结核病的化学疗法PPT课件.ppt

结核病的化学疗法 1 一 抗结核药物 一 基本结核药1 异烟肼 INH H MIC为0 02 0 05 g ml 抑菌作用不受环境PH的影响 对细胞内外结核菌 A和B菌群 都有杀菌作用 对间歇生长菌 C菌群 难以发挥作用 主要是抑制脱氧核糖核酸 DNA 的合成 乙酰化的速度个体差异较大 一般可分为慢型和快型 2 INH的用量 成人一日量一般为300mg 儿童为10 15mg kg 间歇疗法成人 50kg为0 5 50kg为0 6 主要不良反应有 1 周围神经炎 2 对中枢神经有兴奋作用 可抑制体内单胺氧化酶 使组胺在体内蓄积 当服INH同时又食用含组胺较高的鱼类 如沙丁鱼 马丁鱼等 时 易发生以上反应 3 INH对肝的影响 4 其他少见的不良反应 3 2 利福平 RFP R MIC为0 02 0 5 g ml 其作用在中性环境较好 对细胞内 外及间歇生长菌 A B C菌群 均有作用 作用机制是抑制细菌核糖核酸聚合酶的活性 从而阻碍核糖核酸的合成 4 主要不良反应 1 肝损害 2 流感样综合征 3 胃肠反应 4 其他不良反应有药物热 皮疹 急性肾功能衰竭 RFP能诱导肝微粒体酶而干扰某些药物的代谢 如可加速毛地黄毒甙的排泄 促进雌激素分解 降低避孕药 抗凝药 降糖药 镇痛药 皮质类固醇等药的效价 而降低效果 动物试验显示有致畸作用 5 3 吡嗪酰胺 PZA Z 在酸性环境中有很好的灭菌作用 对杀灭B菌群效果明显 为短程化疗方案中主要抗结核药物之一 成人一日量为1 5 间歇疗法2 0周三次 儿童剂量30 40mg kg 主要不良反应 1 肝损害 2 关节痛 3 胃肠道反应 4 其他反应有药物热 皮疹 个别有光敏反应 6 4 乙胺丁醇 EMB E 常用剂量下对结核菌起抑制作用 能进入细胞内 成人一日量为0 75 间歇疗法为1 0 1 25周2 3次 儿童一般不用 主要不良反应 1 视神经损害 轴型视神经炎轴旁型视神经炎视网膜炎EMB的视神经损害与日剂量大小有关 早期发现停药可恢复 2 其他不良反应 如胃肠不适 末梢神经炎 过敏反应等少见 7 5 链霉素 SM S 在PH8左右的弱碱性环境中作用最强 是有杀菌作用 MIC为0 5 1 0 g ml 作用机制是干扰细菌蛋白质的合成 口服吸收很少 成人一日量为0 75 间歇疗法为1 0周2 3次 儿童剂量20 30mg kg 主要不良反应 1 第八对颅神经的损害 2 对肾脏损害 3 其他不良反应 有过敏反应 口周发麻 局部肌肉抽搐等 8 6 利福喷汀 RFT L 主要特点是MIC为0 04 g ml比RFP低 半衰期比RFP长4 5倍 细胞内浓度较高 不良反应也比利福平略少 适合于间歇疗法中应用 口服成人用量0 45 0 6周2 3次 9 7 对氨基水杨酸纳 PAS P 具有较弱的抑制结核菌作用 主要使用注射剂静脉滴注 一般成人日用量8 0 1 0 主要不良反应为肝毒性 其他如过敏反应 低钾 低钙 多发性神经炎 甲状腺功能减低等 10 8 丙硫异烟胺 PTH TH 抑制结核菌作用较弱 成人一日量为0 6 主要不良反应为胃肠道反应 口腔炎 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等 10 以上病人可有肝损害 其他少见不良反应有兴奋 失眠 疲乏 头痛 女性月经失调 男性乳房增大 关节痛 低血糖等 11 9 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺复合剂 其目的在于防止单一用药 减少耐药性的发生 方便病人服用 易于监督管理和药品质量管理 每片含INH80mg RFP120mg PZA250mg 50公斤及以上每日服5片 50公斤以下至40公斤服4片 40公斤以下至30公斤服3片 用于强化期 10 异烟肼 利福平复合剂 复合剂150每片含INH100mg RFP150mg 复合剂300每片含INH150mg RFP300mg 用于继续期 12 二 其他抗结核药物1 氧氟沙星 OFLX O MIC约为0 5 2 g ml 在细胞内有较高浓度与PZA有协同作用 口服成人每日剂量强化期为600 800mg 继续期为400 600mg 主要不良反应 1 胃肠功能失调 2 中枢神经系统 3 过敏反应 4 影响骨的生长及损害生长中的软骨 13 2 左氧氟沙星 LVFX V 是OFLX的L型异构体 对结核菌比OFLX强1倍 细胞内药物浓度较高 成人每日量强化期为400 600mg 继续期为300 400mg 3 阿米卡星 AK A 抗结核作用不及链霉素 但比卡那霉素 KM 杀菌活性高 MIC约为4 8 g ml 成人常用剂量为每日400mg肌注或静脉滴注 不良反应主要是对颅神经和肾脏的损害 电解质失衡 注射局部疼痛 14 4 卷曲霉素 CPM CM MIC为4 g ml左右 对耐SM KM或AK的结核菌仍敏感 成人每日量为0 75 主要不良反应为眩晕 耳鸣 肾损害和低血钾 低血钙 5 对氨基水杨酸异烟肼 Pa 由INH和PAS组成的分子化合物 对部分耐INH或PAS的结核菌株仍敏感 成人每日量为0 9 1 2 儿童为20 40mg kg 15 三 正在研究开发的药物1 利福布丁 RFB 透过细胞壁和干扰细菌DNA合成能力 均优于RFP 在细胞内有较强的杀菌活性 半衰期也长于RFP 对耐RFP的菌株约1 3对RFB仍敏感 2 司氟沙星 SPFX MIC为0 12 0 25 g ml 较OFLX强2 4倍 动物试验能控制小鼠实验性结核病 3 莫西沙星 MXFX MIC为0 25 g ml 对小鼠实验性结核病的研究表明效果高于SPFX 16 4 克拉霉素 CTM 属大环内酯类药物 试管试验表明对结核菌有杀菌作用 5 阿莫西林 克拉维酸钾 Angmentin 内酰胺抗生素和 内酰胺酶抑制剂的联合应用 阿莫西林在试管内的抗结核菌活性 MIC为4 g ml 但 内酰胺抗生素难进入哺乳动物的细胞 对治疗结核病的前景有所影响 17 四 抗结核药的主要条件1 早期杀菌作用 即药物在治疗头几天内杀死快速生长结核菌的能力 一旦开始化疗后病人迅速失去传染性主要是由于INH的作用 2 灭菌作用 为一旦大量快速生长菌被杀死后 药物消灭 持留菌 的能力 RFP对间歇生长的结核菌 C群 和PAZ为酸性抑制的 B群 有较明显作用 3 防止联同药物产生耐药性 即一种药物防止联用药物突变耐药菌株选择的能力 INH和RFP具有高的防止联用药产生耐药性的作用 其次为SM EMB PZA 18 高度AH R S 积极生长Z R H R细菌生长速度BC酸抑制间歇生长D低度休眠 一 抗痨药物对病灶内结核菌的作用1 抗痨药物的作用条件 1 细菌的代谢状态 19 2 药物浓度药物在血液中的浓度与最低 MIC 之比值越高 药物作用越大 大于10即具有杀菌作用 INH RFP及PZA 酸性环境 和SM 碱性环境 均能达到杀菌 20 3 药物在病灶中的弥撒性 4 延缓生长期 2 防止结核菌产生耐药性的作用 表1耐药菌发生率药物耐药菌发生率RFP10 8INH SMEB KM PAS10 61314 CM VMCS TB110 3 21 抗结核药物与结核菌耐药突变菌生长4 24h延缓生长期药物结核菌死亡重新生长繁殖生长抑制 恢复对药物敏感性 对药物不敏感 22 各种抗结核药在试管内对结核菌的延缓生长时间药物接触时间 h 延缓生长天数SM98 10RFP62 3INH245 10EB245 10PZA241 7TB1240 23 二 标准化方案与个体化方案的应用 一 标准化方案的要求1 经严格科学研究和大量实践证明具有高效 2 联用的药物对不同代谢状态结核菌 除休眠菌外 均有作用 3 能防止药物耐药性的产生 4 方案分强化期和继续期二个阶段 5 严重不良反应率低 绝大多数病人能接受并完成疗程 24 二 标准化方案1 初治菌阳肺结核 含急性血播 空洞的菌阴病人 2HRZE S 4HR 2HRZE S 4H3R3 2H3R3Z3E3 S3 4H3R3 注 第2个月末痰菌阳性者延长1个月强化期 疗程6个月不变 第5个月末痰菌阳性 第6个月阴性者 延长继续期2个月 疗程8个月 25 2 复治菌阳肺结核 除外慢性传染者病人 2HRZES 6HRE 2HRZES 6H3R3E3 2H3R3Z3E3S3 6H3R3E3 注 该复治方案对初治失败者显然不合理 应予以修改 26 三 结核病控制规划中标准方案的选择1 在原发耐药率十分低的地区强化期可用R H Z3种药联用 但目前原发耐药多数地区较高并有上升 因此主张4种药联用 2 第4种药物目前多选用乙胺丁醇 主要是近年来更重视了SM的耳毒作用和注射中存在的问题 27 3 采用每日疗法还是间歇疗法 研究证明两种疗法效果类似 间歇疗法更方便病人和有利监督 但其条件是必须实施DOT管理 因为间歇疗法如漏服其后果更严重 4 选择时适当考虑方案的成本效益和当地经济状况 5 保证方案内抗结核药物的质量和供应 28 四 标准方案覆盖面1 应尽可能采用标准方案 2 对少数特殊情况病人 如高龄老人 合并糖尿病 尘肺 严重肝病 长期使用激素 HIV阳性等 需调整药物品种或剂量或疗程而采用个体化方案 3 在标准方案实施过程中在少数病人中发生较明显的不良反应时 如过敏 肝损害等 应及时调整 采用个体方案 4 个体方案的采用应严格掌握对象 不要随意扩大范围 对初治病例标准方案覆盖面一般应在90 左右 29 三 慢性