b-内酰胺类抗生素

1 第三篇第三篇 化学治疗药物化学治疗药物 Chemotherapeutic Agents 第十八章第十八章 抗生素 抗生素 Antibiotics 20 世纪 40 年代初青霉素用于临床 从而揭开了抗生素的序幕 最初抗生素是从发酵 方法得到的微生物次级代谢产物 从 1949 年首次完成对氯霉素的全合成开始 抗生素并不 局限是微生物的次级代谢产物 新的全合成 半合成的抗生素陆续推上临床 20 世纪 50 年代半合成抗生素只占上市抗生素的 10 到 20 世纪 90 年代新上市的半合成 全合成产 品率已几乎达到 100 因此目前对抗生素的定义是 抗生素是某些细菌 放线菌 真菌 等微生物的次级代谢产物 或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物 在低浓度下对 各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭 抑制或有其他药理作用的药物 我国已能生产 大部分抗生素 原料药产量占世界第一 早期抗生素主要用于抗细菌性感染 现已发展到抗肿瘤 抗病毒 抗立克次体 酶抑 制剂和免疫抑制剂等各方面 因此将这些药物统称为微生物药物 Microbial medicine 本 章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素 抗肿瘤 抗结核和抗病毒抗生素见有关章节 抗生素的分类目前还不统一 药物化学习惯以化学结构分类 便于了解各类抗生素的 结构及其理化性质 抗生素按化学结构可分为以下几类 1 内酰胺类 2 四环素类 3 氨基糖苷类 4 大环内酯类 5 多肽多烯类 6 其它类 第一节第一节 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素 Lactam Antibioics 一 基本结构及结构特点一 基本结构及结构特点 内酰胺类抗生素是指分子中含有 内酰胺环的抗生素 是品种最多的一类抗生素 1929 年 英国医生 Fleming 首先发现青霉素 他在查看实验室工作台上已接种葡 萄球菌的平皿时 发现一只平皿被霉菌所污染 污染物邻近细菌明显遭到溶菌 他把这种 霉菌放在培养液中培养 结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用 从 1941 年开始青 霉素 G 广泛用于临床 1945 年 Brotzu 发现头孢菌素 1962 年头孢菌素 成功应用临床 出现了第一代头孢菌素 由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应 耐药性 抗菌谱窄 以及性质不稳定等缺点 世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造 从 20 世纪 60 年代起 一系列广谱 耐酸 耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床 同时头孢菌素类抗 生素也飞速发展 到 20 世纪 90 年代已有第二代 第三代和第四代头孢菌素大量上市 内酰胺类抗生素的基本母核 图 18 1 可分为九类 青霉烷 Penam 氧青霉烷 Oxapenam 碳青霉烷 Carbapenam 青霉烯 Penem 碳青霉烯 Carbapenem 头 孢烯 Cefem 氧头孢烯 Oxacephem 碳头孢烯 Carbacephem 和单环 内酰胺 Monobactam N O X 7 6 5 4 3 21 N X O 1 2 3 4 5 6 7 N X O 8 7 6 5 4 3 2 1 N O4 32 1 X S PenamX S PenemX S CefemMonobactam X O OxapenamX C CarbapenemX O Oxacephem 2 X C CarbapenamX C Carbacephem 图 18 1 内酰胺类抗生素的基本母核 内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类 Penicillins 头孢菌素类 Cephalosporins 碳青霉烯类 Carbapenems 和单环 内酰胺类 Monobactams 图 18 2 N S COOH HX RCONH O 1 2 3 4 56 7 N S CH2R2 COOH O R1CONH HX 1 2 3 4 5 67 8 N R1 O COOH SR2 H 1 23 4 5 6 7 N R2 R1 O R3CONH 1 23 4 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类单环 内酰胺类 图 18 2 内酰胺类抗生素的基本结构 从上述结构分析 内酰胺类抗生素的结构具有以下特点 1 均具有一个四元的 内酰胺环 除了单环 内酰胺类外 四元环通过 N 原子及相 邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合 青霉素类的稠合环是氢化噻唑环 头孢菌素 类的稠合环则是氢化噻嗪环 2 除单环 内酰胺类外 2 位碳原子上连有一个羧基 青霉素类的 6 位 头孢菌素类 的 7 位和单环 内酰胺类的 3 位都有一个酰胺基侧链 3 内酰胺环上取代基的构型 在环平面之下称为 键 用虚线表示 如图 18 2 中 青霉素结构的 COOH H 在环平面之上称为 键 用实线表示 如图 18 2 中的 NHCOR 4 内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面 青霉素沿 N1 C5轴折叠 头孢菌素 沿 N1 C6轴折叠 图 18 3 是青霉素 G 钾的 X 单晶衍射三维立体结构 N O O N S O O N O O N S O O 图 18 3 青霉素 G 钾的 X 单晶衍射三维立体结构图 氢原子均已被略去 5 青霉素类的母核 6 氨基青霉烷酸 6 Aminopenicillanic acid 6 APA 有 3 个手性碳 原子 理论上有 8 个旋光异构体 只有绝对构型为 2S 5R 6R 的有抗菌活性 这是全合 成十分困难的原因之一 头孢菌素类的母核 7 氨基头孢霉烷酸 7 Aminocephalosporanic acid 7 ACA 有 4 个旋光异构体 抗菌活性体的绝对构型是 6R 7R 抗菌活性不仅与母 核的构型有关 而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关 不同旋光异构体的活性 有很大的差异 N S COOH CH3 CH3 O H2N HH N S COOH H2N O HH OCH3 O 6 Aminopenicillanic acid 7 Aminocephalosporanic acid 二 二 内酰胺类抗生素的作用机理内酰胺类抗生素的作用机理 3 内酰胺类药物的作用靶点 1 是青霉素结合蛋白 Penicillin binding proteins PBPs 包括转肽酶 Transpeptidase 羧肽酶 Carboxypeptidases 和内肽酶 Endopeptidases 等 PBPs 是许多细菌的细胞壁上存在的能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白分子 它 们在细菌生长 繁殖中发挥重要作用 是参与细胞代谢的各种酶系 包括与细菌细胞壁合 成有关的酶 内酰胺类药物的杀菌作用是通过与 PBPs 作用而抑制细菌细胞壁的生物合成 细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖 其生物合成过程是由 N 乙酰葡糖胺 Glc Nac 和 N 乙酰壁氨酸 Mur Nac 交替组成线状聚糖链短肽 在 D 丙氨酰 D 丙氨酸转肽酶 简称 肽聚糖转肽酶 Peptidoglycan transpeptidase 的催化下进行转肽 交联 反应 使线状高聚 物转化成交联结构 生成具有网状结构的糖多肽 完成细胞壁的合成 内酰胺类抗生素 的构象与肽聚糖 D 丙氨酰 D 丙氨酸 D Ala D Ala 的末端结构 图 18 4 上 相似 青霉 素竞争性地与酶的活性中心以共价结合 图 18 4 下 具有不可逆的抑制作用 由于缺乏 酶的催化 短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁 无细胞壁 细胞不能定型和承受 细胞内的高渗透压 引起溶菌 细菌死亡 CH2OH H3N PBPs NH3 PBPs O N N R O OH O H3C D ala O N O R O H3C D ala O N R O N S OH OH3CCH3 O N R N S OH O O O H3CCH3 转肽酶 转肽酶 转肽酶 转肽酶 被青霉素酰化的转肽酶 与青霉素结合 青霉素 催化细菌细胞壁 的合成 细菌细胞壁 DalaDala 图 18 4 以青霉素为代表的 内酰胺类药物作用机理示意图 青霉素通过抑制肽聚糖转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成 这种作用特点有很大的优越 性 因为细胞壁是细菌细胞所特有的 而哺乳动物细胞无细胞壁 药物对人体细胞不起作 用 对细菌具有很高的选择性 故 内酰胺类药物是毒性较小的抗生素 不同细菌的细胞膜上 PBPs 数量和组成不同 不同的青霉素有不同的 PBPs 结合部位 导致各种药物的细菌敏感性不同 产生不同的抗菌作用 因此药物对 PBPs 的结合率下降 或产生新的 PBPs 也是引起耐药性的原因之一 三 青霉素类三 青霉素类 青霉素类包括微生物来源和半合成两种 一 天然青霉素 一 天然青霉素 从青霉菌培养液中提取得到的七种成分中 只有青霉素 G Benzylpenicillin Penicillin G 的含量最高 抗菌作用最强 具有临床应用价值 供药用为其钾盐和钠盐 目前 Benzylpenicillin 虽然可以全合成 但成本高 故还是以发酵生产为主 青霉素钾 青霉素钾 Benzylpenicillin Potassium 4 H N S CH3 CH3 HH O N O O OK H 化学名为 2S 2 5 6 3 3 二甲基 7 氧代 6 苯乙酰基 氨基 4 硫杂 1 氮杂二环 3 2 0 庚 烷 2 羧酸单钾盐 2S 2 5 6 3 3 Dimethyl 7 oxo 6 phenylacetyl amino 4 thia 1 azabicyclo 3 2 0 heptane 2 carboxylic acid monopotassium salt 别名青霉素 G Penicillin G 本品为白色粉末或结晶 无臭或微臭 味微苦 有引湿性 在水中极易溶解 在乙醇 中略溶 在脂肪油或液体石蜡中不溶 本品不稳定 在酸 碱 氧化剂等条件下 迅速失 去活性 其水溶液在室温放置也容易失效 Benzylpenicillin 是由青霉菌 Penicillium notatum 的培养液中分离而得 发酵时加入 少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体 可提高 Benzylpenicillin 的发酵产量 Benzylpenicillin 是一个有机酸 pKa 2 65 2 70 不溶于水 可溶于有机溶剂 临床 上常用其钠盐 钾盐或普鲁卡因盐 以增强其水溶性 本品具有良好的抗菌作用 用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌 葡萄球菌 肺炎 球菌等引起的全身或严重的局部感染 是治疗梅毒 淋病的特效药 Benzylpenicillin 的特点是抗菌作用强 用于各种球菌和革兰氏阳性菌 但缺点之一是 化学性质不稳定 在酸 碱条件下或 内酰胺酶存在下 均易发生水解和分子重排 使 内酰胺环破坏而失去抗菌活性 金属离子 温度和氧化剂可催化上述分解反应 Benzylpenicillin 用于临床后 存在以下问题 1 不耐酸 Benzylpenicillin 的母核是由四元的 内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成 二个环的张 力都比较大 而且 内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭 所以碳基碳易受亲核 性试剂的进攻 而碳基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻 使 内酰胺环破裂 Benzylpenicillin 在强酸中加热水解 产物是比较复杂的 先重排 再开环生成中间体 青霉氧酸 Penicilloic acid 2 后者非常不稳定 脱羧后生成青霉噻唑酸 Penilloic acid 并可进一步被水解为青霉醛 Penilloaldehyde 和青霉胺 Penicillamine 这是 3 个最终的 分解产物 O N N S H R H CH3 CH3 CO2H H O O N HN S O H R H CH3 CH3 CO2H H OH H O N O HN S CH3 CH3 H R H CO2H H N S H3C CH3 CO2H H H N R O CO2 H2O H Penicilloic Acid PenilloaldehydePenicillaminePenilloic Acid O H H N R O H2NCOOH HS CH3 CH3 在稀酸中 如 pH 4 0 室温条件下 侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进 攻 内酰胺环 经分子内重排生成青霉二酸 Penillic Acid 5 N H S N CR O COOH CH3 CH3N S O COOH H N CR O CH3 CH3 pH 4 N S N CH3 CH3 HOOC RCOOH Penillic Acid 重排产物和分解产物都无抗菌活性 胃酸的酸性强 可导致酰胺侧链水解和 内酰胺 环开环而使 Benzylpenicillin 失活 所以 Benzylpenicillin 不能口服 也不能和酸性药物一起 使用 需肌肉注射 2 不耐酶 并在碱性条件下也不稳定 Benzylpenicillin 在碱性条件下 或在 内酰胺酶的作用下 碱性基团或酶中亲核性基 团向 内酰胺环进攻 开环后脱羧重排生成中间体青霉噻唑酸 后者可进一步生成青霉醛 和青霉胺 N S H3C CH3 CO2H H H N R O CO2 PenilloaldehydePenicillaminePenilloic Acid O H H N R O H2NCOOH HS CH3 CH3 O N HN S O H R H CH3 CH3 CO2H H OH H2O Penicilloic Acid N S O COOH H N C O CH3 CH3 R or Lactamase OH N S COOH H N C O CH3 CH3 R O OH 3 耐药性及耐药机理 Benzylpenicillin 大量使用后 耐药菌株相应增多 细菌对 内酰胺类抗生素的耐药性 主要是细菌在接触药物后 通过质粒或染色体介导发生基因突变产生的 3 按不同的产生 方式 对 内酰胺类抗生素产生耐药的机理主要有四种 4 第一是细菌 主要是革兰氏阳 性菌 产生抗生素灭活酶 例如 内酰胺酶 Lactamase 催化 内酰胺开环降解 图 18 5 下 使抗生素水解失活 5 第二是改变靶点 PBPs 的结构 使抗生素对蛋白亲和力 下降 第三是由于细菌细胞膜通透性改变 使抗菌药物无法进入或减少药物进入细胞体内 第四是细菌增强外排 使抗生素被泵出细胞壁 增加药物的外流而使药物不能产生活性 N S CH3 CH3 HH H2N O COOHH 6 APA Lactamase Penicillin acylase Penicilloic acid 2 1 N S CH3 CH3 HH O H N O COOHH H N HN S HH CH3 CH3 COOH R O OH O 图 18 5 青霉素分别与 内酰胺酶 1 及青霉素酰化酶 2 的作用 解决耐药性的办法有两种 可以发展耐酶的半合成类 内酰胺药物 还可以设计 内 酰胺酶的抑制剂 4 抗菌谱窄 Benzylpenicillin 只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好 对大多数阴性菌则无 效 这与其抗菌机理有关 革兰氏阳性菌 G 的细胞壁肽聚糖含量比革兰氏阴性菌 G 6 高 所以 Benzylpenicillin 对阳性菌比较敏感 对革兰氏阳性菌的活性比较高 而革兰氏 阴性菌的细胞壁主要由青霉素不易透过的脂蛋白 脂多糖和磷脂组成 故对青霉素不敏感 这是青霉素抗菌谱窄的原因 5 过敏反应 Benzylpenicillin 的过敏反应非常普遍 约 0 7 10 的患者对 Benzylpenicillin 过敏 占 过敏病人的 74 过敏反应是青霉素中所含的一些杂质引起的 引起过敏反应的基本物质 有两种 一种是外源性的 在 Benzylpenicillin 的生产过程中 由于 Benzylpenicillin 的裂解 生成一些青霉噻唑酸 与蛋白质结合形成抗原而致敏 内源性过敏源是一些高聚物 为贮 存过程中 内酰胺环开环后自身聚合而成 见氨苄西林 聚合程度越高 过敏反应越强 生产过程中的许多环节如成盐 干燥过程中受温度 pH 等影响均可发生聚合反应 因此提 高药品质量 降低多聚物 是减少过敏反应的途径之一 二 半合成青霉素 二 半合成青霉素 Benzylpenicillin 的缺点是不耐酸 因此不能口服 不耐酶而引起耐药性和抗菌谱窄 为解决这三大问题 发展了许多半合成青霉素 半合成青霉素的一般制备方法是 利用从青霉素发酵液中得到的 6 APA 为基本母核 接上各种酰胺侧链 6 APA 的工业化生产是从 Benzylpenicillin 的发酵液中用青霉素酰化酶 Penicillin acylase 酶解或化学裂解的方法得到 青霉素酰化酶通过进攻 Benzylpenicillin 6 位侧链的酰胺键 生成 6 APA 图 18 5 上 是半合成青霉素的原料 最常用的接侧链的方法有四种 酰氯法 把侧链羧酸制成酰氯 与 6 APA 缩合 酸酐 法 把侧链羧酸做成酸酐或混合酸酐 再与 6 APA 缩合 DCC 法 以 N N 二环己碳二亚 胺 DCC 为缩合剂 与 6 APA 缩合 固相酶法 用具有催化活性的酶 将其固定在一定 空间内 催化侧链与 6 APA 直接缩合 合成方法参见氨苄西林钠 1 耐酸青霉素 研究中发现利用产生 Benzylpenicillin 的同一菌种 加入 N 2 羟乙基苯氧基 乙酰胺作 前体生物合成的青霉素 V Penicillin V 表 18 1 虽然抗菌活性较低 但具有耐酸性质 不易被胃酸破坏 可以口服 它的结构与 Benzylpenicillin 的差别是 6 位侧链的酰胺基上是 苯氧甲基 C6H5OCH2 苯氧甲基是吸电子基团 可降低羰基氧原子的电子云密度 阻 止了羰基电子向 内酰胺环的转移 所以对酸稳定 根据此原理在 6 位侧链酰胺基 位引 入吸电子基团 设计合成了一些耐酸青霉素 如 非奈西林 Pheneticillin 丙匹西林 Propicillin 除了芳氧基 在 位引入 O N 和卤素等电负性原子也可使对酸稳定 如 阿度西林 Azidocillin 表 18 1 2 耐酶青霉素 在改造青霉素的过程中发现三苯甲基青霉素对 内酰胺酶非常稳定 但抗菌作用低未 能用于临床 它给研究人员的启示是 三苯甲基有较大的空间位阻 可以阻止药物与酶的 活性中心相互作用 从而保护了分子中的 内酰胺环 根据这种空间位阻的设想 在青霉 素分子中易受 内酰胺酶攻击部位的附近引入立体障碍性基团 使酶难与之结合 保护青 霉素免遭酶的分解 如甲氧西林 Methicillin 萘夫西林 Nafcillin 苯唑西林 Oxacillin 和氯唑西林 Cloxacillin 表 18 1 等对青霉素酶稳定 用于治疗耐青霉素 的细菌感染 表 18 1 耐酸及耐酸 耐酶的青霉素 7 H N S CH3 CH3 HH R O N O COOHH R药物特 性R药物特 性 O 青霉素 V Penicillin V 耐酸 OCH3 萘夫西林 Nafcillin 耐酶 O CH3 非奈西林 Pheneticillin 耐酸 O N CH3 苯唑西林 Oxacillin 耐酸 耐酶 O CH3 丙匹西林 Propicillin 耐酸 O N Cl CH3 氯唑西林 Cloxacillin 耐酸 耐酶 O N3 阿度西林 Azidocillin 耐酸O N Cl Cl CH3 双氯西林 Dicloxacillin 耐酸 耐酶 三苯甲基 青霉素 耐酶O N Cl CH3 F 氟氯西林 Floxacillin 耐酸 耐酶 OCH3 OCH3 甲氧西林 Methicillin 耐酶 通过构效关系研究发现 在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性 例如引入杂环 萘啶 呋喃等 可得到耐酶和耐酸的抗生素 在杂环邻位带有甲氧基 双 氯 其立体效应可保护 内酰胺环不被 内酰胺酶进攻而得到耐酶药物 异噁唑类青霉素 不仅耐酶而且耐酸 这是研究半合成青霉素的一大进展 苯唑西林 Oxalcillin 是第一个 耐酶耐酸的青霉素 口服 注射均可 其抗菌谱类似 Benzylpenicillin 对耐 Benzylpenicillin 的金葡菌有作用 毒性很低 在苯环的邻位引入卤素 可使耐酶耐酸的性 能提高 例如氯唑西林 Cloxacillin 双氯西林 Dicloxacillin 和氟氯西林 Floxacillin 以上耐酶青霉素结构共同特点是侧链上都有较大的取代基 占具较大的空间 如果侧链是 芳环 邻位都应有取代基 使其位置比较靠近 内酰胺环 如果侧链是五元异噁唑杂环 3 5 位分别是苯基和甲基 5 位如果是大于甲基的烃基 抗菌活性降低 3 位苯基的邻位引入 卤素 抗菌活性增强 并有利于口服 3 广谱青霉素 Benzylpenicillin 只对革兰氏阳性菌作用强 所以抗菌谱较窄 从头孢霉菌发酵液中分 离出青霉素 N 称为阿地西林 Adicillin 它对革兰氏阳性菌的作用低于 Benzylpenicillin 但对阴性菌有较强的抑制作用 它的结构特点是含有 D 氨基己二酸单 酰胺侧链 于是研究了一系列带有氨基侧链的半合成青霉素 在青霉素的侧链导入 氨基 8 得到氨苄西林 Ampicillin 表 18 2 由于 氨基的引入改变了分子的极性 使药物容易 透过细菌细胞膜 故扩大了抗菌谱 对革兰氏阳性 阴性菌都有强效 Ampicillin 口服效 果差 而它的衍生物阿莫西林 Amoxillin 口服吸收好 应用这种思路设计酰基 位上 引入极性亲水性基团 NH2 COOH 和 SO3H 等 例如羧苄西林 Carbenicillin 磺苄西林 Sulbenicillin 除了对革兰氏阴性菌有效外 对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用 进 一步扩大了抗菌谱 发现基团的亲水性越强 对革兰氏阴性菌作用越强 对绿脓杆菌也有 效 有利口服吸收 并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力 N S CH3 CH3 HH O N O COOHH O NH3 O H H N S CH3 CH3 O N O COOHH COOH H CH3 S Adicillin Temocillin 另外发现在 位引入杂环时 对绿脓杆菌作用增强 如 海他西林 Hetacillin 阿帕 西林 Apalcillin 和美洛西林 Mezlocillin 后者能迅速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜 作用强而迅速 构效关系研究认为青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团 不能被取代 但由于 2 位 羧基亲水性强 口服吸收效果差 为了改善口服吸收效果 提高生物利用度 应用前药原 理 将羧基酯化 可增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质 延长作用时间 如 Ampicillin 酯化产物匹氨西林 Pivampicillin 及酞氨西林 Talampicillin 仑氨西林 Lenampicillin 是 Ampicillin 的前药 在体内的抗菌作用比 Ampicillin 强 2 4 倍 而且 血药浓度高 半衰期长 构效关系研究发现在 6 位引入甲氧基 由于空间位阻 可增加 内酰胺环的稳定性 而得到耐酶抗生素 成为广谱耐酶双重作用的抗生素 替莫西林 Temocillin 对革兰氏阳 性菌无效 但对革兰氏阴性菌效果很强 是半衰期最长的一种长效耐酶的青霉素类抗生素 表 18 2 广谱及长效青霉素 N S HH CH3 CH3 H N O R1 O OO R2 R1 R2药物R1 R2药物 NH2 H 氨苄西林 Ampicillin HNN O H3CCH3 H 海他西林 Hetacillin NH2 HO H 阿莫西林 Amoxicillin N H O N N OH H 阿帕西林 Apalcillin 9 S COOH H 替苄西林 Ticarcillin N N S H3C H N O O O O H 美洛西林 Mezlocillin NNN H O H3C OO H 哌拉西林 Piperacillin NH2 O CH3 O CH3 CH3 匹氨西林 Pivampicillin COOH H 羧苄西林 Carbenicillin NH2 O O 酞氨西林 Talampicillin SO3H H 磺苄西林 Sulbenicillin NH2 O O O H3C 仑氨西林 Lenampicillin 氨苄西林钠 氨苄西林钠 Ampicillin Sodium N O N H CH3 CH3 S H NH2 H O COONa 化学名为 2S 5R 6R 6 2R 氨基苯乙酰基 氨基 3 3 二甲基 7 氧代 4 硫杂 1 氮杂二环 3 2 0 庚烷 2 羧酸单钠盐 2S 5R 6R 6 2R Aminophenylacetyl amino 3 3 dimethyl 7 oxo 4 thia 1 azabicyclo 3 2 0 heptane 2 carboxylic acid monosodium salt 本品为白色或类白色的粉末或结晶 无臭或微臭 味微苦 有引湿性 D 209 在 水中易溶 在乙醇中略溶 在乙醚中不溶 其水溶液不稳定 室温放置一天 全部失效 酸和碱均可加速分解反应 温度越高 其水解速度越快 本品由于侧链中具有氨基 有亲核反应性 进攻另一分子 内酰胺环的羰基 使 内 酰胺开环发生多聚合反应 多聚物是产生过敏的主要原因 N O N H CH3 CH3 S H NH2 H O COOH N O N H CH3 CH3 S H NH2 H O COOH O NH H N N H S CH3 CH3 COOH O NH2 O H N ON H S CH3 CH3 COOH NH H N O N S CH3 CH3 COOH O n 本品的侧链为苯甘氨酸 有一个手性碳原子 临床用其右旋体 为 R 构型 Ampicillin Sodium 是用酰氯法或酸酐法制备的 它的酰氯法合成方法是以苯甲醛为原 料先后与氰化纳 碳酸铵作用 生成乙内酰脲中间体 再经碱水解 酸化后得到 氨 基苯乙酸 氨基苯乙酸用 樟脑磺酸拆分得 D 异构体 用五氯化磷氯化生成酰氯 10 最后与 6 APA 缩合得到 Ampicillin D D C4H9OH 6 APA HCl PCl5 dl 2 H 1 OH H2O CN H3C ONa O CH3H3C D X D N O N H CH3 CH3 S H NH2 H O COONa N O N H CH3 CH3 S H NH2 H O COOH NH2 O Cl X NH2 O OH NH2 O OH H O OH CN NHCOOH CN NH4 2CO3 N H H N O O 本品是第一个用于临床的广谱口服青霉素 适用于革兰氏阳性球菌 杆菌 厌氧菌等 所致的呼吸道 尿路 包括淋病 肠道等感染 还可治疗脑膜炎 百日咳等 四 头孢菌素类四 头孢菌素类 头孢菌素类包括天然的头孢菌素 例如头孢菌素 C Cephalosporin C 和半合成的头 孢菌素 一 头孢菌素的一般特征 一 头孢菌素的一般特征 Cephalosporin C 是从与青霉菌近缘的顶头孢菌中衍生出来 可视为由 D 氨基己二酸 和 7 ACA 缩合而成 N S H N HOOC OCH3 COOHO HH ONH2 O Cephalosporin C 与青霉素类似 7 氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核 是由 内酰胺环与氢化噻嗪 环并合的 与青霉素类不稳定的结构相反 由于氢化噻嗪环中的双键与 内酰胺环中的氮 原子孤电子对形成共轭使 内酰胺环趋于稳定 另外青霉素是四元 五元环稠合系统 而 头孢菌素是四元 六元环稠合系统 内酰胺环分子内张力较小 因此比青霉素稳定 青霉素类极易发生过敏反应 并且会发生交叉过敏 而头孢菌素类的过敏反应低 且 极少发生交叉过敏 原因在于两者的抗原决定簇 Antigenic determinants 不同 目前认为 青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中 内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基 图 18 6 右 由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇 所以极易发生交叉过 敏 头孢菌素则不同 它以 7 ACA 为母核 含有 R1 R2两个活性取代基 其中 R1侧链 是主要抗原决定簇 图 18 6 左 所以当水解或氨解时 分子结构会发生较大变化 不能 形成一个稳定的以 7 ACA 为核心的头孢噻嗪 缺乏共同的抗原决定簇 头孢菌素之间 头 孢菌素和青霉素之间是否发生交叉过敏 取决于是否有相同的或相似的 7 位 6 位 侧链 11 N S COOH O R2 H N O R1 N S CH3 CH3 COOH COOH N H O R H 抗原决定簇 图 18 6 内酰胺类抗原决定簇 二 半合成头孢菌素的发展概况 二 半合成头孢菌素的发展概况 头孢菌素类是目前发展最快的一类抗生素 从 20 世纪 60 年代初首次用于临床以来 在 90 年代前已经由第一代发展到第四代 6 在临床应用的抗微生物感染药物中 头孢菌素 类几乎占了一半 这四代头孢菌素在结构上没有截然分类 在抗菌活性 抗菌谱及药代动 力学等方面有较大的进展 第一代头孢菌素可被革兰氏阴性菌的 内酰胺酶破坏 抗菌谱窄 只能抑制革兰氏阳 性菌和葡萄球菌 易产生耐药性 对肾脏有一定毒性 第二代头孢菌素对多种 内酰胺酶稳定 扩大了抗菌谱 对革兰氏阳性菌的活性比第 一代较低或相近 但对多数革兰氏阴性菌的活性明显增强 对肾脏毒性较第一代低 主要 品种有头孢呋辛 Cefuroxime 表 18 3 头孢孟多 Cefamandole 表 18 4 头孢西丁 Cefoxitin 表 18 6 和头孢美唑 Cefmetazole 表 18 6 等 第三代头孢菌素的抗菌谱更广 对 内酰胺酶有较高的稳定性 但对革兰氏阳性菌的 活性比第一代差 对革兰氏阴性菌的活性较第二代强 对第一 第二代耐药的革兰氏阴性 菌 第三代有效 抗菌谱扩大至绿脓杆菌 沙雷杆菌等 主要品种有头孢曲松 Ceftriaxone 表 18 3 头孢哌酮 Cefoperazone 表 18 4 等 第四代药物 表 18 5 的品种还不多 头孢吡肟 Cefepime 和头孢匹罗 Cefpirome 等在 3 位有四价氮 可增加药物对细菌膜细胞的穿透力 因而抗菌谱和作用 都极大增强 而且对细菌过量产生的 内酰胺酶稳定 第四代的突出特点是对青霉素结合 蛋白 PBPs 亲和力强 穿透力高 对 内酰胺酶稳定 同时对绿脓杆菌的作用比第三代 更强 三 半合成头孢菌素的构效关系 三 半合成头孢菌素的构效关系 对Cephalosporin C的改造借鉴了对青霉素改造为半合成青霉素的经验 可改造的部位 有四个 图18 7 改 IV III II I N S N HOOC OCH3 O HH ONH2 H HOOC O IV III II I N S NR OCH3 O HH O H HOOC O 图18 7 头孢菌素类结构改造部位 头孢菌素类抗生素的发展是对上述四个部位结构改造的结果 通过结构修饰 改进了 天然抗生素的性能 如扩展抗菌谱 增强活性 克服耐药性 改善药代动力学性质 增加 药物稳定性等 目前头孢菌素结构改造已取得很大进展 并总结出构效关系如下 1 对 对 部位改造的构效关系部位改造的构效关系 部位是 7 位取代的酰胺侧链 是抗菌谱的决定基团 依据改造青霉素的经验 把半 合成青霉素 6 位上可扩大抗菌谱的取代基引入 如苯环 噻吩 含氮杂环 同时在 3 位上 搭配取代基进行优化组合 可扩大抗菌谱 增强抗菌活性 例如第一代的头孢菌素有头孢 12 噻吩 Cefalothin 头孢噻啶 Cefaloridine 头孢唑林 Cefazolin 和头孢匹林 Cefapirin 表 18 3 受头孢呋辛 Cefuroxime 的启发 发现在 7 位引入肟后 甲氧基可占据靠 内酰胺 羰基的位置 阻止 内酰胺酶对 内酰胺环的接近 而使药物耐酶 广谱 因此第三代头 孢菌素都具有 7 位顺式 甲氧亚氨基 2 氨噻唑侧链 可提高对 内酰胺酶的稳定性 增加 药物对青霉素结合蛋白的亲和力 并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透 从而扩大 了抗菌谱 早期开发的有头孢甲肟 Cefmenoxime 和头孢唑肟 Ceftizoxime 等 把 7 位侧链肟型的甲氧基改变成羧基 可避免交叉过敏 例如头孢克肟 Cefixime 和头孢布 西 Ceftibuten 后者 7 位侧链接有 Z 2 2 氨基 4 噻唑 4 羧基 2 丁烯氨基 口服后血药 浓度高 持续时间长 具有良好的生物利用度 在所有口服头孢菌素中 它对革兰氏阴性 菌的活性最强 表 18 3 表 18 3 7 位结构修饰的半合成头孢菌素 H S N HH O N COOH R1 O R2 R1R2药物 SO O CH3 头孢噻吩 Cefalothin S N 头孢噻啶 Cefaloridine N N N N NN SCH3 S 头孢唑林 Cefazolin N S O O CH3 头孢匹林 Cefapirin O N O CH3 O O NH2 头孢呋辛 Cefuroxime S N N O CH3 H2N H 头孢唑肟 Ceftizoxime S N N O CH3 H2N NN N N S CH3 头孢甲肟 Cefmenoxime S N N O CH3 H2N NOH N NSO H3C 头孢曲松 Ceftriaxone S N N O CH3 H2N N S N 头孢唑喃 Cefuzonam 13 S N N O H2N COOH CH2 头孢克肟 Cefixime S N N O H2N COOH CH3 CH3 N 头孢他啶 Ceftazidime S N N O H2N COOH H 头孢布西 Ceftibuten S N N O CH3 H2N N S CH3 COOH S 头孢地秦 Cefodizime 2 对 对 部位改造的构效关系部位改造的构效关系 部位是 3 位取代基 既能提高活性 又能影响药物代谢动力学的性质 青霉素类的 代谢主要发生在苯环上 而头孢菌素类的代谢则发生在 3 位乙酰氧甲基上 在体内易迅速 代谢转化 首先生成活性很差的去乙酰氧基代谢产物 18 1 再脱水转化成内酯 18 2 而失活 N S COOH O H N R O O O CH3N S O H N O O R O H2O N S COOH O H N R O OH 18 1 18 2 为减少代谢失活 将 C 3 位的乙酰氧甲基换成 CH3 Cl 及杂环取代时可增强抗菌活性 表 18 4 并改善药物在体内的吸收分布 对细胞的渗透等药物代谢动力学性质 且口服 吸收较好 例如 头孢氨苄 Cefalexin 头孢羟氨苄 Cefadorxil 头孢克洛 Cefaclor 头孢孟多 Cefamandole 和头孢磺啶 Cefsulodin 均是广谱口服的药物 头孢哌酮 Cefoperazone 的氨基被酰化 除了广谱耐酶外 对绿脓杆菌的活性优于其他头孢菌素 Cefalexin 3 位如果用 CH CH2取代 抗菌活性强而且口服吸收率高于 Cefaclor 与青霉素类似 7 位酰胺 位引入亲水性基团 SO3H NH2和 COOH 可扩大抗菌谱 得到广谱头孢菌素 表 18 4 该类药物对绿脓杆菌外壁有很高的渗透性并增加了口服吸收 表 18 4 广谱头孢菌素 N S O H N O R2 HH R1 X COOH R1R2X药物 NH2 CH3 H 头孢氨苄 Cefalexin NH2 CH3 OH 头孢羟氨苄 Cefadorxil NH2 Cl H头孢克洛 14 Cefaclor OH NN N N S CH3 H 头孢孟多 Cefamandole SO3H N O NH2 H 头孢磺啶 Cefsulodin N NN H O O H3C O NN N N S CH3 OH 头孢哌酮 Cefoperazone 研究表明在 3 位用硫代烷基连接的氮杂环取代 或用带有酸性功能基的杂环替代 使 蛋白结合力增强 在血浆中半衰期长 成为长效抗生素 头孢曲松 Ceftriaxone 是第三 代长效 广谱头孢菌素 在所有头孢菌素药物中 显示最好的药物代谢动力学特性 其半 衰期达 8 8 小时 而其他第三代头孢菌素的半衰期只有 1 2 小时 故可每天用药一次 它 向各组织转运良好 未被代谢的原型药物从尿中排泄 其排泄率达 50 以上 它的另一个 特点是易透入组织及脑脊液 对脑膜炎疗效很显著 另一个第三代的注射用长效头孢菌素 是头孢地秦 Cefodizime 特点是 3 位上二氢噻唑环被 1 巯基 1 3 噻唑环取代 此硫噻唑 基团赋予化合物独特的性质 具有良好的药代动力学性质 半衰期为 3 5 3 7 小时 更引 人注目的是它能增强巨噬细胞和粒细胞的吞噬功能 具有免疫调节活性 第四代头孢菌素的特点是 3 位含有带正电荷的季胺结构 与 2 位的羧基形成内盐 增 加了药物对细胞膜的穿透力 对青霉素结合蛋白具有高度的亲和力 因而抗菌活性高 第四代头孢菌素包括 表 18 5 头孢匹罗 Cefpirome 头孢吡肟 Cefepime 头孢 克定 Cefclidin 和头孢瑟利 Cefoselis 等 穿透细胞外膜的速度要比第三代的头孢曲 松快 并对 内酰胺酶显示低亲和性 表 18 5 第四代头孢菌素 N S O H N O HH N COOH R H3CO S N H2N R药物 N 头孢匹罗 Cefpirome 1992 年瑞典上市 第一个 N CH3 头孢吡肟 Cefepime 1993 年在瑞典上市 N NH2 O 头孢克定 Cefclidin N N OH NH2 头孢瑟利 Cefoselis 1998 年在日本上市 15 3 对 对 部位改造的构效关系部位改造的构效关系 部位是 7 H 7 位引入 甲氧基的衍生物称为头霉素类 Cefamycins 由于甲氧基 的空间位阻作用 阻止酶分子与内酰胺环接近 增加了药物对 内酰胺酶的稳定性 并提 高对厌氧菌的活性 头孢西丁 Cefoxitin 等一系列头霉素对 内酰胺非常稳定 但发现 如果继续增大烷氧基的体积 将极大减少其抗菌活性 C 3 位具有四唑基硫甲基 噻二唑 基硫甲基和吡啶取代基的头霉素类 如头孢美唑 Cefmetazole 头孢拉宗 Cefbuperazone 不仅对 内酰胺酶的作用有明显的拮抗作用 而且对大肠杆菌有很高的 活性 表 18 6 4 对 对 部位改造的构效关系部位改造的构效关系 部位是环中 5 位的 S 原子 影响抗菌效力 S 用生物电子等排体 O CH2 替代时 分别称为氧头孢菌素 Oxacefalosprin 和碳头孢烯 Carbacephem 碳头孢烯是一类新的 内酰胺抗生素 CH2 取代 S 原子后 增加了药物在体内的稳定性 药物耐 内酰胺酶 并且广谱和长效 氯碳头孢 Loracarbef Lorabid 是第一个临床应用的碳头孢烯类 抗菌谱及活性与 Cefaclor 相同 对抗嗜血杆菌活性高 而且血药浓度大 拉他头孢 Latamoxef 是第一个 用于临床的氧头孢烯 是新的 内酰胺类抗生素 不仅对革兰氏阴性菌作用明显 而且还 改善了药代动力学性质 推测由于氧原子比硫原子体积小 两面角小 使母核环张力增大 使抗菌活性增强 Latamoxef 不仅广谱耐酶 血药浓度也较高和持久 但由于影响凝血酶 原和血小板 常引起严重的出血反应 在 7 位侧链上引入 F 原子的氟氧头孢 Flomoxef 改善了这一缺点 不出现血液异常反应 表 18 6 表 18 6 头霉素类抗生素 X N HO O COOH H3C R2 H N R1 O R1R2X药物 S CH2OCONH2S 头孢西丁 Cefoxitin N CCH2SCH2 N NN NS CH3 S 头孢美唑 Cefmetazol H NNN O H3C OO OH CH3 N NN NS CH3 S 头孢拉宗 Cefbuperazone S S COOH O H2NN NN NS CH3 S 头孢替坦 Cefotetan 16 HO COOH N NN NS CH3 O 拉他头孢 Latamoxef CF2HSCH2 N NN NS OH O 氟氧头孢 Flomoxef NH2 ClCH2 氯碳头孢 Loracarbef 5 2 位羧基位羧基 2 位羧基是抗菌活性基团 不能改变 为改善药物代谢动力学性质 利用前药原理可 制成酯 近来研制的不少第二代和第三代口服头孢菌素大部分是酯型前药 改善了口服吸 收 在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放出原药发挥作用 延长了作用时间 这些酯型 前药均是广谱的 如第二代口服药头孢呋辛酯 Cefuroxime Axetil 其 2 位是头孢呋辛的 1 乙酰氧乙酯 属于前药 内服后生物利用度良好 90 年代上市的第三代口服头孢菌素口 服有 头孢泊肟酯 Cefpodoxime Proxetil 头孢特仑酯 Cefteram Pivoxil 不良反应少见 头孢他美酯 Cefetamet Pivoxil 是头孢他美的特戊酰氧基甲酯 其特点是血药浓度高 表 18 7 表 18 7 酯类长效头孢菌素 N O S OO R3 R2 H N HH O R1 R1R2R3药物 O N O CH3 NH2 O OCH3 O O CH3 头孢呋辛酯 Cefuroxime Axetil S N N O CH3 H2N CH3 O O CH3 CH3 CH3 头孢他美酯 Cefetament Pivoxi S N N O CH3 H2N O CH3 H 头孢泊肟 Cefpodoxime S N N O CH3 H2N O CH3 O O CH3 CH3 CH3 头孢泊肟酯 Cefpodoxime Proxetil S N N O CH3 H2N NN N N CH3 O O CH3 CH3 CH3 头孢特仑酯 Cefteram Pivoxil 头孢氨苄 头孢氨苄 Cefalexin 17 H2O O N HH2N H N S CH3 OHO HH O 化学名为 6R 7R 7 2R 氨基苯乙酰基 氨基 3 甲基 8 氧代 5 硫杂 1 氮杂二环 4 2 0 辛 2 烯 2 羧酸一水合物 6R 7R 7 2R Aminophenylacetyl amino 3 methyl 8 oxo 5 thia 1 azabicyclo 4 2 0 oct 2 ene 2 carboxylic acid monohydrate 别名苯甘孢霉素 Cephalexin 先锋霉素 本品为白色或微黄色结晶性粉末 微臭 本品在水中微溶 在乙醇 氯仿或乙醚中不 溶 头孢氨卞在干燥状态下稳定 于 37 放置 12 个月 仅有变色 45 放置 6 个月 效 价几乎不变 其水溶液在 pH 8 5 以下较为稳定 但在 pH 9 以上则迅速破坏 热 强酸 强碱和光照能促使本品降解 其合成方法是把青霉素 G 的钾盐用氯甲酸三氯乙酯保护羧基 再将其氧化成亚砜青霉 素 用磷酸处理便可扩环为脱乙酰氧基头孢菌素 用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺 经甲醇 反应生成偕亚氨醚 水解得到 7 氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯