世界在研100种新药详解

世界在研 100 种新药详解 2007 第 1 页 共 147 页 世界在研 100 种新药详解 1 AGI 1067 8 AGI 1067 是选择性阻断动脉粥样硬化炎症过程的新型口服药物 AGI 1067 阻断了血管内膜内皮细胞的信号传导 继而抑制了 VCAM 1 和其他炎症因子的生成 VCAM 1 能使炎症细胞募集到内 皮细胞表面 触发慢性炎症反应过程 最终导致动脉粥样硬化 形成 AGI 1067 是具有抗氧化作用的降血脂药物普罗布考的单 丁二酸酯 普罗布考 Probucol 能降低冠状血管成形术后的再狭 窄 后因能引起心电图 Q T 间期延长等一系列不良反应 以及 口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美国市场 研究人员 对普罗布考的结构进行修饰 开发出具有抗氧化作用和降低 LDL 胆固醇水平双重作用机制的化合物 AGI 1067 该化合物与 普罗布考 Probucol 相比 水溶性和细胞穿透性更好 降脂作用 和抗氧活性显著 此外 它还能抑制单细胞化学引诱剂蛋白 1 monocyte chemoattractant protein 1 MCP 1 和血管细 胞粘附分子 1 vascular cell adhesion molecule 1 VCAM 1 的表达 美国 AntheroGenics 公司目前正在进行 期临床 研究 考察其对患有冠状动脉疾病 CAD 的病人动脉粥样硬化 的治疗情况 AGI 1067 是新血管保护剂家族中旨在降低血管壁 炎症的首个药物 本品 CAS 216167 82 7 世界在研 100 种新药详解 2007 第 2 页 共 147 页 分子式 C35H52O5S2 结构式 开发背景 动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病 而氧自由 基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用 普罗布考 Probucol 是一种已经上市的抗氧化剂 并具有降脂作用 当降 脂作用的机制并不明了 Probucol 可以降低血管成形术后血管 再狭窄的发生率 但该产品已经被撤出美国市场 原因是该药 物可以诱导 QT 间期延长 明显地降低 HDL 水平 以及有限的及 不稳定的口服生物利用度 此外 该药物对内皮细胞 VCAM 1 的 表达也缺乏影响 研究人员在对 Probucol 进行改进并寻找类似 的化合物中发现了一种新的被称为复合血管保护剂的化合物 v protectants 这类化合物有双重作用 一方面可以保护 血管内皮 通过抗氧化作用实现 另一方面可以降低血 LDL 胆固醇的水平 AGI 1067 是其中的一个化合物 该化合物是 Probucol 的单琥珀酸酯形式 比母体化合物具有更好的水溶性 和细胞穿透性 具有明显的抗氧化活性和降脂活性 而且 AGI 1067 还可以抑制 VCAM 1 和 MCP 1 的表达 两者在粥样硬化损 伤部位表达均上调 抑制平滑肌细胞的增殖 该病理改变常 见于动脉粥样硬化的后期 在动脉粥样硬化和高脂血症动物 模型中显示了疗效 AGI 1067 被开发为冠心病患者的二级预防 药物 所谓二级预防是指提高生存率 降低心血管事件再发率 世界在研 100 种新药详解 2007 第 3 页 共 147 页 降低干预治疗的需要以及提高生活质量 AGI 1067 还可降低冠 脉成形术后血管再狭窄的发生率 阿斯利康公司已经与 AtheroGenics 公司 那斯达克上市公司名 称代号是 AGIX 达成许可协议 在全球开发和销售其抗炎心血 管药物 AGI 1067 AtheroGenics 公司简介 AtheroGenics 公司致力于发现 开 发和销售慢性炎症疾病治疗药物 包括心脏疾病 动脉粥样硬 化 类风湿性关节炎和哮喘 公司现在有 4 个药物处于临床 阶段 公司现在正在组织进行代号为 ARISE 考察其主打药物 AGI 1067 作为口服药物治疗动脉粥样硬化的效果 第二个药物 AGIX 4207 是从公司专利 protectant 技术平台衍生而来 是一 种新型口服药物 处于治疗类风湿性关节炎的 II 期临床试验阶 段 AGIX 4207 是静脉注射剂 已经完成了 I 期临床试验 AGI 1096 是一个新型 口服药物 已经完成了预防器官移植排 异反应的 I 期临床试验 2 ALFIMEPRASE 8 Alfimeprase 是 Fibrolase 的突变体 是一种蛇毒纤溶酶 有纤 溶活性而无出血性 Alfimeprase 是专治急性外周动脉堵塞的试 验性药物 能直接降解形成血栓的血纤维蛋白 生产该药物的 原材料取自美国南方铜头蝮蛇的毒液 它在溶解血栓后会迅速 失活 从而降低内出血的风险 2006 年 12 月 11 日 Nuvelo 世界在研 100 种新药详解 2007 第 4 页 共 147 页 和拜耳公司宣布 alfimeprase 治疗急性外周动脉闭塞 PAO 的 III 期临床试验首要结果表明 代号为 NAPA 2 Alfimeprase 应用于新型血管冠状试验 2 的临床试验没用 达到避免 30 内进行开放血管手术的临床首要终点 两公司还宣 布 代号为 SONOMA 2 用小剂量 Alfimeprase 快速打开非功能 性堵塞血管试验 2 的临床试验没有达到 15 分钟内恢复功能的 临床首要终点 这些试验也没有达到主要的次级终点 另外 两公司宣布 暂时中止正在进行中的 NAPA 3 和 SONOMA 3 患者 招募工作 直至进一步的分析结果出来 并与专家和管理部门 讨论后再决定是否继续试验 拜耳还将对该药治疗中风 深静 脉血栓栓塞和心梗的疗效进行临床研究 3 ALAGEBRIUM CHLORIDE ALT 711 9 Alfimeprase 是一种重组修饰的降纤酶 通过导管直接将药物 输送到血栓部位 直接降解纤维蛋白 溶解血栓的速度是传统 的纤溶酶原激活物的 6 倍 初步的临床试验表明该药物的活性 仅限于血栓部位 从血栓进入循环中的几秒内其活性就能被 2 巨球蛋白抑制 后者是血液中存在的一种天然蛋白质 Alfimeprase 的作用机制特点使其引起出血不良反应的几率降 至最低 Alfimeprase 已经获得治疗外周动脉阻塞性疾病 PAO 的罕见药资格 Alfimeprase 最初是由安进公司发现并 开发的 Nuvelo 公司在去年和安进公司签定了合作协议 获得 了全球开发和商业化 alfimeprase 的授权 Nuvelo 公司已经完 世界在研 100 种新药详解 2007 第 5 页 共 147 页 成了一项国际 随机化 双盲 安慰剂对照 期临床试验的设 计并开始启动 该试验名为 NAPA 2 Novel Arterial Perfusion with Alfimprase 2 包含两个互相交叉的试验 总共有 700 多名患者将随机分组接受 alfimeprase 0 3mg kg 或 安慰剂治疗 首要终点是 30 天时避免血管开放手术的比率 次 级终点包括动脉血流的恢复以及踝臂指数 ankle brachial index 的升高 该项 期临床试验已经于 2005 年第一季度启动 之前进行的一项多国 开放标记 剂量渐升 期临床试验有 113 名急性外周动脉阻塞疾病患者参加 Alfimeprase 的溶栓率 达到 76 动脉血流恢复率达到 60 52 到 69 的病人可以避 免血管开放手术 113 名患者在 30 天时没有出现颅内出血或死 亡 有 7 个大出血事件发生 只有 1 例被认为可能与 Alfimeprase 有关 在 2003 年 6 月开始的一项多中心 随机 双盲临床试验比较了 3 个剂量的 alfimeprase 0 3 1 0 和 3 0mg 与阿替普酶的溶栓效果 试验有 100 名患者参加 在美 国的 32 个临床中心进行 数据安全与监测委员会 DSMB 的分 析结果表明 alfimeprase 各个剂量组都不存在安全问题 和阿 替普酶组相比 3 0mg 剂量组的 alfimeprase 的血管再通率更 高 首次给药 15 分钟后的血管再通率分别为 50 和 0 首次给 药 120 分钟后的血管再通率分别为 60 和 46 二次给药 120 分 世界在研 100 种新药详解 2007 第 6 页 共 147 页 钟后的血管再通率分别为 80 和 62 没有病人出现大出血事件 仅有一名患者出现导管相关的感染 4 阿尼芬净 ANIDULAFUNGIN 9 阿尼芬净是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药 是两性霉素 B 的衍生物 该药由美国 Vicuron 制药公司研制 这种结构的 改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布 容积和更广谱的抗菌活性 1 药理作用 1 1 作用机制 阿尼芬净通过抑制 1 3 葡聚糖合成酶 许多致病性真菌合成细胞壁主要部分所需要的酶 在哺乳动物 的细胞内没发现 从而导致细胞壁破损和细胞死亡 临床前研 究证实具有强大的体内外抗真菌活性 且不存在交叉耐药性 1 2 体外抗菌活性 阿尼芬净对绝大部分的念珠菌和真菌有 强大的抗菌活性 包括氟康唑耐药的念珠菌 双态性真菌和霉 菌感染 Denning 博士等自食道分离出 526 株念珠菌 其中 90 为白色念珠菌 MIC 范围和 MIC90 分别是 0 015 8 mg L 1 和 0 5mg L 1 而对于相同试验菌 氟康唑的 MIC 范围和 MIC90 分 别为 0 12 128mg L 1 和 8mg L 1 对平滑念珠菌和吉利蒙念 珠菌 阿尼芬净的 MIC 大于 2mg L 1 该项结果与棘白菌素类 抗真菌药对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌的活性较低相一致 从 美国分离出 2000 株血流念珠菌感染 比较阿尼芬净和两性霉素 B 氟康唑 伊曲康唑 卡泊芬净和米卡芬净的抗真菌活性 阿 世界在研 100 种新药详解 2007 第 7 页 共 147 页 尼芬净对白色念珠菌 光滑球拟酵母菌 热带念珠菌 葡萄牙 念珠菌 都柏林念珠菌的抗菌活性与米卡芬净相当 强于两性 霉素 B 氟康唑和伊曲康唑 但对副克鲁斯念珠菌的活性低于 伊曲康唑和两性霉素 B Espinel Ingroff 报道了阿尼芬净对 12052 株临床分离真菌的抗菌活性 阿尼芬净对近平滑念珠菌 和吉利蒙念珠菌活性低 和其他棘白菌素类抗真菌药一样对新 生隐球菌和丝孢酵母属没有活性 但对绝大多数念珠菌 体内 和体外试验证实有很强的抑菌和杀菌作用 对于霉菌属 阿尼 芬净的抗真菌作用与两性霉素 B 和三唑类相当或更强 1 3 体内抗菌活性 阿尼芬净对实验动物的舌 咽部 食道 胃和十二指肠的念珠菌感染 抗菌活性优于两性霉素 B 氟康 唑 且耐受性好 未见肝肾功能和电解质方面的改变 以播散 性念珠菌感染动物为模型 阿尼芬净的抗菌作用与两性霉素 B 和氟康唑相当 对于肺曲霉菌感染的防治 阿尼芬净能提高实 验动物的生存率 改善肺功能 对于两性霉素 B 敏感和耐药的 烟曲菌感染 阿尼芬净可以降低真菌的残留量 提高实验动物 生存率 2 药动学 阿尼芬净同其他棘白菌素类抗真菌药相似 口服生物利用度大 约 2 7 因此限制了该类药物的非胃肠道给药 其浓度呈现 剂量相关性 静脉输注后 血药浓度即达峰值 Cmax 给予负 荷剂量达稳态后 吸收半衰期低于 1h 消除半衰期约 24h 大 世界在研 100 种新药详解 2007 第 8 页 共 147 页 于卡泊芬净 9 11h 和米卡芬净 14h 静脉给药后迅速广泛的 分布于全身组织中 表观分布容积可达到与体液相当 阿尼芬 净在健康受试者体内的分布容积为 33 L 30 50 L Cmax 和 药时曲线下面积 AUC 呈剂量依赖性 血浆清除率 CL 为 1 L h 1 呈剂量依赖性 真菌感染患者的药代动力学参数与 健康受试者相似 阿尼芬净蛋白结合率较高 体外试验显示 与狗 人和大鼠的血浆蛋白结合率分别为 71 84 和 95 而卡泊芬净和米卡芬净血浆蛋白结合率分别为 96 和 99 阿尼芬净的代谢过程与其他棘白菌素类抗真菌药不同 其体 内清除几乎是化学降解过程 而是非肝药酶代谢途径 因此在 临床治疗剂量下 不可能是任何药物代谢酶的底物 抑制剂或 诱导剂 以大鼠和猴为实验动物 给予阿尼芬净后测定 CYP450 成分的改变 评价对肝脏药物代谢酶的诱导作用 结果表明 阿尼芬净对 CYP450 没有诱导作用 体外肝细胞试验结果显示 临床治疗剂量阿尼芬净对人类 CYP1A2 P3A P2C9 和 P2D6 的催化活性没有抑制作用 阿尼芬净和肝细胞一起孵育 孵育 液中药物浓度未见降低 且未检测到代谢产物 生理条件下 37 pH714 阿尼芬净在体内化学降解成非活性代谢物 与体 外试验 磷酸盐缓冲液代替 得到的结果相似 由此可预见 阿 尼芬净不存在药物相互作用 连续给药 6 天后 阿尼芬净浓度 低于检测限度 健康男性受试者 粪便中原型药物低于 10 放射标记药物 尿液中低于 1 由于阿尼芬净和其他棘 世界在研 100 种新药详解 2007 第 9 页 共 147 页 白菌素类抗真菌药在尿中浓度极低 因此该类药物不宜用于治 疗念珠菌尿 candiuria 受试者年龄 种族 性别 体重对阿 尼芬净的药动学参数的影响没有临床意义 体重和性别对清除 率有一定影响 20 变异 但无需调整用药剂量 在一项对肾 功能不良患者的临床试验中 将患者分成 4 组 轻度 肌酐清除 率 CrCl 51 79mL min 1 中度 CrCl 31 50 mL min 1 和重度 CrCl 30 mL min 1 以及晚期肾功能衰竭 血 液透析维持 单剂量静脉输注 50 mg 连续给药 6 d 试验 结果同本品的肾脏排泄的特点一致 肾脏的功能对本品的药动 学参数无影响 阿尼芬净不经过肝代谢和肾清除 使联合用药以及肝 肾功能 不良患者无需调整剂量成为可能 对于念珠菌属 MIC 低于氟 康唑和卡泊芬净 且用药安全 耐受性好 对治疗念珠菌和霉 曲菌引起的严重感染具有广阔的前景 5 索拉非尼 SORAFENIB BAY 43 9006 11 多吉美 Nexavar 索拉非尼 sorafenib 已被批准用于治疗晚期肾 细胞癌 最常见的肾癌类型 此外 目前世界各地还有近 项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进 行之中 索拉非尼是一种多激酶抑制剂 临床前研究显示 索 拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶 包括 激酶 血管内皮生长因子受体 血管内皮生长因子受体 血小板衍生 世界在研 100 种新药详解 2007 第 10 页 共 147 页 生长因子受体 和 由此可见 索拉非尼具有双重抗肿瘤效应 一方 面 它可以通过抑制 信号传导通路 直接抑制肿瘤生长 另一方面 它又可通过抑制 和 而阻断肿瘤新生血管的形成 间接抑制肿瘤细胞的 生长 6 BMS 488043 12 BMS 488043 由百时美施贵宝 Bristol Myers Squibb 开发用 于治疗 AIDS 是一种新型口服抗 HIV 附着抑制剂 可以与 gp120 选择性和可逆性的结合 防止 gp120 结合到 CD4 受体上 注 HIV 1 入侵的第一步是 gp120 与细胞表面的受体分子相 结合 BMS 48804 是一种小分子 HIV 1 附着抑制剂 无论是 健康人或者 HIV 感染者 临床研究表明 BMS 488043 对其都是安 全的 另外该药物还能够有效的减少 HIV 病人病毒载量 BMS 488043 在美国已进行 期临床 2006 02 21 之后无进展 注 不代表终止开发 7 GLYMINOX GEL C31G GEL 13 glyminox 凝胶 C31G 阴道杀微生物剂 Glyminox Savvy 是 Biosyn 公司研发的 C31G 阴道凝胶体 是 一种潜在避孕用药 也可以预防包括 HIV 感染的性传播疾病 世界在研 100 种新药详解 2007 第 11 页 共 147 页 2002 年 3 月 glyminox 开始进行衣原体治疗和避孕用药的二三 期试验 及单纯疱疹病毒二期试验 8 R 744 CERA 13 Cera 商品名 Mircera 是促红细胞生成素 EPO 的一种 目 前 有至少 3 个同类产品已成为 重磅炸弹 药品 包括 Amgen Nasdaq AMGN 的 Aranesp Epogen 和 Johnson Genzyme 公司生产 用于治疗儿童 复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病 Clofarabine 商品名为 Clolar 是第二代嘌呤核苷类衍生物 由美国阿拉巴马州伯明 翰市南方研究所研制 并授权英国 Bioenvision 公司和美国 Ilex Oncology 公共同开发 该药是一种新型的抗癌制剂 对 多种实体瘤均有作用 对急性白血病尤其有效 分子式 C10H11ClFN5O3 CA 号 123318 82 1 药理作用 Clofarabine 对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出 了很强的抗癌活性 早期的研究表明 本品的浓度在微摩尔以 下就能有效地抑制人体 CNS 肿瘤 肺癌 肾癌 白血病细胞和 黑色素瘤细胞系的增殖 体内和体外实验表明 clofarabine 对 白血病细胞有细胞凋亡作用 此作用是通过下调 BCL 2 族蛋白 BCL X 和 MCL 1 及 AKT 去磷作用实现的 其对人白血病细胞 K 562 的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强 IC50 为 世界在研 100 种新药详解 2007 第 17 页 共 147 页 5nmol L 而克拉屈滨的 IC50 是 16nmol L 氟达屈滨为 460nmol L 适应症 FDA 批准的 clofarabine 的适应症为 1 21 岁复发性 或顽固性急性淋巴细胞白血病 至少经过两个方案化疗而效果 不理想者 Clofarabine 的优势及特点 1 结合了氟达拉滨 Fludarabine 和克拉屈滨 Cladribine 的优点 既抑制 DNA 聚合酶 又抑制核糖核酸 还原酶 2 是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的药物 3 治疗白血病有效率高 两次常规化疗无应答的患者 对该 药的总反应率为 31 4 病人耐受性好 无不可预知的不良反应 5 具有潜在广谱抗肿瘤特性 11 COMBRETASTATIN A 4 PRODRUG 16 combretastatin A 4 prodrug 又名 CA4 phosphate 或 CA4P 是 combretastatin A 4 的前药 目前已在美国和英国基本完成 期临床 计划 2007 年在美国进行 期临床 主要相关专利 US6670344 中国同类专利 CN01803140 4 CA 4 的抗癌机理 肿瘤的脉管系统是新一代抗癌药 攻击 的 靶点 无论在临床前或在临床中都积极对肿瘤血管的生成展开 世界在研 100 种新药详解 2007 第 18 页 共 147 页 研究 因为抑制肿瘤血管的生成是治疗肿瘤的新目标 CA 4 是 第一个正在开发的破坏肿瘤脉管系统的抗癌药 它的作用机制 与血管生成抑制剂不同 血管生成抑制剂仅能阻止新血管的生 成 而 CA 4 能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生 成的肿瘤血管 使肿瘤得不到氧气和营养 直到肿瘤 饿死 现有的化疗和放疗不可能轻易的杀死肿瘤核心部位的癌细胞 而 CA 4 可以从内到外彻底的杀死癌细胞 CA 4 结构简单 具 有很高的活性而且能抑制微管聚合和有丝分裂 也是秋水仙碱 对微管聚合作用的竞争抑制者 而且 CA 4 比 Colchicine 更容 易与微管蛋白结合 CA 4 对肿瘤的血管系统不仅具有选择性破 坏作用 并且在十分之一的最大耐受剂量时就可发生作用 Combretastatin A 4 Phosphate CA 4P 和 CA 4 具有相同的作 用机制 但前者对肿瘤的选择性较高 因为磷酸酯酶在增殖的 血管内皮细胞中的浓度比在静止的细胞中要高得多 CA 4P 显 著改变新生血管内皮细胞的构象 改变毛细血管血流量 暴露 血管基底膜 引起广泛的出血和凝血 对处于分裂状态的内皮 细胞具有强烈的细胞毒和抗增生效应 而对处于静止状态的细 胞无明显作用 CA 4P 的一期临床在 1998 年和 1999 年分别在 英国和美国开展 而且得到十分令人满意的结果 二期临床也 进入最后阶段 美国 FDA 有意加速其前药 CA 4P 的审批 使其 早日上市 很有前途的一个药物 世界在研 100 种新药详解 2007 第 19 页 共 147 页 12 盐酸度洛西汀 DULOXETINE HYDROCHLORIDE CYMBALTA 17 药品名称 通用名 盐酸度洛西汀肠溶胶囊 商品名 欣 百达 Cymbalta 成份 主要组成成分盐酸度洛西汀 性状 本品内容物为白色或类白色球状肠溶颗粒 30mg 胶囊 不透明白色囊体和蓝色囊帽 囊体上印 30mg 囊帽上印 LILL 丫 3240 60mg 胶囊 不透明绿色囊体和蓝色囊帽 囊体壳上印 60mg 囊帽上印 LILLY 3237 适应症 用于治疗抑郁症 度洛西汀是一种选择性的 5 经色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制 剂 SSNRI 度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未 明确 但认为与其增强中枢神经系统 5 羟色胺能与去甲肾上腺 素能功能有关 临床前研究结果显示 度洛西汀是神经元 5 羟 色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂 对多巴胺再摄取的抑 制作用相对较弱 体外研究结果显示 度洛西汀与多巴胺能受 体 肾上腺素能受体 胆碱能受体 组胺能受体 阿片受体 谷氨酸受体 GABA 受体无明显亲和力 度洛西汀不抑制单胺氧 化酶 13 地西他滨 DECITABINE DACOGEN 18 Decitabine 商品名为 Dacogen 本是用于治疗骨髓增生异常综 合征 MDS 的罕见病药物 而 2003 年上半年 SuperGen 公 司 又获得美国 FDA 批准进行将其用于治疗镰状细胞性贫血的 期 世界在研 100 种新药详解 2007 第 20 页 共 147 页 临床试验 而且本品还有望用于治疗难治性慢性髓性白血病 CML 和实体瘤 对 decitabine 治疗镰状细胞性贫血的研究发 现 在体外 Decitabine 可降低镰状红细胞对血小板反应素和 层黏素的黏附 同时 D 型纤维蛋白与可溶性 VCAM 一 1 水平也 降低了 这些发现表明 本品可减少镰状细胞病患者的血管病 理改变 在一项为期 36 周的临床研究中 有 7 名镰状细胞性贫血病者参 加 其中 5 名使用过羟基脲治疗但无效 1 名患有罕见的镰状 细胞性贫血 SS a 地 中海贫血 每个治疗周期为 6 周 开始 2 周 病人每 Lt 静注 decitabine 0 3 mg kg 每周 5 天 然 后停药 4 周 一个治疗周期结束时 7 名 病人胎儿血红蛋白 水平平均升高 4 倍 镰状细胞的聚集被阻止 在第一轮给药后 由于病人体内绝对中性粒细胞计数减少 故将药物剂量减为 0 25 mg kg 治疗 9 个月 未见药物毒性蓄积 实验结果证明 用药几个周期后 除 SS a 地中海贫血病人的总血红蛋 白水 平外 其余病人总血红蛋白和胎儿血红蛋 白水平均显著升高 给 27 位使用过阿糖胞苷的急性成人淋巴细胞 自血病 ALL 病 人输注 decitabine 1 In kg h 持续 4I 60 小 时 结果 对 l0 名病人有疗效 其 中 6 名为完全有效 按每日 300 1 200 mg m 的剂量给予 已用其他药物治疗的 26 名急 性 白血病患者 持续 2 5 天 对其中 3 人出现疗效 给 l3 位未经治疗的急性髓细胞性 白血病 AML MDS 或 CML 老年危 世界在研 100 种新药详解 2007 第 21 页 共 147 页 重病 人使 用本 品 MDS 患者 的使 用剂 量 为 l5 30 AML 和 CML 患者 的使 用剂量为 30 60 mg m 输 注 4 小时 每日 3 次 共 3 天 结果完全有效者 2 例 部分有效 者 4 例 另有 4 例 出现抗白血病疗效 患者血液和脊髓中未 成熟细胞 的计数分别减少 50 以上和 75 以下 在抗癌作用研究中 21 名实体瘤患者按 25 100 mg m 剂量 输注 decitabine 输注时间为 1 小时 100 mg m 剂量输注 ecitabine 输注时间为 1 小时每 8 小时一次 共 3 次 一名 患未分化筛窦癌的病人和一例黑色素瘤病人部分有效 在另一 项 研究中 以 36 80 mg kg 的剂量 连续输注 36 44 小 时 2 9 病人有完全有效 CR 1 9 的病人部分有效 临床试验中 本品的剂量限制性毒性主要是骨髓抑制 尤其是 对白血病病人 严重者可能引起再生障碍性贫血 非血液系统 的毒 性通 常 比较轻微 包括恶心 呕吐 腹泻 脱发和酸中 毒 有报道称 decit abine 还可升高血肌酐水平 轻微升高 肝功 能检查指标 产生粘膜炎和神经障碍等 14 DALBAVANCIN 20 达巴万星 dalbavancin 是由美国 Vicuron 公司推出 Vicuron 和辉瑞公司联合研制开发的 Glycopeptide 类抗生素 是一种新型半合成糖肽抗生素 dalbavancin 本品为替考拉宁 衍生物 对革兰阳性菌的抗菌活性与万古霉素 替考拉宁相仿 或略优 对 vanB 及 vanC 型 VRE 有效 对 vanA 型 VRE 无抗菌作 世界在研 100 种新药详解 2007 第 22 页 共 147 页 用 其蛋白结合率高达 98 有着极好的抗革兰氏阳性菌活性 半衰期长达 257h 可 1 周给药一次 期临床试验结果显示 本品首日 1g 第 8 日 0 5g 共给药两次治疗葡萄球菌等革兰阳 性菌所致深部皮肤软组织感染获满意疗效 一项开放性 II 期临床试验表明 每周一次 dalbavancin 治疗 革兰氏阳性病原体引起的导管相关血流感染 CR BSIs 比每天 两次万古霉素更成功 同时 研究者发现每周一次 dalbavancin 可以减少留置导管的需要 15 罗氟司特 ROFLUMILAST DAXAS 21 罗氟司特 ROFLUMILAST DAXAS 罗氟司特是选择性磷酸二酯酶 PDE 4 抑制剂 由 Altana 和 Pharmacia 公司协议共同开发和市场推广 作为一种作用极强 高度选择性 口服给药的产品 罗氟司特可以用于哮喘 慢性 阻塞性肺病 COPD 以及慢性阻塞性支气管炎的治疗 该产品 预计于 2003 年至 2004 年上市 新研究表明 口服磷酸二酯酶 4 抑制剂罗氟司特 roflumilast 每日一次治疗 可有效地减轻变应原诱导的哮 喘反应 特别是迟发性反应 澳大利亚 Monash 大学医疗中心的 Philip G Bardin 医生及其 同事进行了一项安慰剂对照交叉研究 测量罗氟司特对 23 例轻 世界在研 100 种新药详解 2007 第 23 页 共 147 页 度哮喘患者的气道对变应原反应的影响 论文发表于 8 月的 过敏和临床免疫学 上 罗氟司特 250 或 500 毫克治疗可降低早期气道反应 定义为变 应原作用后 2 小时内 FEV1 下降 25 或以上 分别为 25 和 28 两者均 p 0 05 2 小时后的降低更显著 为 27 和 43 罗氟司特治疗耐受良好 与任何严重不良反应不相关 研究者也指出 这些数据提示罗氟司特有希望作为哮喘患者的 一种口服的 每日一次 不含类固醇的治疗 还需要进一步研 究来确定罗氟司特对哮喘和 COPD 的临床益处 16 DEXANABINOL 23 化学名 3S 4S 7 hydroxy delta 6 tetrahydrocannabinol 1 1 dimethylheptyl 作用机理 非精神影响性大麻酯类 NMDA 受体拮抗剂 脑损伤 治疗药物 开发公司 Pharmos 公司 开发阶段 期临床试验 适应症为手术后认知功能损伤 期临床试验 适应症为创伤性脑损伤 简介 Dexanabinol 是由 Pharmos 公司开发的非精神影响性 non psychotropic 大麻酯 cannabinoid 类 NMDA 受体拮 抗剂 这是一种合成的三环 dextrocannabinoids 类化合物 对 于脑缺血 创伤性脑损伤 阿尔茨海默氏病 心功能衰竭和多 世界在研 100 种新药详解 2007 第 24 页 共 147 页 发性硬化症都有一定的应用价值 该化合物的发现者为以色列 耶路撒冷希伯来大学的科研人员 Pharmos 公司获得了开发授 权 目前该公司集中于创伤性脑损伤 TBI 和手术后认知功能 损伤这两项适应症的开发 前者已经进入了 期临床试验阶段 后者进入了 期临床试验阶段 Dexanabinol 缺乏和 cannabinoid CB1 和 CB2 受体的结合活性 因此不具备天然 cannabinoid 化合物及其光学异构体 HU 210 Yissum 研究开发 公司开发 所具有的精神影响效应 Dexanabinol 的神经保护作 用来源于三种作用机制 第一 dexanabinol 具有抗炎作用 可以阻断脑损伤后前炎症因子的合成 显著延缓了血脑屏障的 损伤以及细胞凋亡和坏死 第二 该化合物为 NMDA 受体拮抗剂 可以防止脑损伤后钙离子的细胞内流 第三 该化合物还是一 种抗氧化剂 防止脑损伤后氧自由基的产生和级联反应 Pharmos 已经从美国国立卫生研究院获得了小公司创新研究基 金 安全性研究 临床前研究发现对闭合性脑损伤实验动物具有 显著的神经保护作用 治疗窗口长达 6 个小时 在脑损伤后单 次注射 dexanabinol 即可显著提高神经元的存活率并改善长期 的功能恢复 50 名健康志愿者参加的 I 期开放标签试验考察了 dexanabinol 的安全性和耐受性 患者 15 分钟单次静脉输注 dexanabinol 所有剂量组 4 到 200mg 的患者都没有出现严重 的不良反应 值得一提的是 药物没有引起致幻效应 心血管 世界在研 100 种新药详解 2007 第 25 页 共 147 页 系统检测指标 血液动力学参数和肝功能都没有显著的改变 临床试验信息 a 期临床试验旨在考察 dexanabinol 在降 低手术后认知功能损伤的有效性和安全性 这项双盲 安慰剂 对照试验将募集 200 名接受冠脉旁路移植手术的患者 试验在 以色列进行 患者在进行心肺旁路移植手术前单次注射 150mg dexanabinol 或安慰剂 在 discharge 手术后 6 周和 3 个月时 进行评价 首要有效性终点是比较药物组和安慰剂组认知功能 的损伤程度 次要终点将比较患者的生活质量和其他功能指标 针对创伤性脑损伤的临床开发进展迅速 目前已经进入 期临 床开发阶段 II 期随机 双盲 安慰剂对照试验在 6 个神经外 科研究中心进行 参加试验的是 101 名严重脑损伤患者 这些 患者的哥拉斯格昏迷指数为 4 到 8 患者在损伤后 6 小时内开 始接受治疗 在第 10 天 1 个月 3 个月和 6 个月时按照哥拉 斯格预后量表 GOS 进行评价 结果发现 Dexanabinol 首先具 有良好的安全性和耐受性 没有发现显著的药物相关不良反应 和安慰剂组相比 dexanabinol 治疗组患者 ICP 得到更好的控 制 和安慰剂组相比 更高比例的治疗组患者可以恢复正常的 生活 根据 GOS 进行测评 Pharmos 公司 2004 年 3 月宣布已经完成了 dexanabinol 治疗严 重创伤性脑损伤 TBI 的关键 III 期临床试验的病人募集工作 按照计划公司在 Virginia 大学神经外科部门一共募集了 860 名 世界在研 100 种新药详解 2007 第 26 页 共 147 页 患者 美国 欧洲 以色列和澳大利亚的 86 个创伤中心参加了 这个临床试验 公司计划在今年年底公布试验数据和初步试验 结果 这个双盲 安慰剂对照试验的目的是评价 dexanabinol 作为严重 TBI 患者神经保护药物的效果和安全性 试验中病人 在受伤后 6 个小时接受 150mg 单一剂量的 dexanabinol 治疗或 安慰剂治疗 并接受重症监护病房标准护理治疗 试验的首要 终点是受伤 6 个月后的 Glasgow Outcome Scale Extended GOSE 评价结果 在病人入选标准中一项最重要的指标就是病 人必须属于 严重 脑损伤 也就是哥拉斯格昏迷指数为 4 到 8 另一项必须满足的标准就是病人必须在损伤后 6 小时内接受 治疗 6 小时是临床前研究所确定的治疗窗口 专利信息 使用 dexanabinol 及其衍生物治疗多发性硬化症 专利为 US 05932610 dexanabinol 的一种口服剂型专利为 US 05891468 Dexanabinol 及其类似物治疗急性和慢性疼痛的 专利为 US 04876276 dexanabinol 及其类似物用于神经保护方 面的专利为 US 06096740 此外 Pharmos 公司在 2003 年宣布 其新型非精神影响性大麻酯平台技术的专利申请获得了美国专 利商标局的批准 获得批准的权利要求覆盖了由 Pharmos 开发 的合成性右旋大麻素类成分 包括 dexanabinol 的杂环和氨基 衍生物 及其它们在治疗炎症疾病 神经退行性疾病 脑缺血 自身免疫疾病和疼痛中的应用 鉴于它们的立体特异性 这些 新型化合物缺少了和两个已知的大麻素受体 CB1 与 CB2 的结合 世界在研 100 种新药详解 2007 第 27 页 共 147 页 活性 因此去除了与大麻素有关的精神倾向性副作用 在专利 申请中要求公开和保护的化合物包括 PRS 211 092 PRS 211 095 和 PRS 211 220 等 17 EDIFOLIGIDE SODIUM E2F Decoy 24 Edifoligide 是一种 E2F 转录因子假性诱物 Decoy 在正常的 DNA 结合点与 E2F 结合 阻断细胞增殖周期 是一种新生内膜 增生抑制剂 用于预防冠状动脉旁路移植术 CABG 和周围动脉 移植术 例如腿部 之后出现的静脉移植失败 vein graft failure 目前该药正处于三期开发阶段 18 XIMELAGATRAN EXANTA 24 1 商品名 Exanta 2 开发与上市厂商 由阿斯利康 Astrazeneca 公司研发 2004 年 6 月首次在德国上市 目前已在奥地利 芬兰德国 冰岛 挪威 葡萄牙和瑞典上市 3 适应证 在关节置换术中用于预防深静脉血栓 VTE 4 药理 本品口服后迅速吸收 并通过酯解反应和还原反应在体 内转化为美拉加群 服用后 2 小时内达到美拉加群的峰浓度 本品片剂的生物利用度为 23 不受食物影响 但食物可影响 本品吸收速度 服用后 24 小时内美拉加群的血药浓度达到稳态 世界在研 100 种新药详解 2007 第 28 页 共 147 页 本品口服剂型的分布容积为注射剂型的 2 倍 约为 30 40 L 口服剂型的半衰期要长于注射剂 美拉加群的血浆蛋白结合率 很低 1 5 本品在体内迅速转化为美拉加群 美拉加群是血浆中的主要活 性形式 其间形成两种中间代谢物 一种具有类似美拉加群 的血栓抑制活性 另一种为无活性物质 这两种代谢物的浓度 很低且迅速转变为美拉加群 本品在肝脏 肺 肠和肾脏多个 器官中代谢 美拉加群通过尿液排泌 其速度与肾小球滤过率 相关 5 临床评价 METHR0 III 研究美拉加群 ximelagatran 顺序治疗 手术后至 少 4 小时皮下注射美拉加群 3mg 0 3mL 一日 2 次 持续 1 2 天 然后只要患者能够口服用药就立即换 用本品 24mg 片 剂 一 日 2 次治疗 与依 诺肝素 40mg 一日 1 次皮下注射 术前开始用药 相比较 评价其预防 血栓形成 包括近端和远 端深静脉血 栓 DVT 肺栓塞 PE 的安全性和有 效性 研究涉及 2870 1j 患者 1 435 例 采用先美拉加群后本 品治疗 1 435 例患者采用依诺肝素治疗 患者年龄在 18 岁 以上 并进行选择性关节置换术 全髋关节或全膝关节置换术 术后 4 小时接受首剂美拉加群 者 先美拉加群后本品治疗组 的近端血栓事件的风险为 5 7 95 置信区间为 世界在研 100 种新药详解 2007 第 29 页 共 147 页 4 3 7 1 依诺肝素 组为 6 2 95 置信区间为 4 7 7 7 两者无显著差别 总血栓事 件的风险 先美 拉加群后本品治疗 组为 31 0 95 置信区间为 28 3 33 7 依诺肝素组为 27 3 95 置信区间为 24 6 29 9 两者之间无统计学差异 P O 052 在 整个研究期间 两个治疗组有症 状的血栓事件发生率相似 1 8 对 2 2 远端 DVT 发生率前者略高 4 1 95 置信区间为 0 8 7 5 严重出血事 件的发生率前者 为 1 4 95 置信区间为 0 88 2 2 后者为 1 7 95 置信区间 为 1 05 2 47 前者的输血率 显著降低 P 0 001 输血率前者为 33 3 95 置信区间为 30 8 35 8 后者为 39 3 95 置信区 间为 36 7 41 9 术后 4 8 小时接受首剂美拉加 群者 近端 DVT PE 的风险为 5 6 611 例患者 95 置信区间为 3 88 7 69 总血栓事件的发生率为 27 2 613 例患者 95 置信区间为 23 8 31 0 表明在该两终点事件上 两种疗法无差别 本品在术后 4 8 小时给药与术后 8 小时给药相比 严重出血 事件的发生率较高 前者为 1 6 95 置信区间为 0 83 2 78 后者为 1 23 95 置信区间为 0 53 2 41 但在输血率上前者较低 前者为 31 8 95 置信区间为 世界在研 100 种新药详解 2007 第 30 页 共 147 页 28 5 35 2 后者为 35 95 置信区间为 31 4 38 8 与依诺肝素相比 先美拉加群后本品治疗 组严 重出血事件发生率和输血率的高低取决于首剂给药时间 6 不良反应 主要不良反应有 术后贫血 手术部位出血或血肿 胃肠出血 血尿 呼吸道 出血鼻出血 阴道出血 眩晕 头痛 恶心 呕吐 腹泻 便秘 消化不良 腹痛 尿路感染 肝功能异常 低血压 高血压 心动过速 心动过缓 潮红 红斑疹 大疱性疹 瘙痒 发热 外周水肿 尿潴留 背痛等 长期用药 超过 2 个月 时可出现转氨酶升高 一 般停药 2 个月后可逆转 7 注意事项 本品不应与维生素 K 未分级肝素及其衍生物 低分子肝素 fondaparinux 地西卢定及其他抗血栓药合用 必须严格按 照剂量方案用药 治疗期间应严密监测血红蛋白水 平 尤其在有出血倾向的情况下 肾功能不全者 本品引起的 出血风险增加 老年人和低体重者使用本品时宜加强监护 尚 不宜用于孕妇 需要接种疫苗者也应谨慎 8 用法与用量 美拉加群 3mg 0 3mL 注射剂应在术后 4 8 小 时皮下注射 首剂美拉加群注射的时间应严格控制 这一剂量 应持续 1 2 天直至患者能够口服用药 本品剂量为一 2 次 每次 1 片 推荐治疗时间为 8 1 1 天 世界在研 100 种新药详解 2007 第 31 页 共 147 页 先接受美拉加群而后使用本品者治疗不宜超过 1 1 天 9 制剂 片剂 每片 24mg 当前该药由于安全原因已经全面撤出市场 19 EXENATIDE 25 1 商品名 Byetta 2 开发与上市厂商 本品由 Amylin 公司和礼来公司 Eli Lilly 共同研发 2005 年 6 月在美国首次上市 3 适应证 本品适用于服用二甲双胍和 或 磺酰脲类降糖药仍未 能良好控制血糖的 2 型糖尿病患者 4 药理作用 本品为肠促胰岛素类似物 与胰高血糖素样肽 1 G LP 1 受体 具有高度亲和性 其作用包括 1 显著增加葡萄糖依赖性促胰 岛素分泌 因此其降糖作用与患者血糖水平有关 只有 当血 糖水平高于正常值时 本品才刺激 B 细胞释放胰岛素 2 抑制 2 型糖尿病患者胰高血糖素的分泌 在高血糖时降低血 清中胰高血糖素浓度但不弱正常胰高血糖素对低血糖的反应 3 抑制餐后胃 肠动力及分泌功能 延迟胃排空从而有利于餐后 血糖的控制 4 降低食欲 减少食物摄入 5 刺激 B 细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化 抑制 B 细胞凋亡从 而增加 D 细胞的数量 此外 本品可恢复 2 型糖尿病患者丧失 的第一时相胰岛素分泌反应 显著增加第一时相及第二时相胰 世界在研 100 种新药详解 2007 第 32 页 共 147 页 岛素的分泌 从而有效改善患者空腹及餐后血糖水平 本品皮下注射 2 1 小时达血药峰值 Cmax 平均 Cmax 为 211 pg mL 药时 曲线下 面积 A U C 为 1 0 3 6 Pg h mL 与剂量呈线性相关 但 Cmax 与剂量无明显相关性 本品主要经 肾脏代谢 消除半衰期为 2 4 小时 轻中度肾功能不全患者注 射本品后 其清除率仅轻微下降 故无需调整剂量 但需要透 析的晚期肾病患者 本品清除率可下降至每小时 0 9L 年龄 性别 种族及肥胖对本品的药动学参数无明显影响 本 品与地高辛联用 可使其 Cmax 减少 达峰时间延迟 但不改 变其 AUC 为期 30 周的临床对照研究显示 本品对他汀类药物 的降脂作用无影响 轻中度高血压患者联用本品及赖诺普利的 研究提示 本品对赖诺普利的降压作用无影响 5 临床评价 Kolte rman 等进行了 2 项针对经饮食调节或口服降糖药不能满 意控制血糖水平的 2 型糖尿病患者的研究 A 研究为本品安慰 剂对照交叉研究 观察餐后血糖变化情况 24 例患者每日早晚 餐后分别皮下注射本品 0 1mg kg 共 5El 随后经过 2 3 天 的洗脱期 再给予相同剂量的安慰剂 5 日 结果显示 皮下注 射本品后 患者餐后血糖水平显著下降 B 研究纳入 13 例患者 经一夜禁食后分别皮下随机注射单剂量本品 0 05 0 10 0 20mg kg 或安慰剂 0 1 0mg kg 结果显 示 注射本品后 2 型糖尿病患者空腹血糖水平显著降低 世界在研 100 种新药详解 2007 第 33 页 共 147 页 另一项为期 4 周的随机临床研另一项为期 4 周的随机临床研究 中 109 例经 口服磺酰脲类 二甲双胍或两药联用后糖基化血 红蛋白 HbA1c 仍高于 8 的 2 型糖尿病患者 随机分别注射本 品 一日 2 3 次 每次 0 08pg kg 或安慰剂 研究显示 与 安慰剂组相比 本品组患者血糖水平显著降低 果糖胺平均下 降 39 46mmol L P 0 004 H bA1 C 下降 0 7 1 1 P 0 006 研究结束时本品组 HbA1C 7 者为 15 而安慰剂组仅为 4 研究表明 本品可有效治疗经饮食 调节和 13 服降糖药治疗仍未能满意控制血糖