肝纤维化形成机理及治疗PPT课件.ppt

肝纤维化形成机理及治疗 浙江大学医学院附属第一医院 杭州310003 蔡卫民 1 Whentheliverisstifftheprognosisisbad HippocratesA C300年Editorial Howtoassessliverfibrosisandforwhatpurpose JHepatology2006 44 444 2 肝纤维化的形成过程 Gressner提出 炎症前 炎症 炎症后三步曲 讲的是HSC活化过程 Gut 1994 35 1331 1333 Friedman提出起始与扩展阶段 HSC活化 JBiolChem2000 275 2247 2250 国人从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢性受损 细胞因子网络失调 ECM代谢异常 中华传染病杂志 1993 11 3 63 67 关键是HSC的活化 近年研究对HSC有了更多了解 发现其有更多功能 3 过去的几年中 值得我们重视的是Schiff等主编 堪称肝脏病学领域 圣经 的 Schiff sdiseasesoftheliver 一书再版 2003 9th 2006年国内译本 希夫肝脏病学 黄志强主译 已有市售 此列入 11 5 国家重点图书 译文约3万字的 肝纤维化 章节由Friedman编写 无肝硬化独立章节 说明 肝纤维化 将成为更为通用的 病名 4 2006年美国第三届肝纤维化专题会议的召开 1 均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展 认为肝纤维化的研究进入 整体创伤愈合反应 新时代 形成了相当广谱的主题 动物实验证实具有抗肝纤维化的药物已有数十种之多 已有几种药物在美国进入2期临床研究 美国FDA提出多种诊断方法 抗病毒与抗肝纤维化治疗及判断治疗效果创伤性与非创伤性结合 5 2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的六大进展 MFB的多源性 HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素 阐明了HSC活化过程中基因 多基因 多途径 及非基因因素 不同病因肝病致肝纤维特异性途径 对肝脏巨噬细胞重要性再认识 提出HSC与肝脏干细胞的状态 肝脏再生与癌变有关 FriedmanGastroenterol2008 134 6 1655 1690 6 我国食品药品监督管理局 SFDA 已批准多种抗肝纤维化药物 市售且研究较多的有IFN 扶正化瘀胶囊 复方鳌甲软肝片 简称软肝片 安珐特等 当务之急需进行多中心 大样本 随机 双盲 对照的临床研究 本文就抗肝纤维化药物研究新进展 作扼要介绍 7 1 全面认识肝纤维化的形成 肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果 是一种可逆性创伤修复反应 与肝细胞再生 肝脏炎症反应共同构成机体抗损伤反应 肝纤维化是发展到肝硬化必经阶段 并与肝癌有关 纤维化不仅对肝功能有直接损害 也是门静脉阻力增加的直接原因 对肝硬化病人而言 导致肝功能衰竭通常是瘢痕形成不是损伤 因此抗肝纤维化的治疗十分重要 希夫肝脏病学 2006出版 P367 384 8 2007年有提出肝脏炎症 纤维化 癌的轴线关系 对其分子调节有更多的认识 特别强调节NF B的重要作用 已明Toll样受体 TLR 配体 接头蛋白 NF B进行分子水平的调节 有称TLR4 MyD88 NF B轴线 另有LN 5促HCC生长 Hepatology2007 46 590 2008 47 10089 2008 48 322 2007 46 1801 9 对肝纤维化必需有一个全面的认识 应从 形态学上讲是肝结缔组织 间质细胞 纤维 基质 蛋白多糖和非胶原糖蛋白 异常增生 肝窦毛细血管化 基底增厚和窗孔消失 若伴有肝细胞结节性再生 假小叶形成称肝硬化 早期肝硬化 S4 炎症多尚在进行 纤维间隔宽大疏松 肝小叶改建尚不充分 近有对 金标准 的评价 Manning DSandAfdhalNH Gastroenterol2008 134 6 1670 1681 10 生化考虑则为细胞外间质 ECM 合成 分泌增加 降解减少 肝内沉积增加 肝纤维化逐渐形成也就瘢痕形成 细胞考虑是产生ECM主要细胞肝星状细胞 HSC 被激活称肌成纤维细胞 MFB 增殖 合成 分泌大量的ECM 促ECM降解物质合成减少 产生ECM细胞除HSC MFB 多源性 可来自肝细胞 胆管上皮细胞转化为间质细胞 EMT 门脉周围的成纤维细胞 骨髓干细胞及血循环中的单核细胞 更多的研究肝脏各细胞之间的关系 近对SEC有更多了解 特别是非毛细胞血管化的SEC能预防HSC活化 促进活化HSC静止 Hepatology2008 48 9 120 SEC与肝细胞受损免疫 排异有关 11 免疫学考虑近认为肝纤维化是CD8介导的疾病 活化的HSC可抑制T细胞的活化 活化的NK细胞可杀伤活化的HSC 但B细胞促HSC的活化 现认为通过免疫调节作用而可抗肝纤维化 程序性细胞死亡受体 1 PD 1 主要表达在活化的淋巴细胞和单核细胞 尤其是体内活化的T淋巴细胞表面 负性调节其活化 增殖和细胞因子分泌 慢乙肝患者HBV DNA和HBeAg诱导PD 1表达造成T细胞受损 Hepatology2008 48 3 759 769 12 基因水平考虑则为参与ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化 具体讲是促肝纤维化因子 TGF CTGF NF B 肾素 血管紧张素等 致ECM基因表达增强 抑制纤维化因子 IFN BMP 7 ARB等 致促降解的基因表达下降 促使基因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治疗目的 目下治疗主要针对HSC TGF 1在HBV感染中 抑制免疫应答与HVB复制减轻肝损伤 Hepatol2007 46 672 现认为有260个基因与肝纤维化有关 Hepatology2008 48 4 suppl 921A 13 Hepatology August2007 comment TheSimpleTruthIsSeldomTrueandNeverSimple DualRoleforp75NTRinTransdifferentationandCellDeathofHepaticStellateCellsPassinoMA AdamsRA SikorskiSL AkassoglouK Regulationofhepaticstellatecelldifferentiationbytheneurotrophinreceptorp75NTR Science2007 315 1853 1856 Reproducedwithpermission 神经营养素受体在肝损伤早期促HC再生 HSC活化 晚期促HSC凋亡 14 从基因 DNA RNA 水平 细胞水平 生化与形态学去研究肝纤维化 已认识到它们之间关系不一致性 例如HSC活化后分泌大量胶原到沉积在肝脏 纤维化 是一个从mRNA 形态学多个复杂过程 众多因素可以影响其最后结果 目下临床常用的肝纤维化指标在无肝纤维化的急性肝损伤期均可增高 但有肝纤维化病理改变者也可无肝纤维化指标异常 病理改变也不可能与血清生化改变完成一致 主张多种指标 HA TIMP 1 PIIINP 血小板计数 联合检测和综合分析诊断肝纤维化 Hepatology2008 47 2 370 372 15 2008年Hepatology2月与11月有关瞬时弹性图 FS TE 有关述评及论文3篇 47 2 370 380 592及48 5 1718 2003年法国学者Sandrin等根据超声反射波传导速率与组织硬度相关的原理 采用切变弹性探测仪称TE测定肝脏硬度 即所谓的纤维扫描 FS 至今已有很多报道 2008年报道急性病毒性肝炎FS测定肝脏的硬度增加 伴有急性肝损伤时FS发现肝硬化不可靠 2008年11月有报道肝内胆汁郁积会影响肝脏硬度 第50届美国肝病年会认为BMI影响TE诊断 NO1374 另认为TE与肝纤维化试验联合检测能判断治疗效果 16 对肝纤维化发生与发展的机理全面认识可利于治疗药物的选择 疗程的安排与疗效的判断 Frideman 2003 认为抗肝纤维化治疗很快成为临床现实 临床大夫头脑中始终保持一个概念 就是即使晚期肝硬化也有逆转之可能 代偿性肝硬化已证实可逆 17 2 抗肝纤维化某些新的认识 上世纪末 笔者 对肝纤维化治疗的基本认识 曾作详尽讨论 其中提及 1 肝纤维化治疗与抗肝纤维化两者含义不同 前者相当于慢性肝病的治疗包括原发病与抗肝纤维化治疗 2 抗炎 抗肝损害药物与抗肝纤维化药物不同 后者是直接抗纤维化效果 下调瘢痕反应 而不是损伤消失后的间接效果 18 3 彻底治疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗 4 动物实验结果与临床结果差距可能甚大 5 不同病因 不同程度 不同病期肝纤维化治疗方法不同 效果也不一 6 正确评价抗肝纤维化药物临床疗效很难 需综合分析 有关详情请参看2000年出版的 当代肝胆疾病的治疗学 的 肝纤维化的治疗 章节和中华肝脏病杂志2008 16 7 554 557 19 关于抗肝纤维化的新认识总结下如下 5 1 对肝星状细胞 HSC 的活化已有更多了解 Rockey 2005 总结HSC的活化过程 认为细胞因子 多肽 ECM等均能致HSC的活化 其认为促HSC活化因子有TGF TGF IL 1 IL 4 胰岛素样生长因子 IL 6 PDGF 单核细胞趋化因子 成纤维细胞生长因子 凝血酶 血管内皮生长因子 内皮素 1 去甲基肾上腺素 血管紧张素 CTGF 血小板反应蛋白 瘦素 激活素A HCV的核心蛋白 理论上讲 抑制HSC活化者都有可能成为抗肝纤维化药物 但是否有临床意义需讨论 20 2 HSC与脂肪细胞相似性 如贮存脂肪 对脂肪介质反应及被相似的信号分子 过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 调节 PPAR 在维持HSC静状态的表型具有重要作用 共减少 有助于HSC的活化 PPAR 属配体激活的核因子 因此PPAR 配体有望成为抗肝纤维化新一类药物 脂肪有益于HSC 有害于肝细胞 活化HSC有一定的胰岛素抵抗 这些提示肝损伤与代谢综合征之间的关系 21 3 凋亡与肝纤维化关系密切 Canbay等 2004 总结肝细胞凋亡与炎症 肝纤维化关系时 指出肝细胞的凋亡能诱导HSC的活化 抑制肝细胞凋亡的一个小分子半胱氨酸 天门冬氨酸蛋白酶抑制剂近已发展为临床试用 还可以通过RNA干扰技术 iRNA 阻止肝细胞凋亡而达抗肝纤维化治疗目的 2003年陶君等报道IFN 有抑制肝细胞凋亡 促进HSC凋亡 近有报道miRNA抑制HSC活化的研究 Hepatology2008 48 2 suppl 939A 22 KC I型胶原 肝纤维化 T1MP 1 HSC凋亡 TGF 等因子 凋亡小体 凋亡刺激 HSC 活化HSC 炎症 肝细胞 凋亡调节ECM的合成 慢乙肝使程序性细胞死亡受体 1 PD 1 T细胞损伤 EvansAetal Hepatology 2008 48 3 759 769 23 4 肝纤维化是一种多基因调控失调病 Bataller等 2003 总结通过基因修饰法进行肝纤维化动物实验 显示候选基因至少有14种 人类肝纤维化研究 相关基因有17种 并指出目下研究中存在较多方法学的问题 24 Friedman 2003 认为宿主的基因表型是肝纤维化进展的内源性决定因素 更多的与特异的基因和单个核苷酸多态性的联系 很可能在以后5 10年内明确 近对HCV感染者全基因组扫描分析 从1500例中明确了400多个单核苷酸多态性 其中7个与肝纤维化进展有关 1 基因治疗的研究从单基因进入多基因方面考虑 25 5 不同病因慢性肝病肝纤维化发生的相关因素不完全相同 治疗也不同 Bataller和Brenner 2005 总结慢丙肝与酒精性肝病肝纤维化进展相关基因完全不同 另尚有非基因因素参与 乙肝与丙肝致肝纤维化也有不同 提示在研究与选择治疗时也应考虑 不同病因肝纤维化发生过程TGF 与IL 13作用不同 P smad2仅在乙肝致肝纤维化中呈强阳性 并与肝纤维化分级相关 但在HCV与血吸虫感染呈弱阳性 在后者IL 13为重要 Hepatology2008 48 4 suppl 926A 927A 26 3 抗肝纤维化药的分类 2006年美国这者Albanis和Friedman总结抗肝纤维化治疗药物时 4 认为祛除原发病因致肝损伤最为重要 若不能彻底治愈原发病 抗肝纤维亦可获益 分为既往分类是根据作用于对ECM代谢过程现主要对HSC作用而分 27 1 下调HSC的活化 IFN 和HGF动物实验证明有抗肝纤维化作用 HGF抗肝纤维化可能涉及TGF 1活化的抑制 但由于TGF 1所抑制肝细胞的生长 因此要密切追踪以避免发生肝癌危险增加 近有报道对乙肝抗纤维化在未作抗病毒治疗者也获一定效果 噻唑烷二酮类 PPAR 配体 抗氧化剂 VitE 水飞蓟素 小柴胡汤 抗收缩药物 内皮受体拮抗剂 和NK细胞激活物 28 2 中和HSC的增殖 纤维形成和收缩应答 主要有PDGF受体拮抗剂 对抗肾素 血管紧张系统 RAS 的药物 3 促进基质降解 TGF 拮抗剂 增加MMP表达 抑制TIMP表达 4 促进HSC凋亡 29 2006年德国学者Gressner等将抗肝纤维化分为 2 1 纤维化的预防 Fibroprevention 即保护肝细胞 减少肝细胞损伤 2 纤维静止 Fibroetasis 即抑制HSC的转化和ECM的合成 分为作用于HSC 细胞因子及其受体 氧应激类和胶原合成 3 纤维分解 Fibrolysis 即降解ECM和促进活化HSC的坏死和凋亡 既往抗纤维化治疗药物分类是根据作用ECM代谢过程的药物而分类 请参考 当代肝胆疾病的治疗学 不赘述 30 4 抗肝纤维化的适应证 抗肝纤维治疗的适应症 对一个具体病人而言 是否需抗肝纤维化治疗至今尚缺乏讨论 笔者根据进行IFN 治疗肝纤维化临床研究与日常临床工作中的体会 粗谈某些具体问题 31 近年来特别强调抗病毒的重要性 1 随访研究 1991 1992年台湾报道对肝患者3582例慢乙肝患者及40035人群 进行11年随访研究 血清样本进行HBVDNA检测 用超声诊断肝硬化 365人发生肝硬化 在HBV感染者 肝硬化发生率和血清HBVDNA水平密切相关 但不依赖ALT HbeAg情况 Gastroenterol2006 130 3 678 686 次年随访发现HCC的发生率HBV DNA 是 者的3倍 HBV DNA水平是HCC 一个独立预测因子 血清ALT反复升高也是一个重要预测因素 2008年Kumar等报道1387年HBeAg无症状者 随访 1年 经肝活检证实 肝纤维程度与HBV DNA 105和 105 HBeAg阳性和阴 ALT异常和正常 年龄 30岁和 50岁相关 Gastroenterol2008 134 5 1376 1884 32 2 实验研究 抗病毒治疗后 HBV DNA水平下降 HbeAg转换 PD 1表达 有助HBV DNA的清除 另慢乙肝患者HBV DNA的半衰期与患者血清HBV DNA密切相关 抗病治疗后HBV DNA水平下降也有助HBV DNA的清除 Hepatology2008 48 3 759 769 48 4 1079 1086 正常人的HSC能吞噬含HBV DNA的淋巴细胞 外周与肝内 而活化 认为是肝纤维化发生的新途径 Hepatology2008 48 3 963 977 表达HbxAg的肝细胞或HBxAg2 2 15细胞株旁分泌TGF 活化HSC 活化后的HSC能大量表达有 型胶原的CTGF SMA MMP 2和TGF 抗TGF 抗体能中止其作用 Hepatology2005 42 4 Sppl 605A 2008 47 66 1872 1873 33 1 凡适应抗病毒的乙 丙肝患者 首先应进行抗病毒治疗 现认为慢性HBV感染能被控制 但不能治愈 在急性乙肝康复后 若干年多数患者血清 肝内仍然测到HBV DNA和cccDNA 即使出现抗HBs 也可测到HBVDNA 9 2006年美国 慢性乙型肝炎治疗规范 已将拉米扶定不列入第一线 10 并认为ALT 30u L应治疗 HBV DNA携带者 85 7 G2患者ALT 30u L 在丙肝治疗后达到SVR随访6 167个月 平均96 1月 不能完全预防肝癌 肝硬化的发生 34 曾有专家提出同时进行抗肝纤维治疗 近期有研究发现活化的HSC具有抑制T细胞活化作用 不利于病毒清除 活化的NK细胞具有杀伤活化HSC的作用 临床证实慢性肝病患者 特别是肝硬化者均有T细胞与NK细胞活性下降 数目减少 现也发现较多的抗肝纤维化药也具有免疫增强作用 美国FDA希望开始抗病毒药与抗肝纤维化药联合治疗 单一组分应有生物学的合理性与安全性 但每一组分的自身有效并非需要 现已开始抗HCV与抗肝硬化治疗的研究 Hepatology2008 47 2 605 612 35 2 若血清HBV DNA或HCV RNA为阴性 肝活检肝纤维化分级 S2或血清肝纤维化指标 正常值上限2倍 科研对象 应予抗肝纤维化治疗 3 戒酒后酒精性肝纤维化 脂肪性肝纤维化 治疗原发病后 彻底杀虫后日本血吸虫病肝纤维化或其他原因引起的慢性肝病患者 若有血清肝纤维化指标增高或肝纤维化程度 S2者 应予抗肝纤维化治疗 36 4 经降酶 退黄等对症治疗后 或肝功能正常的乙型 丙型感染者 若有肝纤维化指标异常 或蛋白电泳r 异常 或肝活检肝纤维化程度 S2者 5 笔者总结2007年4篇HBV携带者 552例肝活检 有25 4 S2 80 9 的S2期患者年龄 40岁 71 4 者脾长度 10cm 厚度 4cm 应予抗肝纤维化治疗 近印度报道1387例ALT正常的HBV DNA 者 一年随访 HBV DNA 105 HBeAg 和 者 S2者分别40 2 和13 8 Hepatology2008 134 4 1376 1384 37 6 肝硬化伴明显黄疸 腹水者 或伴其他严重器质疾病 对这类病人不适用IFN 抗肝纤维化治疗 但可用安珐特 临床发现单纯降酶治疗 似有助于肝纤维化发展 在抗肝纤维化无效或效欠佳时 要注意有无并发肝癌 38 5 抗肝纤维化西药治疗的选择 Rockey 2005 总结慢性肝病抗肝纤维化治疗时 将直接作用在纤维化损伤者称特异性抗肝纤维化治疗 列为动物实验有效者的28种 不予介绍 列于试验于人体的有12种 用于丙肝者有IL 10 IFN 和VitE 39 用于酒精性肝病有6种 马洛替酯 多不饱和卵磷脂 丙基硫脲嘧啶无效 思美泰 腺苷蛋氨酸 抗肿瘤坏死因子 飞水蓟宾为有效 熊去氧酸主要用于原发性胆汁性肝硬化 PPAR 配体 VitE作用于非酒精性脂肪肝 另有秋水仙碱可用于各种病因肝纤维化疗效差 2001年收集1138名治疗者 进行荟萃分析发现对肝纤维化程度与病死率均无明显疗效 近有评论认为大麻素 受体拮抗剂作为抗肝纤维经治疗新的策略 11 40 国内使用较多的西药 近有报道IFN 可以促进活化HSC凋亡 而IFN 则有抑制活化HSC凋亡 11 因此IFN 抗肝纤维化作尚不肯定 2001年香港学者随访发现IFN 治疗慢乙肝 对血清HBeAg转换及肝硬化并发症发生率 肝脏肿瘤预防均无明显效果 IFN 已有肯定的抗肝纤维化作用 现作扼要讨论 1 一 IFN 与IFN 41 翁红雷等报道原代培养的HSC 细胞生长2天和7天给予IFN 和 或TGF 刺激 Weaternblot观察细胞因子刺激后STAT 信号转导子和转录激活因子 及Smad蛋白表达 研究结论是STAT途径是IFN 在HSC的信号传导中抑制STAT 1的磷酸化 可诱导HSCSmad7蛋白表达 Smad7是TGF 1信号通路 可能是IFN 抗肝纤维化机理之一 2007年JHepatology 42 1994年笔者等在总理基金资助下 开始进行IFN 抗肝纤维化的实验研究 在血吸虫病兔的研究中 发现注射IFN 后活化的HSC数目减少 1997年上海克隆公司的委托进行全面的研究 其IFN 三种有不同剂量 对三种不同动物模型肝纤维化的疗效研究 不论CCl4 DMN 或日本血吸虫病兔 小鼠肝纤维化模型均获较好的抗肝纤维化疗效 并经初步临床研究有较好的疗效 1998 43 1998年12月通过SFDA 当时称FDA 专家评审 批准进行临床研究 获新药研究批件 笔者负责此项全国协作研究 批件明确由杭州 上海 北京 广州 武汉 重庆等市的六大医院组成多中心 双盲 对照研究 15 44 IFN 治疗乙型肝炎肝纤维化临床研究协作组 经2年多的共同努力 研究结果提供SFDA审批 获批准为抗肝纤维化治疗药物 2003年在 中华医学杂志 发表 12 2005年在美国胃肠病学会下属 临床胃肠病与肝病学杂志 发表 证实代偿性肝硬化可逆 部分可达正常肝小叶 5 26 13 可供参考 45 治疗前后有肝活检资料仅54例 SSS计分降2分以上为有效63 显效 降5分 纤维间隔明显好转 为27 8 对照组 常规治疗 分别为24 1 和13 8 另尚有未作活检资料亦可参考 经多年临床应用 IFN 也有诸多不足之处 腹水 黄疸 ALT水平很高 白细胞与血小板明显减少等病情严重者不适使用 2007年国外报道治疗丙肝肝纤维化治疗一年无效 但讨论中指出 乙 丙肝纤维化有不同 肯定IFN 抗慢乙肝纤维化的疗效 46 IFN 治疗前 后肝病理改变 47 2007年10月翁红雷等报道IFN 治疗HBV感染的肝纤维化患者 治疗9个月 治疗前后比较证实IFN 不仅对HSC有作用 而且对肝细胞也有作用 使患者肝细胞CTGF smad3表达下降而Smad7表达增加 Hepatology 2007 46 4 1257 1270见图7 8 48 49 IFN 治疗进展丙型肝炎肝纤维化治疗无效 此在 中华肝脏病学杂志 2008年第12期有详细讨论 可能IFN 对不同病因肝纤维化疗效不一 也可能是同一病因不同病变期 早 晚期 疗效不一 我们临床研究已提出晚期肝炎肝纤维化腹水者不适用IFN 治疗 中华肝脏病杂志2005 13 8 606 2008年美国脏病年会已有研究证实 Hepatology2008 48 4 Sppl 939A 其机理是晚期肝纤维化动物模型 CCl4诱导肝纤维化第10周 HSC培养8天高表达细胞因子信号抑制者 以而影响视黄醇的代谢 50 51 二 安珐特 复方牛胎肝提取物片 在 中华肝脏病杂志 2004动物实验与2007年临床研究报道其抗肝纤维化疗效 动物实验用CCl4诱导大鼠肝纤维化实验 与IFN 复方鳖甲软肝片比较 指标肝功能 肝胶原含量 肝纤维化SSS计分 SMA TGF 1 PDGF BB C LN MMP 13 TIMP 1 电镜等 三药之间无明显差异 华山医院等临床研究亦有较好效果 加 52 三 秋水仙碱 本品从百合科秋水仙属植物秋水仙的鳞茎中提取 云南的百合科植物丽江山茨茹等中亦有秋水仙碱 16世纪 本品已用于痛风的治疗 至今仍用于治疗急性痛风 且有较好的疗效 1973年Kojkind氏等指出 秋水仙碱具有抑制肝脏纤维化的作用 动物实验证明 秋水仙碱对中毒性肝炎小鼠的肝细胞病变有修复作用 上海华山医院施光峰等用秋水仙碱对血吸虫病肝纤维化进行系统研究 除动物实验外 并在江西进行现场临床研究获较好的疗效 综合国内外及笔者多年的临床观察 大致可认为 秋水仙碱 1mg d 是安全的 且价廉 但抗肝纤维化作用不够理想 需长期服用 53 四 水飞蓟宾 Silymarin 植物水飞蓟提取中提取的混合物 其中60 为水飞蓟宾 文献报道能活化肝细胞RNA聚合酶 恢复ATP酶活性及谷胺甘肽含量 并能预防氧化应激所致细胞膜损伤 贾继东等用胆管堵塞性大鼠肝纤维化模型研究发现水飞蓟宾 可以使肝胶原总是降低35 显著抑制肝脏C TIMP 1及TGF 1的mRNA水平 其临床报道不一 今后临床需研究最佳剂量 按GCP要求进行临床研究 16 市售有进口的Legalon即利加隆 水飞蓟素 Silymarine 1981年南京药学院 镇江制药共同研究制出的水飞蓟素片 水飞蓟素葡甲胺盐 Silybin N Methylgucamine 现称西列宾胺 54 五 血管紧张素 AT 与内皮素 EA 受体拮抗剂 AT 是肾素 血管紧张素 醛固酮系统的主要介质 研究表明活化的HSC有大量AT 受体表达 AT 作用于其受体可迅速引起细胞内钙浓度增加 并导致细胞收缩和增殖 AT 受体阻滞剂 ARB 氯沙坦 科素亚 可以阻断该作用 魏红山报道此药对CCl4致肝纤维化有良好的防治作用 降低肝纤维化指标 HA LN PC C 改善肝纤维化程度 选择性AT 受体阻断剂坎地沙坦 Candesartan 能减轻猪血清诱导肝纤维化 减少活化HSC数目 在体外能阻断AT 所致HSC内TGF mRNA的高表达 55 有人发现伊贝沙坦虽中然降低胆管结扎大鼠中TGF 1及C 的mRNA表达 但并不能改善组织学与肝脏Hyp含量 另有AT转录酶抑制剂 ACEI 卡托普利能够减轻猪血清与胆管结扎所致大鼠肝纤维化 同类药培哚普利 也能减轻猪血清诱导肝纤维化 龚作炯等报道 17 培哚普利和AT 拮抗剂缬纱坦均能有效地减轻肝纤维化程度 对TGF R 及Smad3抑制 对Smad7促进 56 李旭等 18 报道醛固酮可诱导HSC的C 合成 并对机理进行研究 宗道明等 19 报道抗醛酮药物螺内酯治疗血吸虫病肝纤维化的临床研究20mg 40mg d每日3次连服60天有效 国外亦有抗醛固酮药关于抗肝纤维化动物实验报道 20 HSC表达大量的内皮素 1 ET 1 及ET A及ET B受体 可通过自分泌和离分泌使HSC收缩和活化 动物实验表明胆管梗阻大鼠肝ET系统对于激活状态 肝组织内ET 1浓度及ETA和ETB受体密度升高 而肝硬化患者血清ET 1也升高 非选择性ET受体拮抗剂博沙坦或选择性ETA受体拮抗剂Lu135252可使实验性大鼠肝纤维化减轻 C FN 及TIMP 1mRNA水平降低 目前无临床报道 16 57 六 其他抗肝纤维化药物 1 己酮可可碱 PTX 体外实验显示可抑制HSC激活 通过阻断的PDGF的细胞内信号传导而发挥作用 但猪无机磷中毒所致肝纤维化和胆管结扎所致大鼠肝纤维化疗效不佳 虽可使CI的mRNA水平降低8倍 但使TIMP的加mRNA水平增加2倍 熊莉娟等报道高剂量PTX对日本血吸虫病肝纤维化小鼠肝脏TGF 1和 型胶原表达有抑制作用 本研究均是感染后2周进行治疗 共治疗8周 全程为10周 吡喹酮在感染后2周 500mg kg d治疗2天 与对照组 感染不治疗 小鼠比较显著为好 此说明感染血吸虫的早期彻底杀虫治疗可获得甚好的效果 58 2 马洛替酯 malotilate 二硫戊环衍生物 肝脏蛋白产生的诱导剂 早在20世纪80年代初曾认为有前途的抗肝纤维化药物 动物实验有较好的抗肝纤维化作用 国人也有对其抗血吸虫病肝纤维化动物实验进行研究 亦获较好的效果 该药日本研究较多 其后发现对肝细胞有毒性作用 目下市售商品名为亚宝欣 马洛替酯缓释片 称肝蛋