转氨酶与肝脏疾病PPT课件.ppt

血清转氨酶与肝脏疾病关系浅谈和治疗方略 内容概要 转氨酶生物学特征与临床价值回顾各型肝损伤与转氨酶升高的关系介绍肝病治疗方略中转氨酶复常的意义探讨双环醇保肝降酶的优势分析 肝脏功能概述 能量物质代谢功能 蛋白质 脂肪 糖等 生物合成功能 白蛋白 凝血因子 分解清除功能 胆红素 中分子毒素 内毒素等 非特异免疫功能 清除血中病毒 细菌 异体蛋白等 激素调节功能 多种激素的灭活和分泌 目前临床常用肝功能指标 血清氨基转移酶 丙氨酸氨基转移酶 ALT 天门冬氨酸氨基转移酶 AST 碱性磷酸酶 ALP 谷氨酰转移酶 GGT 血清胆红素 总胆红素 STB 结合胆红素 DB 非结合胆红素 IB 血清蛋白 血清总蛋白 TP 血清白蛋白 ALB 血清球蛋白G 前白蛋白血浆凝血酶原时间PT及凝血酶原活动度 血清转氨酶的分布与特点 转氨酶是一种血清酶 共有二十余种 几乎存在于所有器官和组织细胞中 但以肝脏含量最为丰富 临床中用于血清学诊断的主要为 谷丙转氨酶 ALT 肝 肾 心 肌肉谷草转氨酶 AST 心 肝 肌肉 肾在肝内 ALT全部存在于肝细胞浆中 AST80 存在于线粒体内 20 在胞浆内 肝脏转氨酶含量约为血清中的100倍 其活性浓度ALT比血清中高3000倍 AST比血清高7000倍 当肝细胞膜损伤通透性增加时 即使肝细胞无坏死 肝细胞内转氨酶也可依此浓度差而泄漏入血中 细胞坏死溶解时更高 肝脏中的AST主要位于线粒体中 当肝细胞严重损伤波及线粒体时AST也会进入血中 转氨酶异常的分级 临界升高 10倍的正常值 除肝源性外 影响转氨酶活性的因素 性别 健康成年男性转氨酶活性可能略高于女性年龄 妊娠 对转氨酶活性影响不大BMI 按BMI将1028名健康成人分为4组 20 25 30 30 各组ALT均值分别为19 28 41 54标本明显溶血 过度疲劳 肌肉剧烈活动等可使酶活性增高 过度饮酒者转氨酶偏高高糖饮食 应用红霉素和对氨基水杨酸 转氨酶偏高 ALT的特异性比AST好 对肝脏病而言 ALT升高程度有鉴别意义 ALT值 正常2 5倍并持续半个月以上要考虑病人可能患肝胆疾病 当ALT 正常10倍 肯定存在肝损害 如果ALT升高 正常值20倍时临床上只能是由肝胆病所引起并主要是肝细胞的急性损伤所致胆道疾病时ALT AST升高 一般不超过正常8倍 血清转氨酶升高的临床意义 1 估计肝脏损害程度 越大 损害越严重 2 鉴别肝病 酒精肝 2慢乙肝 1则可能存在肝纤维化或肝硬化非嗜酒的慢性肝炎患者 两者比值增高提示已并发肝硬化 合并肝癌者比值则更高 多 3缺血性肝炎患者AST ALT比值常 1 若 2者预后差 近期死亡率较高AST ALT比值 由低到高逐渐进行者 预示肝坏死 病情凶险 AST ALT比值的临床意义 心血管病 心肌炎 心力衰竭心肌损害结缔组织疾病 SLE 风湿病 皮肌炎 进行性肌营养不良 多发性肌炎呼吸系统 大叶性肺炎 肺结核 肺梗塞再障 溶贫肾小球肾炎 胰腺炎甲亢 特征为AST升高为主 AST ALT 1 ALT多为正常 除非有肝脏累及白血病 恶性网状细胞病挤压综合征等 非肝源性转氨酶升高 肝源性转氨酶升高 临床常见转氨酶升高的原因 感染 肝脏特异性感染 非特异性的全身或局部感染累及肝脏 中毒 药物 酒精 工业及生物毒物胆胰疾病累及肝脏 胆囊炎 胆石症 胰腺炎 胆汁淤积性肝病 肝脓肿 多囊肝 其他 肝硬化 肝癌 浸润性肝病 代谢性肝病 脂肪肝 铜 铁等异常沉积妊娠时的转氨酶升高淤血 缺氧 心衰 呼衰 休克 低血压 手术免疫异常 自身免疫性肝炎 IBD 病毒性肝炎引起的转氨酶升高 Ref ParkBK etal JGastroenterolHepatol2007 22 3 383 388 提示 ALT主要反映炎症进展 并最终导致癌变 ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志 PatternA ALT一直处于较高水平PatternB ALT经常波动 从未恢复正常PatternC ALT经常波动 有时可恢复正常PatternD ALT一直处于正常水平 ALT控制不力是慢性丙肝不良预后的重要危险因素 Ref KazuoTarao Intervirology2004 47 65 71 ALT反复升高 丙肝患者肝癌发生率增高 1249例IFN治疗无效的丙型肝炎患者 平均随访5 7年 0 1 16 1年 Ref KeijiIkeda DigDisSc2006 51 3 603 609 1 药物性肝损害2 酒精性肝损害3 工业及生物毒物性肝损害 其他转氨酶升高常见原因 药物性肝损伤发生机理模式图 药物性肝损伤特点 发生机制分为代谢异常和过敏反应 即代谢特异质和过敏特异质 过敏反应特点 1 不可预测性2 仅发生在某些人或人群 特异质 或有家族积聚现象3 与用药剂量和疗程无关4 试验动物模型无法复制5 具有免疫异常特征6 可发生肝外脏器损害 临床特点 1 用药史 2 关节痛 皮疹 肝外表现 3 血清嗜酸细胞增多 循环免疫复合物阳性 非器管特异性的自身抗体阳性 4 肝组织学为嗜酸细胞浸润 肉芽肿形成 药物性肝病起因药分类资料 各类药物引起肝损害的百分比药物分类发生率 抗生素34 5抗肿瘤药14 9抗结核药12 4心血管药9 9镇静及抗精神病药9 2激素类药7 8消化系统药2 9影响代谢药2 1其他6 3 418例药物性肝损害的百分比药物分类例数发生率 抗结核药14133 7中草药9923 7解热镇痛药4510 8肿瘤药399 3抗霉菌药286 7抗生素235 5心血管药122 9消化系统药92 2激素类药71 7抗病毒药51 2其他102 4 任晓非 许建明 急性药物性肝损伤住院病例调研分析 安徽医科大学学报 2007 42 4 458 461 药物性肝损害临床表现和分型 急性肝炎样表现 肝细胞性损伤诊断标准是血清ALT升高超过正常范围上限的2倍 或同期检测的ALT AP比值 5急性胆汁淤积样表现 主要表现是黄疽和瘙痒 血清生化特征是ALP活性突出性升高 超过正常范围上限的2倍 或同期检测的ALT AP比值 2混合型急性药物性肝损伤 药物性肝损伤的分类 肝细胞损伤型 ALT 2倍 R 5胆汁淤积型 ALP 2倍或R 2倍混合型 ALT和ALP均 2倍或R介于2 5之间 R为ALT正常上限的倍数 ALP正常上限倍数 药物性肝损伤的分类特点 中毒性肝损伤免疫介导性肝损伤有可预测性不可预测性呈剂量依赖无明显剂量依赖动物实验可以复制动物实验不可复制发生率高发生率低病程长病程短 肝脏损害大多数出现在用药后1 4周内 初发症状可能有发热 皮疹 瘙痒等过敏现象 周围血液中嗜酸粒细胞 6 肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和 或 病理征象 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞转化试验阴性 有关病毒性肝炎的血清学标志阴性 偶然再次给药后又再次发生肝损害 凡具备有上述第1项加上2 7项中任何2项 即可诊断 药物性肝损害诊断标准 认识药物的两面性 药物药物性肝损伤诊断 治病 致病 治疗 亦难亦易 酒精性肝损害 酒精性肝病包括脂肪肝 酒精性肝炎及肝硬化 肝功能检查70 80 转氨酶升高生化特点是 GGT升高显著 AST ALT 2 严重性评估 Maddrey判别函数公式 4 6 测得的凝血酶原时间 标准凝血酶原时间 血清胆红素 mg dl 32 预后严重 减轻体重 体重下降1 ALT可下降8 1 饮酒克数 饮酒量 饮酒度数 0 8 酒精比重 组织学诊断可分为4型 酒精性脂肪肝酒精性肝炎 40 酒精性肝纤维化酒精性肝硬化1995年北京中日友好医院分5型在酒精性脂肪肝前又加轻型酒精性肝病 严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝功能衰竭 酒精性肝病的分类 非酒精性脂肪肝 临床诊断 长期转氨酶轻度升高 无明显饮酒或酗酒史 无症状或有非特异性症状 没有慢性肝病的特征 B超显示脂肪肝 多数血脂及血糖偏高 非酒精性脂肪肝的流行病学 全球60亿人口 2 3亿HBV慢性感染 3 5 12亿患NAFLD 每年因乙肝死亡75万例 按全球一般人群NAFLD流行率为10 39 平均为20 计算 NAFLD5年存活率为67 计算 每年因NAFLD死亡8000万例 肝脂肪变 50 70 20 30 脂肪性肝炎 肝硬化 肝功能衰竭 肝细胞癌 肝移植 肝纤维化 50 15 30 3 PatrickL AlternMedRev 2002 7 276 291 5年存活率为67 10年存活率为59 非酒精性脂肪肝的自然史 正常肝脏肥胖糖尿病 国外一些前瞻性研究发现 ALT轻度升高与肥胖 胰岛素抵抗和2型糖尿病等MS的特征相关 ALT可独立预测2型糖尿病的发生 认为肝酶升高反映了代谢紊乱引起的肝细胞脂肪变性及损伤和纤维化 即使ALT在 正常范围 内 ALT的升高仍与胰岛素抵抗 糖耐量减低的进展相关 并且当ALT超过 正常范围 预示这些代谢性改变将进一步恶化 ALT升高在脂肪肝诊疗中的意义 刘蒙 颜红梅 高鑫等 非酒精性脂肪肝病患者中肝酶与代谢综合征的关系 中华医学杂志2007 87 4 253 255胡晨波 储峰 李仲平等 非酒精性脂肪肝血清丙氨酸氨基转移酶与代谢综合征及其组分关系 世界感染杂志 2010 10 4 202 208 自身免疫性肝病肝损害 自身免疫性肝炎 AIH 是一种病因不明的慢性肝脏疾病 以不同程度的血清转氨酶升高 高r 球蛋白血症和自身抗体阳性为主要临床特征包括自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎三种疾病 均有程度不同的血清转氨酶升高 系统疾病的肝损伤与血清转氨酶呈正相关 结缔组织疾病 系统性红斑狼疮内分泌疾病 甲亢 甲减 糖尿病心血管病 心肌炎 心力衰竭呼吸系统 大叶性肺炎 肺结核泌尿系 肾盂肾炎 尿毒症消化系 胆囊炎 胆道蛔虫 胆道疾病 胰腺炎白血病 恶性网状细胞病挤压综合征等 去除病因和诱因 断绝持续伤肝因素积极控制原发疾病 治本合理饮食和休息 基础治疗 辅助康复合理选用保肝药物 使转氨酶下降 肝功能复常 治疗原则与疗效观察 病毒性肝病的治疗方略 抗病毒 保肝治疗 抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础 慢性乙型肝炎防治指南 对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 两类药物会在治疗不同适应症的过程中发挥各自的优势 在现有基础上提高疗效 急性期肝细胞损害严重的患者 需要尽可能快地稳定肝细胞功能 保护肝细胞膜 否则 将冒延误治疗 增加患者死亡的风险 慢性乙型肝炎防治指南 2010 甘草酸制剂 水飞蓟素制剂 多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等 有不同程度的抗炎 抗氧化 保护肝细胞膜及细胞器等作用 临床应用可改善肝脏生化学指标 2 3 保肝药物在病毒性肝炎治疗中的作用 缓解免疫系统清除病毒时对肝细胞的损害快速改善抗病毒药物治疗中存在的肝细胞的损害减轻抗病毒药物治疗中因病毒变异导致临床耐药发生的肝功能损害 保肝药物在病毒性肝损伤治疗中的应用 应用核苷类似物过程中ALT持久波动或ALT复升者 除外耐药因素 应用 干扰素抗病毒治疗时 ALT 10 ULN TBil 50 mol的患者 或应用 干扰素过程中ALT或AST继续上升 10 ULN者各种抗病毒药物足量 正规疗程中 ALT AST仍长期异常者暂不适宜应用 干扰素及核苷类似物的慢性乙 丙肝炎 肝硬化代偿或失代偿患者 ALT AST异常者 药物性肝损伤的治疗原则 首先停用疑似损肝药物 如有相应解毒剂争取及时应用重症者进行监护 加强支持治疗 维持水 电解质平衡 促进肝细胞再生 防治已发生或可能发生的并发症在此基础上进行保肝抗炎 退黄 若有显性黄疸 及预防肝纤维化治疗保肝治疗药物不可过早停用 应在ALT AST GGT等均复正常后 方可开始缓慢减量 逐步停药 戒酒营养疗法 饮食调整 蛋白质 能量供给 减少脂肪药物治疗 2010年酒精性脂肪肝防治指南 1 双环醇治疗可改善酒精性肝损伤 2 不宜同时应用多种抗炎保肝药物 以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应 酒精性脂肪肝的治疗原则 1 基础治疗2 药物治疗减肥药物胰岛素增敏剂保肝药物 抗氧化剂 肝细胞保护剂 抗TNF制剂 根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格 合理选用多烯磷脂酰胆碱 水飞蓟素 甘草酸制剂 双环醇 维生素E 熊去氧胆酸 S 腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1 2种中西药物 疗程通常需要6 12个月以上 2010年非酒精性脂肪肝诊疗指南 有可能减少肝脏脂质含量的药物3 手术治疗 非酒精性脂肪性肝病的治疗原则 保护肝细胞 拮抗氧应激 脂质过氧化 抗炎 抗凋亡 抗纤维化 以提高单纯性脂肪肝防范 二次打击 能力避免减肥和降血脂药物可能诱发的肝胆损伤减轻甚至逆转脂肪性肝炎患者的肝内炎症 坏死及纤维化 NASH保肝药物应用的药理作用 范建高 脂肪性肝病的治疗现状及展望 药品评价2007年第4卷第2期 1 肝组织学确诊的NASH患者2 临床特征 实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和 或 进展性肝纤维化 如合并血清转氨酶增高 代谢