28 抗菌药物的合理应用

28 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 培训目标和要求培训目标和要求 1 依据由中华人民共和国卫生部 国家中医药管理局和总后勤部 3 个部 局 联合发 文 由中华医院管理协会 全国药学会组织有关专家制定的 抗菌药物临床应用指导原则 中的重点核心内容进行培训 2 掌握抗菌药物治疗性应用的基本原则 3 掌握抗菌药物预防应用的基本原则 4 熟悉抗菌药物的分类和主要特点 5 了解滥用抗菌药物的后果 合理使用抗菌药物 培训内容目录培训内容目录 一 前言 二 抗菌药物治疗应用基本原则 三 抗菌药物预防应用的基本原则 四 抗菌药物分类与特点简介 五 经验用药药物选择的基本原则 六 老年人用药原则 七 肾功能损害时抗菌药物治疗原则 八 几种常见的耐药酶名词解释 九 几种不合理用药举例 前言前言 1940 年青霉素 G 问世 1959 年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核 6 氨基青霉素酸 6 APN 成功 至 60 年代末 为半合成青霉素的鼎盛时期 1970 1980 年代 头孢菌素飞跃发展 1980 年以后 10 年左右 喹诺酮类由于引入哌嗪侧链及氟原子 称为氟喹诺酮类抗生 素 氨基糖甙类 大环内脂类经结构改造后 亦有第二 第三代新品种问世 抗菌药物应用约占全部门 急诊及住院处方的 30 左右 不合理 滥用抗菌药物十分 严重 门诊中 只要发热动辄就用三代头孢菌素的现象更为普遍 不合理使用 滥用抗菌药物的后果 一 招致细菌耐药菌株的产生 二 使患者发生耐药菌株的感染 三 造成医疗物资浪费 抗生素分类 表 1 抗生素分类 作用机理分类化学分类代表性药物 青霉素类青霉素 头孢菌素类头孢唑啉 碳青霉烯类亚胺培南 内酰胺 类 单环菌素类氨曲南 糖肽类万古霉素 脂糖肽类雷莫拉宁肽类 脂肽类 Daptomycin 破坏细菌细胞壁合成的抗生 素 磷霉素类 磷霉素 损伤细菌细胞膜的抗生素肽类多粘菌素类多粘菌素 E 影响细菌核酸合成的抗生素 利福霉素类 利福平 卡那霉素类阿米卡星 核糖霉素类核糖霉素 庆大霉素类异帕米星 西梭霉素类奈替米星 杀菌性抗生 素 抑制细菌蛋白合成的抗生素 氨基糖甙类 阿司米星类阿司帕星 14 员环大环内 酯 罗红霉素 15 员环大环内 酯 氮红霉素大环内酯类 16 员环大环内 酯 麦迪霉素 四环素类 四环素 抑菌性抗生 素 抑制细菌蛋白合成的抗生素 氯胺苯醇类 氯霉素 林可霉素类 克林霉素 抗菌药物治疗性应用基本原则抗菌药物治疗性应用基本原则 一 诊断为细菌感染者 方有指证应用 二 尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用 三 按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选择药物 四 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制定 一 选用抗菌药物总的依据原则 1 感染的严重程度 部位 2 病原菌的类别 细菌培养或分析结果 3 本院或本病区历年来对病原菌的药敏情况 4 病人机体情况 肝肾功能 过敏史 免疫功能 5 所选抗菌药物的类别 药理作用 药代动力学及不良反应 6 应选常用 低廉 易得的 后选新的 保留品种 特别是新的 内酰胺类抗生素 使用于下列情况 1 严重感染且病原菌不明 2 革兰氏阴性杆菌对氨基糖甙类有耐药者 3 革兰氏阴性杆菌感染脑膜炎 4 将有或已有肾功能衰竭者 5 需较长时间治疗者 二 制定治疗方案遵循原则 1 品种选择 病原菌种类及药敏试验结果 2 给药剂量 重症感染 药物不易达到部位感染较大 单纯性下尿路感染较小 3 途径 1 轻症口服 选口服吸收完全之抗菌药物 重症 全身序贯 2 局部应用尽量避免 仅限于少数情况 但避免主要供全身应用的品种作局部用药 4 给药次数 药代动力学和药效学相结合 1 药效学与药动学概念 药效学 PD 药动学 PK 研究显示 抗菌药物的疗效与其抗菌活性 抗菌药物的疗效与其抗菌活性 PDPD 和体内过程 和体内过程 PKPK 有关 有关 PK PDPK PD 参数参数 可以更准确地反映药物在体内抗菌作用的时间过程 根据可以更准确地反映药物在体内抗菌作用的时间过程 根据 PK PDPK PD 原理制定的给药方案可以原理制定的给药方案可以 达到更高的疗效和清除病原菌的作用 并可能防止疗程中细菌产生耐药性 达到更高的疗效和清除病原菌的作用 并可能防止疗程中细菌产生耐药性 2 药效学活性分型 时间依赖型 即药物浓度超过 MIC 的 4 5 倍以上时其杀菌活力不再增加 最佳给药方式时使细菌连 续暴露再有效浓度下 内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 万古霉素 浓度依赖型 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑等 与时间依赖型药物杀菌活力有关的 PK PD 参数是 T MIC 即血药浓度达到或超过 MIC 持续的时间占 2 个给药间期的百分比 动物实验和临床资料显示 应用 内酰胺类时 T MIC 的时间达到两次给药间期的 40 50 时 细菌清除率可 达 85 以上 青霉素和头孢菌素治疗实验动物肺炎链球菌肺炎 T MIC 达 2 次给药期间的 40 50 存活率可达 90 100 与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是 AUCAUC24 24 MIC MIC 或或 C Cmax max MIC MIC 动物实验和临床资料显示 Cmax MIC 8 10 AUC24 MIC 100 125 可获良好疗效 并可防止在疗程中产生耐药突变 株 几类常用抗菌药的杀菌作用类型及其疗效有关参数见表 2 表 2 抗菌药物的药效学特点 抗菌药物分类 PAE 药效相关指标 内酰胺类 eta lactamas 时间依赖 轻 中度T MIC 克林霉素 clindamycin 时间依赖 轻 中度T MIC 红霉素 Erythromycin 时间依赖 轻 中度T MIC 复方新诺明 TMP SMZ 时间依赖 轻 中度T MIC 唑环酮类 Oxzolidinone 时间依赖 轻 中度T MIC 氟喹诺酮类 Fluroquinolones 浓度依赖长活性AUC24 MIC Cmax MIC 氨基糖苷类 Aminoglycosides 浓度依赖长活性AUC24 MIC Cmax MIC 甲硝唑 Metromycin 浓度依赖长活性AUC24 MIC Cmax MIC 阿奇霉素 Azithromycin 时间依赖长活性 AUC24 MIC 链阳菌素 Streptogramins 时间依赖长活性 AUC24 MIC 四环素 Tetracyclines 时间依赖长活性 AUC24 MIC 万古霉素 Vancomycin 时间依赖长活性 AUC24 MIC 泰利霉素 Ketolides 时间依赖长活性 AUC24 MIC 其中 万古 四环 阿奇 链阳菌素虽然属于时间依赖性抗生素 但 AUC24 MIC 是与 疗效有关的主要参数 可能是由于上述药物在体内有较长的抗生素后效应 不同抗菌药物的抗菌活性有很大差异 因此在治疗同一种细菌感染时的 PK PD 参数也 不同 例如 青霉素类和碳青霉稀类用于治疗动物感染所需 T MIC 的时间可较头孢菌素为 低 此外 治疗葡萄球菌感染所需时间 T MIC 较治疗革兰阴性菌及链球菌感染时为低 3 根据 PK PD 原则制定给药方案 内酰胺类 使血药浓度超过 MIC 的时间至少为 2 次给药期间的 50 并宜一日多 次给药 以使 T MIC 的时间尽可能长 大环内酯类 不包括阿奇 治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于 MIC 或多次给药 阿奇 四环 糖肽类 应 AUC24 MIC 75 可根据各品种的 t1 2 每日给药 1 2 次 持续静脉点滴并无必要 氨基苷类 应使 Cmax MIC 8 1 日 1 次给药 不宜用于 感染性心内膜炎 革兰阴性杆菌脑膜炎 骨髓炎 肾功能减退者 大面积烧伤 肺囊性纤维化 新生儿和孕妇等 氟喹诺酮类 治疗严重感染 AUC24 MIC 应 125 Cmax MIC 8 每日给药次数不宜多 治疗肺炎链球菌肺炎 AUC24 MIC 应为 25 63 实施前提 已知药物 PD 参数及药物对细菌的 MIC 5 疗程 三原则即 因感染不同而异 因感染不同而异 体温正常 症状消失后体温正常 症状消失后 72 9672 96 小时 小时 特殊疾病疗程要延长 特殊疾病疗程要延长 感染性心内膜炎 败血症 化脓性脑膜炎 伤寒 布鲁氏病 骨髓炎 溶血型链球菌咽炎和扁桃体炎 深部真菌病 结核病等 6 联合应用要有明确指征 既往强调 4 优点 目前强调 1 病原体尚未查明的严重感染 包括免疫缺陷者的严重感染 2 单一抗菌药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染 2 种和 2 种以上的病原菌感 染 3 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染 4 需长程治疗 但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染 如 TB 深部真菌 5 联合原则 宜选用具有协同或相加作用药物 分类 1 类 繁殖期杀菌剂药 如青霉素类 头孢菌素类 2 类 静止期杀菌剂药 如氨基糖甙 多粘菌素类 3 类 速效抑菌剂 如四环素 大环内酯 氯霉素类 4 类 慢效抑菌剂 如磺胺类 1 和 2 类联合有协同 如青霉类素和氨基糖甙类 头孢类一代和氨基糖甙类 1 和 3 类联合有拮抗作用 如青霉素类和大环内酯类 2 和 3 类联合应用作用增强 杀菌作用强 1 和 4 类联合应用作用增强 如青霉素和磺胺联合治疗流脑 应将毒性大的药物剂量减少 通常采用 2 种药物联合 3 种或 3 种以上药物联合仅适用于个别情况 需注意 联合后 不良反应将增多 抗菌药物预防应用的基本原则抗菌药物预防应用的基本原则 一 内科和儿科 一 用于 1 种或 2 种特定病原菌入侵体内引起的感染 可能有效 如目的在于防止 任何细菌入侵 则往往无效 二 预防在一段时间内发生的感染可能有效 长期预防用药 常不能达到目的 三 原发疾病可以治愈或缓解者 预防用药可能有效 原发疾病不能治愈或缓解者 预防用药应尽量不用或少用 抗生素的预防应用的抗生素的预防应用的 1010 点适应症 点适应症 风湿 咽峡 气管炎 风湿 咽峡 气管炎 心脏 结肠 手术前 心脏 结肠 手术前 外伤 烧伤祸临门 外伤 烧伤祸临门 新生儿医院内感染 新生儿医院内感染 化脑鼻溢 耳溢 流行性脑脊髓膜炎 化脑鼻溢 耳溢 流行性脑脊髓膜炎 适应症要记全 严格掌握不废偏 适应症要记全 严格掌握不废偏 四 不宜常规预防性应用抗菌药物 普通感冒 麻疹 水痘等病毒性疾病 昏迷 休克 中毒 心力衰竭 肿瘤 应用肾上腺皮质激素 二 外科手术预防用药 一 目的 预防手术后的感染 二 基本原则 根据手术野有否污染或污染可能决定 1 清洁手术 1 范围大 时间长 污染机会增加 2 涉及重要脏器 一旦发生感染造成严重后果 如头颅 心脏 眼内 3 异物植入手术 人工瓣膜 永久性心脏起搏放置 人工关节置换等 4 高龄或免疫缺陷等高危人群 2 清洁 污染手术 与外界相通器官 部位 经以上器官手术 开放性骨折 创伤手术 3 污染手术 体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染 术前已存在细菌感染的手术 不属于预防范畴 三 预防用抗菌药物的选择和给药方法 1 选择种类 视预防目的定 预防手术切口感染 针对金葡菌 预防手术部位或全身感染 手术野污染可能或可能的污染菌种 应选择疗效肯定 安全 使用方便及价格相对较低者 2 给药方法 1 清洁手术 时间 术前 0 5 2 小时 麻醉开始时 次数 时间超过 3 小时或失血量大 1500ml 可术中给予第 2 剂 原则 有效覆盖整个手术过程和手术结束后 4 小时 总共不超过 24 小时 个别可延 长至 48 小时 手术时间 2 小时 1 次给药即可 2 清洁 污染手术 24 48 小时 3 污染手术 酌情延长用药时间 抗菌药物分类与特点简介抗菌药物分类与特点简介 一 内酰胺抗生素药物 一 发展总趋势 1 青霉素类已从抗阳性窄谱发展到广谱的品种 2 头孢菌素类的头孢烯类从第一代向第四代发展 3 头霉烯和氧头孢烯已使头孢菌素从抗需氧发展到抗需氧和抗厌氧菌双重广谱 4 碳青霉烯的开发是吸取了青霉素和头孢菌素的优点 5 单环菌素的诞生为临床提供了抗革兰氏阴性需氧菌感染的新武器 6 而 内酰胺酶抑制剂的兴起为治疗 内酰胺耐药菌感染创造新的途径 二 内酰胺类药物的作用原理 抑制细胞壁的合成 1 细菌细胞壁的四种主要功能 维持固有外型 屏障 物质交换 抗原决定性 2 细胞壁的主要抗原成份 肽聚糖的构成 3 内酰胺类药物作用机制 能与细菌竞争合成细胞壁过程中所需的转肽酶 抑制四 肽侧链上 D 丙氨酸与五肽桥之间的联接 使细菌不能合成完整的细胞壁 可导致细菌死亡 4 影响 内酰胺类抗生素作用 1 抗生素的血药浓度 2 抗生素通过细菌外膜的能力 3 对 内酰胺酶的抵抗力 4 和靶位 PBPs 的亲和力 二 内酰胺类抗生素的分类 近年来主张用基本结构类别分类 见表 2 表 2 内酰胺类分类结构特点 类 别基本结构类型代表品种 发现或起始年代 青霉烷类 Penams 青霉素 G 1940 半合成青霉素类 1959 同类物 氮卓眯青霉素 1977 青霉烷砜 1978 甲氧羧噻青霉素 1981 头孢稀类 cephems 头孢菌素 C 1955 头孢菌素类 1963 头霉素 C 1971 头霉素类 1978 碳青霉稀类 carbapenems 单环类 conobactam 硫霉素 1976 亚胺硫霉素 MK0787 1982 亚胺培南 单酰胺毒素 1981 氧青霉烷类 氧头孢稀类 oxacephems 棒酸 1980 羟羧氧酰胺菌素 1980 青霉稀类 penems SCH 34343 1981 SHS 29482 1981 三 青霉素类抗生素及其新进展 1 青霉素抗生素的抗菌作用分类 表 3 青霉素类抗生素的抗菌作用分类 代表性药物 作 用分 类 代表性类别 化学分 类 中文名外文名 天然苄青霉素类青霉素 Penicillin G 甲氧苯青霉素类 甲氧西 林 Meticillin 主要作用于 G 菌的青霉 素耐酶 异噁唑青霉素类 氯唑西 林 Cloxacillin 脒基青霉素美西林 Mecicillin 窄谱青霉 素 主要作用于 G 菌的耐酶 青霉素甲氧基青霉素 替莫西 林 Temocillin 氨苄西 林 Ampicillin 阿莫西 林 Amoxicillin 广谱青霉 素 抗一般 G 杆菌广谱青霉 素 氨基青霉素 仑氨西Lenampicillin 林 羧苄西 林 Carbenicillin 羧基青霉素 替卡西 林 Ticarcillin 磺基青霉素 磺苄西 林 Sulbenicillin 哌拉西 林 Piperacillin 阿洛西 林 Azlocillin 美洛西 林 Mezlocillin 福米西 林 Fomidacillin 脲基青霉素 匹罗西 林 Piroxicillin 抗绿脓杆菌 广谱青霉素 氨基酸型青霉素 阿扑西 林 Aspoxicillin 2 青霉素类的适应症 1 青霉霉素 G 迄今仍是很多感染的首选药物 使用青霉素特殊注意事项 不宜作鞘内注射 以免引起中枢毒性 钾盐 100 万 U 含钾离子 67mg 约与氯化钾 125mg 相当 不易空腹注射 因易致晕厥 2 脲基 广谱且抗绿脓 代表 氧哌嗪青霉素 剂量 4 8g d 半衰期为 4 5 5 4 小时 氧哌嗪需记牢 谱广力强毒又小 氧哌嗪需记牢 谱广力强毒又小 克雷 沙雷 变性杆菌不耐药 克雷 沙雷 变性杆菌不耐药 大肠 伤寒比氨苄好 大肠 伤寒比氨苄好 抗绿脓有奇效 抗绿脓有奇效 只是一点勿忘了 只是一点勿忘了 产酶金葡却无效 产酶金葡却无效 3 阿莫西林同氨苄 替莫西林只把革兰氏阴性细菌管 替莫西林只把革兰氏阴性细菌管 替卡西林同羧苄 替卡西林同羧苄 特美丁就是加棒酸 特美丁就是加棒酸 绿脓 厌氧 肠杆菌科管的宽 绿脓 厌氧 肠杆菌科管的宽 3 内酰胺酶抑制剂 青霉烷类酶抑制剂 及其复方的进展 1 窄谱 可逆性竞争抑制剂 青霉烷类中甲氧西林 苯唑西林 非竞争抑制剂 头孢烯类中头孢孟多 2 广谱 不可逆竞争性抑制剂 氧青霉烷类的克拉维酸 clavulanic acid 表 4 克拉维酸和舒巴坦作用比较 药物口服吸收通透性作用机制 克拉维酸较好强G G 均强质粒 舒巴坦差差G 强 G 弱染色体 内酰胺酶抑制剂可与 内酰胺类抗生素联合成复方制剂 如下表 表 5 内酰胺与 内酰胺酶抑制剂的复方制剂 中文名 外文名 含 内酰 胺 含酶抑制剂适应症用法及剂量 安灭菌 针剂 Augmatin 阿莫西林 0 5g 克拉维酸 0 1g 安灭菌 片剂 安美 汀 Augmatin 阿莫西林 0 25g 克拉维酸 0 125g 1 片 次 q8h 优立新 针剂 Unasyn 氨苄西林 1g 0 5 0 25 舒巴坦 0 5g 0 2 0 125 im 0 75 次 每 日 2 4 次 iv 1 5 次 每 日 2 4 次 舒他西 林 片 剂 Sultamicillin220 5mg146 6mg 流感 肺炎 摩拉卡它及 产酶株 金 葡菌 产酶 肠杆 375mg 次每日 2 4 次 与青 霉素 类联 合的 复方 泰门丁 特美 丁 Timentin 替卡西林 1 5g 3 0 克拉维酸 0 1g 0 2 产酶肠杆菌 科细菌 绿 脓杆及厌氧 菌 iv 1 6 次或 3 2 次 每日 2 4 次 与头 孢菌 素联 合的 复方 Sulperazon 头孢哌酮 1g 舒巴坦 1g 每次 2g 每日 2 次 四 头孢菌素类抗生素及其治疗进展 五大特点 抗菌谱广 耐酶 抗菌活力强 毒性低 过敏反应较青霉素类发生率低 1 第一代头孢菌素 1 五点牢记 对耐青霉素酶的金葡菌 对链球菌有效 对肠球菌无效 对耐青霉素酶的金葡菌 对链球菌有效 对肠球菌无效 半广谱 对半广谱 对 G G 菌的作用与氨苄似 对产菌的作用与氨苄似 对产 内酰胺酶内酰胺酶 G G 菌无效 菌无效 有肾毒性 有肾毒性 不能透过血脑屏障 胆汁 肠道浓度低 不能透过血脑屏障 胆汁 肠道浓度低 适应症 葡萄链球 肺炎及大肠杆菌敏感株的呼吸 肺 咽 皮肤和软组织 尿路适应症 葡萄链球 肺炎及大肠杆菌敏感株的呼吸 肺 咽 皮肤和软组织 尿路 等部位感染 应于败血症和心内膜炎需大剂量 不适用于胆道 肠道 脑部感染 等部位感染 应于败血症和心内膜炎需大剂量 不适用于胆道 肠道 脑部感染 2 表 6 第一代头孢菌素主要制剂 名 称 异 名 代 号 英文书写特 点药 价剂 量 头 孢 噻 吩 噻孢霉素 号 Cephalothi n CET im 疼 需静控或 静滴 2 一 6g 日 50 100mg kg 日 最大 12g 日 头 孢 噻 啶 头孢利素 Cephlalorid ino CER 肾毒性较 明显 与 氨基甙合 用 一般 2 一 4g 日 25 50mg kg 日 头 孢 氨 苄 头孢力新 Cophalexin CEX 抗菌谱 同 号 但弱用于 轻症及维 持治疗 可口服 进食影 响血浓度 故饭前 1h 饭后 3h 服 用 消化道 反应 0 25 30 29 20 元 2 4g 日 50 100mg kg 日 头 孢 唑 啉 唑啉头孢 菌素 Cofa Zolin CZC 肾毒性低 于 号 更低于 号 抗菌 作用强 2 4g 日 4 6 日 重 头 孢 拉 定 头孢雷定 头孢环已 稀胺 Cefraradln Velo sef CRD 可注射 或口服 注射谱 与唑啉似 肾毒性 轻 局部 刺激小 0 5g 支 国产 11 40 元 支 PO2 4 g 日 iv150 250mg kg 日 成人 儿童 50 150mg kg 日 头 孢 羟 羟氨苄头 孢菌素 Cefadroxil CDX 可口服 谱同 号 但进 1 2g 30 50mg kg 日 氨 苄 食对其影 响小 半 衰期长 头 孢 曲 嗪 Brlcef Cefatrizine CFT 口服 头 孢 克 罗 Ceclor 新达罗 Cefaclor CCL 口服 250mg 6 54 28 元 头 孢 沙 定 Oraspor Cefroxadlne CXD 口服 2 第二代头孢菌素 五个一 四个独特 即一强 一弱 一稳定 一扩大 产气 部分吲哚变形 肠杆 一无效 粪链球 脆即一强 一弱 一稳定 一扩大 产气 部分吲哚变形 肠杆 一无效 粪链球 脆 弱拟 绿脓 不动杆菌 沙雷氏菌 弱拟 绿脓 不动杆菌 沙雷氏菌 头孢美唑对金葡有效 头孢西丁对厌氧菌有效 头孢孟多胆汁中浓度高 头孢呋辛可透过血脑屏障 2 表 7 第二代头孢菌素常用制剂 名 称 异 名 代 号 英文书写特 点剂 量 头孢孟 多 头孢羟 唑 羟苄四唑 头孢菌素 CMD Cefamandole Mando l 胆汁中浓度高 对 G 杆菌如大肠 变形 克雷伯和嗜血强于第 一代 2 8g 日 重 12g 日 im 或 iv 头孢替 安 头孢噻乙胺 唑 CTM Cfotiormpansporin 对厌氧菌尤是脆弱杆 菌 第一代 第三代 1 2g 严重 4g 日 im 或 iv 头孢呋 辛 呋 肟 呋肟头孢霉 素 安可欣 西力欣 CXM Cefuroxime Zinace f 可透过脑屏障 抗 菌谱与头孢孟多相似 1 5 6 0g 日 重 9 0g 日 im 或 iv 头孢西 丁 噻吩甲氧头 孢霉素 头 孢甲氧噻吩 CFX Cefoxitin Mefoxin 对厌氧菌尤是脆弱杆 菌 第一代 第三代 但价格昂贵不作首选 药 2 4g 日 重 12 0g 日 im 或 iv 先锋美 它醇 头孢氰唑氮 头孢美唑 CMZCefmeta lone 对金黄色葡萄球菌效 果较好 2 4g 日 1g 支 进 口 55 32 元 im 或 iv 3 第三代头孢菌素 四个一 两优一缺 五个独特 一强 一弱 一扩大 绿脓 不动 厌氧 沙雷 部分脆弱拟 一稳定 肾毒性低 能透过血脑屏障 但对凝血机制有影响 先锋 B 菌必制 在胆汁中浓度高的 能透过血脑屏障的 半衰期长的 抗绿脓好的 复达新 先锋 B 头孢噻肟 头孢磺苄 能引起惊厥的 2 第三代头孢菌素常用制剂 剂量 一般 2 4 克 日 菌必制克 1 2 克 日 见 表 8 表 8 第三代头孢菌素常用制剂 一 般 名 称 异 名 代 号 英文书写特 点剂 量药 价 分 类 头 孢 噻 肟 氨噻肟头菌 HR 7 5 6 头 孢氨噻肟 凯 福隆 泰可欣 CTX Cefotaxime Cl aforan 对 内酰胺 酶抵抗力强 对绿脓杆菌外 的大部分 G 杆 菌均有效 对厌氧菌效 果差 2g 日 重 4 6g 日 im 或 iv 1g 支 国产 8 25 元 支 进口 57 5 元 支 头 孢 稀 类 头 孢 哌 酮 先锋必素 头孢 氧哌唑 氧哌羟 苯 头孢霉素 CPE Cefopera Zone Cofobid 绿脓杆菌 作用强于头孢 噻肟 干扰凝血机 制 大量长期 使用可致出血 倾向 大部分自胆 道排泌 用于 胆道感染 2 4g 日 重 8g 日 im iv 只 用于泌感 25 利多 卡因 盐 酸 3ml Bid 1g 支 国产 21 97 元 进口 63 00 元 支 同 上 头 孢 三 嗪 菌必制 头孢氨 塞三嗪 头孢曲 松钠 安塞隆 CTRX Ceftriaxone R ocephin 半衰期长 能透过血脑 屏障 对颅 内感染效果好 胆汁浓度最 高 一般感染 1g 日 严重 2g 日 特别严重 不 4g 日 1g 支国 产 99 00 元 支 同 上 头 孢 唑 益保世灵 头孢 去甲噻肟 CEX Cefti Zoxime Epocel i n 对 G 杆菌作用 强 使用过程 注意菌群失调 2 4g 日 im 或 iv 1g 支 5 5 3 0 元 支 同 上 肟 一 般 名 称 异 名 代 号 英文书写特 点剂 量药 价 分 类 头 孢 噻 甲 羟 肟 复达 欣 头孢 他啶 CAE CeftaZidime Fortum 对 G 球菌活性较低 但对 溶血性链球菌甚敏感 对肠杆菌 吲哚阳性变性 杆菌 沙雷高度敏感 对绿脓杆菌有很强作用 中枢感染有效 抗酶性能强 1 5 6g 日 iv 或 im 十 0 25 盐酸 利多卡因 溶解 1g 支 进口 173 00 元 支 头 孢 稀 类 泰 宁 伊米 配能 西 斯他 丁钠 盐 MSD Tienan 亚胺培南十 酶抑制剂 亚胺硫酸酶与肾肽酶抑制剂 Cliastatin 按一比一比 例组成一碳青酶稀类 G G 菌感染极有效 高浓 度可致惊厥 不用于脑膜炎 肾功减退中枢神经症患慎用 1 2g 日 重 3 4g 日 im 或 iv 500mg 支 225 00 元 支 TD 碳 青 酶 稀 类 美 罗 培 南 利 Meropenem 亚胺培南比较抗 G 菌 强 2 4 倍 在体内不为肾脱 氢肽酸灭活 故不需与肾脱 氢肽酶抑制剂合用 胃肠道不良反应少 无神 经毒性 故可用于 CNS 感染 不致癫痛发作 同 上 3 用药原则 用于耐药菌所致的 G 杆菌感染 适用于敏感菌所致的脑膜炎 年老 婴幼儿患者 免疫缺陷者及粒细胞减少患者之感染 病危患者污染手术可用 但不作为一般手术预防用药 4 新开发的头孢菌素 略 头孢吡肟 匹罗 地嗪 唑兰等 5 头孢菌素在应用中应注意的问题 1 给药方法 口服要在饭前半至一小时给药 肌注仅适用于轻症 如尿路感染 小剂量已足 重症需要静脉给药 最好的方式是一次用量的药物 溶于 50 100ml 溶液中 半至一 小时内滴完 2 不良反应 过敏反应 菌群失调 毒性反应 A 局部刺激 疼痛与静脉炎 B 胃肠道反应 C 肾损害 头孢噻啶为甚 D 出血 三方面 改变肠道菌群 减少维生素 K 生成 干扰凝血机制 头孢稀核 3 位上 具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素 在体内与维生素 K 作用使之消耗 7 位取代基中有羧 基结构者 可抑制血小板凝集 常见药物 血小板聚集功能异常 羧苄 氨苄 甲氧 氧哌青霉素 凝血异常与出血 头孢噻吩 唑啉 三嗪 孟多 哌酮等 二 氨基糖甙类治疗进展 一 抗菌特点 三个优点 三个缺点 1 杀菌抗生素 G 杆菌 TB 菌属 假单胞菌 葡萄球菌 2 水溶性好 组织分布好 体液中浓度高 3 不宜产生耐药性 钝化酶少 4 毒性较大 治疗窗窄 5 对厌氧菌无效 6 不能口服 二 分代与制剂 见表 11 表 11 氨基糖甙类抗生素分代 产生菌化学分类第一代第二代第三代 链霉素类链霉素 新霉素 巴龙霉素新霉素类 核糖霉素 妥布霉素阿米卡星 链霉素产生 卡那霉素类卡那霉素 地贝卡星阿贝卡星 庆大霉素 小诺米星 庆大霉素类 西索米星奈替米星 阿司米星 小单孢素产生 福提霉素类 达地米星 1 第一代 已应用有限 2 第二代 以庆大霉素和妥布霉素为代表 耐药增加 耳毒性大 被取代 庆大对葡 萄球菌可与 内酰胺合用 妥布霉素抗绿脓作用优于庆大霉素 3 第三代 1 硫酸乙基西梭霉素 立克菌星 尼泰星 体外实验 对金葡 绿脓高度敏感 对 MRSA 敏感率 86 丁胺卡那 63 头孢噻肟 44 头孢呋新 46 对耐药绿脓杆菌敏感率 90 对 96 的致病菌有抗菌效果 2 阿卡米星 耳毒性低庆大霉素和西梭霉素 肾毒性 庆大霉素 3 阿贝卡星抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌最有效 4 异帕米星适用于严重 G 杆菌耐药菌 包括部分阿米卡星耐药菌 和严重感染 与阿米卡星比抗绿脓效果差 值得重视的是其毒低 5 奈替米星 阿司米星均耳毒性低 达地米星为阿司米星衍生物 其耳 肾毒性更低 其发现和应用很可能为研制高效 耐霉 低毒的氨基糖甙类抗生素开创了新的领域 三 大环内酯类抗生素的治疗进展 一 第一代 红霉素仍有三大用处 院外呼吸道感染 军团菌 弯曲菌感染首选 支原体 衣原体 感染 但胃肠道反应较多 新品种有四大优点 口服吸收好 组织内浓度高 半衰期长 肝毒性及胃肠道反应减 轻 二 分代 见表 12 表 12 大环内酯类抗生素的分类 分 类第一代 天然品种 第二代 半合成品种 14 员环大环内酯红霉素类红霉素 甲基红霉素 罗红霉素 氯红霉素 地红霉素 15 员环大环内酯氮红霉素 阿奇霉素 白霉素类吉他霉素罗它霉素 交沙霉素类交沙霉素 麦迪霉素类麦迪霉素醋酸麦迪霉素 螺旋霉素类 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 16 员环大环内酯 蔷薇霉素类 罗沙米星 蔷薇霉素 三 主要制剂 阿奇霉素 耐酸 长效 组织血浓度高 15 50 半衰期长 增强了抗菌谱 提高了活性 淋球 流感强 4 军团强 2 肠杆菌科 幽门 MIC 0 25 1ug ul 肺炎 支 沙眼衣 梅毒均有效 第二代 16 员环大环酯比第一代生物利用度高 如醋酸麦迪副作用发生率 3 麦迪 无苦味 适于儿童 四 五种大环内酯类药物动力学各项参数比较 见表 13 表 13 五种大环内酯类药物动力学各项参数比较 剂量 mg Cmax mg L Tmax 小时 AUC 小时 mg L t 1 2 小 时 白霉 素 5001 541 62 比红霉素差 甲基 红霉 素 2500 824 24 250 500mg 2 次 d 阿奇 霉素 5000 433 0 24 耐酸 长效 组织浓 度高 地红 霉素 5000 31 04 24 罗红 150727512 对细菌作用比红霉素 霉素差 为中效者 Cmax 血浆内最高浓度 Tmax 到达血浆峰值所需要的时间 AUC 曲线下面积 t1 2 清除半衰期 四 喹诺酮类药物进展 一 分代 见表 14 表 14 QNS 类抗生素品种及特点 品 种药物作用特点 62 年奈定酸 nalidixic acid 一代 G 菌 对大肠杆菌敏感 半衰期短 在体内易代 谢 中枢毒性大 70 年代 吡哌酸 pipemidic acid 二代 G 菌 体内比较稳定 毒性降低 尿中浓度高 本品与萘啶酸主要用于阴性杆菌引起的尿路感染 90 年 90 年代 FQNS 类 在 6 位上加 F 诺氟沙星 Norfloxacin 氟哌酸 环丙沙星 Ciprofloxacin 希普 欣 氧氟沙星 Ofloxacin 氟嗪酸 奥复星 依诺沙星 Enoxacin 氟 啶酸 左氟沙星 Levofloxacin 来立信 可乐必妥 洛美沙星 Lomefloxacin 托氟沙星 Tosufloxacin 司帕沙星 Sparfloxacin 氟罗沙星 Fleroxacin 芦氟沙星 Rufloxacin 三代广谱 提高了阴性杆菌作用 对 G 菌 绿脓杆菌 厌氧菌 支原体 衣原体 结核杆菌 非典型分支杆菌 也有一定的抗菌作用 口服吸收好 组织分布广 组织 细胞内渗透好 能有效地杀灭细胞内细菌 有明显的抗 菌素后效应 耐药性产生缓慢 与其它抗生素无交叉耐 药 新品种 曲伐沙星 Troxafloxacin 帕环沙星 Pazufloxacin 阿拉沙星 四代 对 G 菌 G 菌 支原体 衣原体 厌氧菌作用加 强 对细胞内病原体杀灭作用加强 Alatrafloxacin 格替沙星 8 位 甲氧基 Gatifloxacin 二 第三代喹诺酮药八大优点 1 抗菌谱广 G 及 G 包括绿脓 厌氧菌均有效 2 抗菌活性强 口服亦有效 3 对耐药菌有效 4 副作用少 5 肾功能衰竭时不下降用量 6 具有明显的抗菌素后效应 PAE 7 化脓性物质存在下亦有良好的杀菌作用 8 可损伤静止细菌 三 主要品种 1 氟哌酸 抗菌作用比 PPA 对 G 菌 G 菌 用于泌尿与肠道感染 血浓度低 不用于系统感染 半衰期 3 5h 2 氟啶酸 抗菌作用与氟哌酸似 对绿脓与链球菌不及氟哌酸 血浓度有所提高 半 衰期 6 2 小时 3 氟嗪酸 对 G 菌与氟哌酸似 对金葡与厌氧菌作用 氟哌酸 血浓度较高 半衰期 7 2h 4 甲氟哌酸 培氟沙星 对 G 菌如氟哌酸 对 G 菌有所增强 半衰期 8 11 9 小时 血浓度与氟啶酸仿 5 环丙氟哌酸 环丙沙星 1982 对 G 菌是三代品种中最强的 对阳性球菌作用加 大 也可用于一般球菌感染 对厌氧 绿脓 淋球菌均有效 血峰浓度并不高 但因抗菌 作用强 故感染部位可达有效浓度 可口服 静脉给药 四 三代喹诺酮药缺点 1 对各种链球菌 肺炎球菌 肠球菌属的活性不强 2 抑制厌氧菌 梭菌和拟杆菌效果差 3 耐药性迅速产生 五 第四代喹诺酮类药 品种已不下 50 种 主要是 1 改善药动力学性质 洛美 7h 氟罗 10 13h 芦氟 35h 2 增强抗菌活性 左氟沙星 levofloxacin 为氧氟沙星中的活性成份 抗菌作用比氧氟沙星增强约一 倍 但药动学特性和适应症两者相同 副作用出现率仅为 2 77 比氧氟沙星低得多 4 6h 3 扩大抗菌谱 妥舒沙星 123h 司帕沙星 18 20h 六 1990 1999 年间上市的新喹诺酮类抗菌药物 见表 15 表 15 1990 1999 年间上市的新 QNS 类抗菌药物 药物名称英文名商品名开发单位首先上市年份 洛美沙星 LomefloxacinBareon 北陆制药阿根廷 1990 托氟沙星 TosuflxacinOzex 富山化学日本 1990 替马沙星 TemafloxacinTemac 阿博特美国 1991 芦氟沙星 RuflxacinTebraxinMediolanum 意大利 1992 氟罗沙星 RleroxacinMagalocin 杏林制药日本 1992 司帕沙星 SparfloxacinSpara 大日本制药日本 1993 那氟沙星 NadifloxacinAcuatim 大冢制药日本 1993 左氧氟沙星 LevofloxacinCravit 第一制药日本 1993 格帕沙星 GrepafloxacinVaxar 大冢制药德国 1997 曲伐沙星 TrovafloxacinTrovanpfizer 美国 1997 阿拉沙星 AlatrafloxacinTrovan I pfizer 美国 1997 莫西沙星 MoxifloxacinAverloxBayer 德国 1999 加替沙星 GatifloxacinTequin 杏林 BMS美国 1999 七 六种常用喹诺酮类药物作用比较 见表 16 表 16 六种 FQNS 类抗菌药物抗菌活性比较 MIC90 mg l 药名阴性细菌阳性细菌厌氧菌 阴沟肠 克雷绿脓流感淋球金葡链球肠球脆弱 环丙 0 030 2510 0150 040 25 228 氧氟 0 50 2520 030 50 5248 洛美 1 560 3912 50 10 13 136 2512 516 氟罗 0 520 120 510 5884 斯帕 10 540 060 060 25212 左氟 0 1250 320 250 250 39262 八 喹诺酮类药物的毒副作用 胃肠道 偶有肝毒性 中枢神经系统 兴奋 光毒性 剂量依赖 洛美 司帕 氟罗多见 软骨毒性 肾毒性 心脏毒性 血液毒性 跟腱炎和跟腱撕裂 培氟多见 眼毒性 药物相互作用 与茶碱 甾类 淤胆性肝炎 替马沙星综合症 经验用药药物选择的基本原则经验用药药物选择的基本原则 一 无细菌培养结果时 选用抗菌药物则依据经验给药 一 根据病变部位选用 膈以上感染 主要为 G 菌 首选 青霉素 严重感染 加氨基糖苷类 金葡菌 苯唑等 MRSA 万古 替考 拉宁等 病变在膈下 则 首选 氧哌嗪 病情严重者 氨基糖苷类等 二 据病原菌分析结果 1 疑 G 菌感染者 氯霉素 氨苄外 可用菌必治 2 胆道感染 氧哌嗪青霉素或先锋必素 3 绿脓杆菌 特别是有免疫功能低下原发病者 用复达欣 3 4g 日 4 特殊感染按一般规律选用 化脑中流脑 厌氧菌感染可 灭滴灵 1g 日或氯霉素 1 1 5g 日 继发真菌感 染可加 咪康唑 600mg 日 或呋康唑 严重的真菌两性霉素 B 二 合理选择用药间隔时间 剂量与给药途经 一 抗菌药物的半衰期与用药间隔时间的关系 4 5 个半衰期后药物基本清除 故半衰期 2h 者 至少应 g6h 半衰期 2h 者 q8h q12h 长达 6 8h 者 可每日一次给药即可 二 抗生素后效应 MIC 以上的抗菌浓度作用于细菌时 在停止抗生素以后 仍有残留的抗菌效应 称为 抗生素后效应 Postantibiotic effect PAE 头孢稀类药治疗 G 菌可具 PAE 而 G 菌 则无此效应 为此 G 菌感染症应使 MIC 以上浓度一天中维持 12 h 以上 药物血浓度峰值 越高 PAE 越明显 且同接触药物时间 细菌量也有关系 PAE 的存在提示药物在血清和组织中浓度低于 MIC 时仍能抑制细菌的生长 药物的有 效性并不消失 在设计给药方案时可适当延长给药间 内胺类抗生素的杀菌活性不能展 示明显的浓度依赖性 杀菌活性主要依赖于药物与细菌接触的时间 其 PAE 为部分浓度依 赖性 故一般建议增大 内酰胺类药物的给药次数 延长药物浓度超过 MIC 或 MBC 的时 间 经常性的给药将使青霉素或头孢菌素类抗生素获得较佳的抗菌效 见 表 17 表 17 多种抗菌药物的 PAE 抗生素 细 菌 PAE h 备注 体 外 体内 G 1 2 2 6链球菌除外 内酰胺类 G 1 MIC 时 可以被抑制或杀死 MIC 时 可以被抑制或杀死 MIC 的亚浓度时 迅速 24h 产生大量 内酰胺酶 3 结果 由对该药敏感而变为该药的耐药菌 抗生素浓度低于 MIC 时的诱导耐药 Jones RN et al Inducible B lactamase mediated resistance to third generation Cephalosporins Clin Microb 3 S1 S7 S20 三 G 杆菌常见的 内酰胺酶 1 TEM 1 SHV 1 内酰胺酶 主要来自于大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 对氨苄西林 头孢唑林和哌拉西林耐药 2 超广谱 内酰胺酶 extended spectrum lactamases ESBLs 定义 1983 年欧洲学者发现 目前已达 30 种 由广谱酶 SHV 1 TEM 1 等的 内酰胺酶突变而来 是丝氨酸蛋白酶衍生物 质粒介导 耐药谱 氨苄 一代扩展到三代 四代头孢 尤其是他定 和单环菌 能被酶抑制剂抑制其水解活性 大肠 肺炎克雷伯菌是常见的产 ESBL 菌株 常引起院内感染和爆发流行 中国各地 ESBL 发生率 医院 地区肺炎克雷伯 大肠杆菌 北京医院 2522 协和医院 3127 301 医院18 4 14 7 22 6 36 3 广州地区 3830 上海地区 2826 济南地区 35 730 判定产 ESBL 的线索 肠杆菌科 尤其是大肠 克雷伯菌 至少对一种三代头孢菌素耐药 常见头孢噻肟 头孢曲松 头孢他定 常伴有氨基糖甙 喹诺酮协同耐药 酶抑制剂 头孢西丁部分有效 碳青霉稀敏感 头孢吡肟对 CTX M 型可能有效 2004 年 NCCLS 关于 ESBL 筛查标准 若大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对头孢噻肟 头孢曲松 头孢他定和氨曲南的 MIC 2ug ml 就能认可能产生 ESBL 若肠杆菌属 弗劳地枸橼酸杆菌或沙雷氏菌属对马斯平的 MIC 8ug ml 则该菌可能 为 ESBL 阳性 美国国家临床试验室标准委员会 常见细菌 大肠 肺炎克雷伯 临床意义 对于肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的重症感染 如 败血症 呼吸机相关性肺 炎 院内获得性肺炎 复杂性腹腔感染 不应使用三代或头孢菌素 如头孢吡肟 头孢曲 松 头孢他定或氨曲南 即使药敏报告显示为敏感 治疗失败率仍 50 67 除非此菌株 只对氨苄耐药 对其它全部敏感 2000 年 2004 年 ESBL 在大肠埃希菌和克雷伯菌属中的检出率 1 2 产 ESBL 菌株对抗菌药物的敏感率 1 2 3 AmpC 酶 AmpC 酶 革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢菌素酶 Bush I 型 Ambler C 群 酶 的代表酶 水解青霉素类 1 2 3 代头孢菌素类和单环酰胺类的 内酰胺类酶 克拉维酸不能抑制 Amp C 酶 体外试验尚能诱导 Amp C 酶 舒巴坦 他唑巴坦的抑制作用非常有限 产生机制 ampD 基因突变发生稳定去阻遏作用 ampC 基因可自由表达 将持续高产 AmpC 酶 图 9 阴沟肠杆菌染色体型 AmpC 酶的产生机制 类型 诱导型 结构型 质粒型 AmpC 染色体头孢菌素酶 特点 诱导型 结构型 AmpC 酶 AmpC 酶的特点 青霉素类抗生素耐药 头霉素类抗生素耐药 单环类抗生素耐药 1 2 3 代头孢菌素耐药 酶抑制剂耐药 酶抑制剂复合制剂耐药 四代