装有冷凝器 附有空气导管和碱吸收装置 温度计和滴液漏斗的 100ml 三口瓶 加水杨酸 14g 0 1mol 水 30ml 3ml 冰醋酸 电磁搅拌下 升温至 50 时滴加 1ml 浓硝酸 升温至 70 时 继续缓慢滴加剩余的 11ml 浓硝酸 控 第 3 页 制温度在 70 80 滴毕继续保温反应 1h 反应完毕 稍冷 倒入冰水 150ml 中 放置 1h 抽滤 用水洗涤 得粗品 将粗品加入 150ml 水加热至完全溶解 热抽滤 滤液充分冷却 抽滤 得浅黄色结晶 11 2g 60 mp227 230 2 2 5 硝基水杨酸还原硝基水杨酸还原 在三颈瓶中加入 5 硝基水杨酸 2g 水 20ml 加温至沸腾 得橙色悬浊液 然后一勺勺缓慢加入保险粉 3g 5min 加完 沸腾一小时后 冷却 醋酸 约 10ml 调 pH 7 然后改用稀硫酸调 pH 1 有大量固体析出 NaCO3水溶液调 pH 3 液面上漂着一层灰白色固体 抽滤 水洗 干燥 得粗品 mp274 2 3 精制 精制 将粗品 3g 溶于 35ml 热水中 加亚硫酸氢钠 0 33g 活性炭 0 67 加热回 流数分钟 趁热过滤 迅速冷却至 5 保温 1h 后取出过滤 冰水洗涤两次 干燥 得白色针状结晶 2 5g 测熔点 注释注释 1 硝化反应是放热反应 滴加硝酸时 滴加速度要尽可能慢 同时电热套 的电压应调节合适 以保持反应温度在 70 80 为宜 2 热过滤前 布氏漏斗应先放在烘箱中烤热 过滤速度尽可能快 以免产 物在漏斗上析出 3 5 氨基水杨酸在 PH2 3 酸性环境中析出完全 可用硫酸调节 PH2 3 使 5 氨基水杨酸析出完全 4 硝化过程应严格控制加料速度 控制硝化反应温度 硝化器应有良好的 搅拌和冷却装置 不得中途停水断电机搅拌系统发生故障 5 利用 5 硝基水杨酸在冷水和热水中的溶解度相差较大的性质 选用水做 溶剂进行重结晶 操作方便 成本低 3 流程图 流程图 3 1 水杨酸的硝化 水杨酸的硝化 第 4 页 14 g 30 ml 3 ml 50 1ml 70 70 80 1h 150ml 1h 150ml 3 2 5 硝基水杨酸还原硝基水杨酸还原 100ml 5 2g 20ml 3g 5min 1h pH 7 pH 1Na2CO3 pH 3 3 3 精制 精制 3g 100ml 35ml NaHSO30 33g 0 67g 5 1h 六 其它合成路线及改进六 其它合成路线及改进 1 1 水杨酸经硝化 还原制得 水杨酸经硝化 还原制得MSMS 按文献水杨酸硝化反应用70 硝酸于70 反应 收率仅为33 且所用硝 酸浓度高 腐蚀性大 陆涛等以冰乙酸为溶剂 用普通硝酸在适宜温度下反应 收率为31 15 第 5 页 第二步还原反应可用铁粉 盐酸进行 但存在后处理麻烦和三废问题 陆 涛等以氯化钯催化氢化法还原 粗品收率达90 左右 且三废污染少 操作简 便 本法硝化收率偏低 且硝化的异构体产物易带入下步反应 成品难以纯化 2 2 对氨基苯酚与 对氨基苯酚与 C0C02 2进行羧基化反应 一步合成进行羧基化反应 一步合成 MSMS 此法收率高于90 产品含量超过99 主要的问题是反应条件需要高压 设备要求高 此外 所用催化剂没有报道出来 3 3 苯胺经重氮化 偶合 还原制得 苯胺经重氮化 偶合 还原制得MSMS 本法以雷尼镍为催化剂 苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原 在强碱性 的苯偶氮水杨酸溶液中 雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高 而且催 化剂可以多次使用 本法的产品纯度高 99 但收率仍不够理想 仅 为60 5 以水杨酸计 七 药物鉴别及结构确证七 药物鉴别及结构确证 1 红外吸收光谱法 标准物TLC对照法 2 核磁共振光谱法 第 6 页 八 问题及讨论八 问题及讨论 1 1 写出硝化反应的机理 写出硝化反应的机理 答 芳香族化合物硝化的反应机理为 硝酸的 OH 基被质子化 接着被脱水剂 脱去一分子的水形成硝酰正离子 nitronium ion NO2 中间体 最后和 苯环行亲电芳香取代反应 并脱去一分子的氢离子 HONO2 2H2SO4H3O 2HSO4 NO2 NO2 H NO2 HSO4 H NO2 NO2 H2SO4 2 2 水杨酸类抗炎药的构效关系 水杨酸类抗炎药的构效关系 答 3 3 为什么要控制反应温度 为什么要控制反应温度 答 反应温度大于 70 时 会有棕色 NO2气体产生 所得产品呈浅褐色 生 成其它杂质 影响产品质量 因此需注意严格控制反应温度 4 加水加水 150ml 加热至沸腾的目的加热至沸腾的目的 答 反应过程中除了有 5 硝基水杨酸生成外 还有 3 硝基水杨酸生成 而 3 硝 基水杨酸易溶于热水 5 硝基水杨酸不溶 所以可以借此分离 5 5 加热溶解加热溶解 5 5 硝基水杨酸的粗品的目的是什么 硝基水杨酸的粗品的目的是什么 答 3 硝基水杨酸易溶于热水 5 硝基水杨酸不溶 所以可以借此分离 6 6 在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸 在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸 答 5一硝基水杨酸与水杨酸在热水中的溶解度相差不大 此处分离会造成5一 硝基水杨酸损失过大 又鉴于水杨酸对5一硝基水杨酸的还原反应无影响 OH COOH 第 7 页 故可不经提纯 硝化后产物直接还原 九 相关资料九 相关资料 水杨酸为白色结晶性粉末 无臭 味先微苦后转辛 熔点 157 159 在光 照下逐渐京变色 相对密度 1 44 沸点约 211 2 67kPa 76 升华 常压下急 剧加热分解为苯酚和二氧化碳 1g 水杨酸可分别溶于 460ml 水 15ml 沸水 2 7ml 乙醇 3ml 丙酮 3ml 乙醚 42ml 氯仿 135ml 苯 52ml 松节油 约 60ml 甘油和 80ml 石油醚中 加入磷酸钠 硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解 度 水杨酸水溶液的 pH 值为 2 4 水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色 溃疡性结肠炎 Ulcerative Colitis UC 是一种病因尚未完全明确的大肠 粘膜的慢性炎症和溃疡性病变 可能是通过环境因素中的感染 细菌产物等作 用于宿主的免疫系统 由于遗传的易感性而使免疫应答的调节出现异常 反馈 机制失调 从而激活靶细胞作出持续和明显的免疫反应导致发病 世界各地均 有此病发生 尤以北欧和北美居多 近年来 该病在我国也有较明显的上升趋 势 氨基水杨酸类药物是治疗UC的最为的一类常用药物 自1942年应用于临床 以来它有五十余年的应用历史 虽然在临床上得到了肯定的疗效 但亦存在较 强的毒副作用 近年来 为了增强该类药物的效力 降低毒副作用 并扩大其 治疗范围 人们一直在继续寻找更为有效的前体药物 并已取得了一定的进展 沙拉嗪 mesalazine MS 即为5 ASA 是SASP在体内代谢后产生的治疗UC的成分 李世荣等在临床上进行了MS与SASP中治疗UC的对比研究 结果发现 两者治疗 效果相近 但服用SASP组的不良反应明显多于服用MS组 由于MS去掉了SP 毒 副作用减少 因而可以通过提高剂量或延长疗程达到预期的治疗目的 此外 CannPA等发现用MS代替SASP治疗UC后男性不育恢复 故认为服用MS对于许多服 用SASP致使生育力受损的青年男性患者来说是一种更为安全的治疗手段 因此 近年来 越来越多的国华中科技大学同济医学院硕士学位论文家采用MS替代 SASP治疗UC 并取得了满意的治疗效果 MSMS的作用机理的作用机理尚不十分明确 有报道认为MS作用在四烯酸代谢途径中的脂 氧化酶和环氧化酶 抑制炎性介质白细胞三烯 LTB4 和前列腺素 PGE2 的生成 从而促进炎性肠病的转归 齐清会等研究