药物性肝损害PPT课件.ppt

药物性肝损害 药物性肝损伤 DILI的流行病学 DILI的危险因素及个体差异 DILI的发病机制及分类 DILI的治疗及预后 DILI的诊断 药物性肝损伤 DILI的流行病学 DILI的危险因素及个体差异 DILI的发病机制及分类 DILI的治疗及预后 DILI的诊断 DILI的流行病学 药物性肝损伤 DILI的流行病学 药物性肝损伤 DILI 是指由各类处方或非处方的化学药物 生物制剂 传统中药 TCM 天然药 NM 保健品 HP 膳食补充剂 DS 及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 背景 流行病学 1 10w 30 10w 13 9 19 1 法国2002 冰岛2013 23 8 中国2019 基于 Hepatox 网络平台多中心协作的回顾性研究纳入了中国大陆地区308家医院纳入25927例药物性肝损伤患者 流行病学 流行病学 我国人口基数庞大临床药物种类繁多人群不规范用药较为普遍随意应用TCM NM HP DS对药物安全性问题认知不够对DILI认知不够 各地药物种类用药习惯 剂量和疗程 ADR报告执行力的差异不同人群药物代谢酶的基因多态性等 DILI的流行病学 药物性肝损伤 DILI的危险因素及个体差异 药物性肝损伤 引起DILI的药物 NSAIDs抗感染药物草药和膳食补充剂 HDS 欧美 TCM 23 抗感染药 17 6 抗肿瘤药 15 激素类药 14 心血管药物 10 NSAIDs 8 7 免疫抑制剂 4 7 镇静和神经精神药物 2 6 我国 2015年指南 引起DILI的药物 NSAIDs抗感染药物草药和膳食补充剂 HDS 欧美 TCM 23 抗感染药 17 6 抗肿瘤药 15 激素类药 14 心血管药物 10 NSAIDs 8 7 免疫抑制剂 4 7 镇静和神经精神药物 2 6 我国 2015年指南 欧美 中草药和膳食补充剂 26 81 抗结核药 21 99 抗肿瘤或免疫调节剂 8 34 抗感染药物 6 08 精神类药物 4 90 NSAIDs抗感染药物草药和膳食补充剂 HDS 我国 2019年 TCM 23 抗感染药 17 6 抗肿瘤药 15 激素类药 14 心血管药物 10 NSAIDs 8 7 免疫抑制剂 4 7 镇静和神经精神药物 2 6 我国 2015年指南 中草药和膳食补充剂 26 81 抗结核药 21 99 抗肿瘤或免疫调节剂 8 34 抗感染药物 6 08 精神类药物 4 90 我国 2019年 危险因素 宿主因素 药物因素 环境因素 遗传因素 非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统 HLA 等 危险因素 高龄 女性 甲基多巴 米诺环素 其他 TCM NM HP DS 危险因素 宿主因素 药物因素 环境因素 遗传因素 非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统 HLA 等 危险因素 高龄 女性 肼苯达嗪 甲基多巴 丙硫氧嘧啶 妊娠期 抗逆转录病毒药物 爆发性肝炎 危险因素 宿主因素 药物因素 环境因素 遗传因素 非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统 HLA 等 危险因素 高龄 女性 HCV HBV HIV 妊娠期 慢性肝病 ART 结核药 药物本身DILI风险增高 自身免疫学肝病 糖尿病 高血压等 危险因素 宿主因素 药物因素 环境因素 遗传因素 非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统 HLA 等 药物的本身 药物的相互作用 中药材种植和炮制等过程中的污染 危险因素 剂量 化学性质 疗程 危险因素 宿主因素 药物因素 环境因素 遗传因素 非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统 HLA 等 药物的本身 药物的相互作用 中药材种植和炮制等过程中的污染 危险因素 结核药 唑类抗真菌药甲氨蝶呤抗痉挛药氟烷 危险因素 宿主因素 药物因素 环境因素 遗传因素 非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统 HLA 等 药物的本身 药物的相互作用 中药材种植和炮制等过程中的污染 危险因素 危险因素 宿主因素 药物因素 环境因素 遗传因素 非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统 HLA 等 药物的本身 药物的相互作用 中药材种植和炮制等过程中的污染 危险因素 饮酒 DILI的个体差异 DILI的个体差异 DILI的危险因素及个体差异 药物性肝损伤 DILI的发病机制及分类 药物性肝损伤 上游 下游 事件 DILI的发病机制 DILI的发病机制 药物的直接肝损伤 药物代谢产物肝损伤 毒性损伤 固有型 DILI的发病机制 毒性损伤 固有型 免疫损伤 特异质型 免疫特异质型DILI 遗传特异质型DILI 超敏反应 AIH DILI的发病机制 药物剂量密切相关 潜伏期短 个体差异不显著 可预测 剂量无关 潜伏期变化大 个体敏感性有关 不可预测 动物模型复制成功 动物模型复制不成功 DILI的分类 病程 急性DILI 慢性DILI 6个月 DILI的分类 病程 急性DILI 慢性DILI 6个月 6 20 肝细胞损伤型 胆汁淤积型 DILI的分类 受损细胞 混合型 肝血管损伤型 DILI的表现 急性DILI临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大 可短至1至数日 长达数月 多数患者可无明显症状 仅有血清ALT AST及ALP GGT等肝脏生化指标不同程度的升高 部分患者可有乏力 食欲减退 厌油 肝区胀痛及上腹不适等消化道症状淤胆明显者可有全身皮肤黄染 大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者可有发热 皮疹 嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现 还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭 DILI的表现 慢性DILI临床上可表现为慢性肝炎 肝纤维化 代偿性和失代偿性肝硬化 AIH样DILI 慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征 VBDS 等 少数患者还可出现SOS VOD及肝脏肿瘤等 SOS VOD可呈急性 并有腹水 黄疸 肝脏肿大等表现 DILI的发病机制及分类 药物性肝损伤 DILI的诊断 药物性肝损伤 DILI的诊断 实验室检查 血清ALT ALP GGT和Tbil影像 超声 CT或MRI病理检查 DILI新的生物标志物 吡咯 蛋白加合物是诊断土三七引起SOS VODN 乙酰基 对 苯醌亚胺 NAPQI 和APAP 蛋白加合物是诊断APAP DILI DILI的诊断 DILI的诊断 DILI的诊断 DILI的诊断 DILI的诊断 分级 DILI的诊断 药物性肝损伤 DILI的治疗及预后 药物性肝损伤 DILI的治疗 停药 95 5 自行改善痊愈 发展为慢性 ALF SALF DILI的治疗 停药 95 自行改善痊愈 3 3 3 1 6 6 4 2 肝细胞损伤型 胆汁淤积型 DILI的治疗 停药 DILI的治疗 ALT或AST 8ULN ALT或AST 5ULN 持续2周 ALT或AST 3ULN 且TBil 2ULN或INR 1 5 ALT或AST 3ULN 伴逐渐加重的疲劳 恶心 呕吐 右上腹疼痛或压痛 发热 皮疹和 或嗜酸性粒细胞增多 5 固有型DILI 在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量 停药 DILI的治疗 NAC 重型患者可选用N 乙酰半胱氨酸 NAC 临床越早应用效果越好成人一般用法 50 150mg kg d 总疗程 3d2004年被美国FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物2011年美国肝病学会 AASLD ALF指南推荐用于药物及毒蕈引起的ALF的治疗2014年ACG的IDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者儿童非APAP所致药物性ALF的治疗 尤其是0 2岁的患儿 DILI的治疗 激素 应严格掌握治疗适应证用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者充分权衡治疗收益和可能的不良反应 DILI的治疗 异甘草酸镁 CFDA批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型DILI用于治疗ALT明显升高的急性混合型DILI DILI的治疗 双环醇 甘草酸制剂 轻 中度肝细胞损伤型和混合型DILI 炎症较重者可试用双环和甘草酸制剂 炎症较轻者可试用水飞蓟素 DILI的治疗 UDCA SAMe 胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸 UDCA 腺苷蛋氨酸 SAMe DILI的治疗 低分子肝素 对肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞病 SOS VOD 早期应用低分子肝素等抗凝治疗 轻 中度肝细胞损伤型和混合型DILI 炎症较轻者 双环醇 水飞蓟素 胆汁淤积型DILI 熊去氧胆酸 UDCA 腺苷蛋氨酸 SAMe 肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞病 SOS VOD 早期 低分子肝素 妊娠期DILI 关注妊娠结局的改善 注意预防早产 加强胎儿监护以把握终止妊娠时机 炎症较重者 DILI的治疗 其他 甘草酸制剂 DILI的治疗 肝移植 对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF SALF 以及失代偿性肝硬化 可考虑肝移植 DILI的预后 急性DILI患者大多预后良好 慢性DILI的预后好于非药物性慢性肝损伤 胆汁淤积型DILI一般在停药3个月 3年恢复少数患者病情迁延 最终