肺癌个体化治疗-2014

,肺癌个体化治疗,个体化医学概念,个体化诊断,个体化治疗,在检测个体基因差别的基础上，预测疾病的易感性，对疾病进行特异性诊断，评估药物的反应性，并依此为患病个体制定特异性治疗方案，真正做到因人施治。,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR),一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成员之一该家族包括EGFR （HER1）、HER2、HER3 和HER4研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常，在肿瘤恶性生长中发挥重要作用,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI （吉非替尼，厄洛替尼）,mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 ),凋亡,增殖,EGFR信号通路与恶性肿瘤靶向药物治疗,EGFR靶向药物分类,EGFR 基因相关突变种类多、对TKI疗效不同,19号外显子不同突变类型TKI疗效不同,2011年NCCN非小细胞肺癌治疗指南 (中文版),NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,新英格兰医学杂志 2009年全文发表,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.,EGFR 突变阳性,EGFR突变阴性,治疗-治疗交互检验 p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001,吉非替尼(n=132)：中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p0.0001,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存率,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,吉非替尼(n=91)：中位1.5个月卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月,月,月,IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.,无进展生存率,EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位）化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗-TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益；对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实二线治疗策略：EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗,共识,肺癌化疗,化疗是除手术、放疗外，癌症治疗的主要手段之一。化疗是挽救和延长患者生命最有效的治疗方法，也是惟一的全身性治疗手段。一般在手术切除肿瘤后，辅助化疗。特别是对那些不能手术和放疗的中晚期癌症患者，化疗是非常有效的治疗手段。肺癌中一线化疗方案很多，到底哪种对患者更有效，以前都是根据循证医学确定，这就导致部分患者错失了个体化治疗机会。,肺癌一线化疗方案,NSCLCNP：Vinorelbine+ CisplatinPC： Paclitaxel + CisplatinPCb： Paclitaxel + Carboplatin DC： Docetaxel+CisplatinGC：Gemcitabine+CisplatinEP：Etoposide+CisplatinDG：DocetaxelGemcitabineSCLCPE方案：Cisplatin+ EtoposideCE方案：Carboplatin + Etoposide,NSCLC一线化疗四种不同方案疗效比较,Schiller et al. NEJM. 2002;346:92,Overall survival proportion（%）,标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢,*非鳞非小细胞肺癌,C = 顺铂; Cb = 卡铂D = 多西他赛; G = 吉西他滨P = 紫杉醇,1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,个体化治疗的基础是药物相关的基因靶标检测，根据药物基因组学研究确定具有临床检测意义的靶标检测，通过靶标检测预测肿瘤的预后，药物的疗效和生存获益和药物毒副作用等临床指标，从而根据检测结果为医生制定最适合的化疗方案提供参考依据。针对常用的化疗药物都有对应的预测基因靶标：ERCC1、BRCA1与铂类，RRM1与吉西他滨，TUBB3与抗微管类药物TYMS与培美曲塞TOP2A与蒽环类药物,肺癌化疗敏感基因的研究进展,ERCC1基因与铂类,ERCC1 mRNA表达与铂类疗效负相关,ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制,Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.,ERCC1低表达的NSCLC接受含铂类方案生存期延长,对 NSCLC患者而言，ERCC1阴性的患者能够从含铂辅化中获益。,N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.,ERCC1阴性的NSCLC接受含铂类治疗获益显著,根据ERCC1 mRNA表达水平确定顺铂用药可改善晚期NSCLC患者的临床治疗有效率,J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.,主要研究终点：总体客观缓解率,* Control vs Genotypic p=0.02 # Control vs Low Genotypic p=0.03,J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.,根据ERCC1 mRNA表达水平确定顺铂用药可改善NSCLC患者的临床治疗有效率,RRM1与吉西他滨负相关,核糖核苷酸 吉西他滨还原酶DNA合成,RRM1,RRM1低表达的NSCLC接受吉西他滨治疗获益显著,J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24(29):4731-7.,ORR达到 44%. 1年生存率为59%，无进展生存率为14%，生存期和无进展生存期分别为13.3月和6.6月。,J Clin Oncol 25:2741-6, 2007,根据ERCC1和RRM1表达进行个体化治疗分组，研究组ORR，PFS和OS有优势,个体化治疗组和标准双药化疗方案相比有显著性的生存获益， ORR：44% vs 22% ，中位OS: 13.3 月vs 8.9 月， 中位PFS: 7.0 月vs 4.3 月。,Cancer 118:2525-31, 2012,根据ERCC1和RRM1表达进行个体化治疗分组，研究组ORR，PFS和OS有优势,32个有效研究荟萃分析发现在单独手术的患者人群中ERCC1高表达预后较好，在晚期NSCLC中ERCC1高表达患者接受铂类药物化疗生存期较短，反应率也较低，而在辅助化疗的人群中ERCC1表达水平不影响辅助化疗的生存获益,Mol Biol Rep 39:6933-42, 2012,分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,研究设计,分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐单抗主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据计划入组：267例 (254个事件),Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,招募：运输组织块，筛选符合条件受试者,主要终点：无进展生存,2 : 1,N=275,研究结果：PFS,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,研究组,研究结果：OS,Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,研究结果：PFS (RRM降低/ERCC1降低亚组),Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.,1970 1980 1990 2000 2005 2010 2015,BRCA1基因（乳腺癌易感基因1）与铂类,BRCA1表达水平与铂类药物疗效负相关,Hum Mol Genet 13:2443-9, 2004,PLoS One 4:e5133, 2009,在17个铂类研究中BRCA1低表达患者ORR、OS、EFS（无事件生存）占优，4个紫杉醇类研究中BRCA1高表达患者ORR占优，,J Exp Clin Cancer Res 32:15, 2013,TYMS与抗代谢类负相关,TYMS胸苷酸合酶DNA合成,5-FU/卡培他滨/培美曲赛,TYMS低表达患者接受Pemetrexed与卡铂治疗反应率和生存期更长，优于接受紫杉醇与卡铂治疗的患者。,Lung Cancer 73:103-9, 2011,11个研究荟萃分析798例中TYMS低表达患者RR、PFS和OS优于高表达组,PLoS One 8:e74284, 2013,TUBB3与抗微管类药物疗效负相关,微管蛋白 抗微管类细胞分裂,TUBB3,TUBB3低表达的NSCLC接受长春瑞滨治疗获益显著,Clin Cancer Res. 2005 Aug 1;11(15):5481-6.,TUBB3阴性组的PFS和OS都高于阳性组，多因素分析TUBB3阳性组的风险更高,Clin Cancer Res 17:5205-14, 2011,TUBB3低表达患者与患者经抗微管类药物治疗后的良好预后密切相关,Lung Cancer 77:9-15, 2012,2013 ASCO NSCLC驱动基因图谱,非小细胞肺癌的致癌驱动基因,某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动基因已有初步研究结果报道。2,3,*Amplification only,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175802. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project(鳞癌)3,Frequency of amplification or mutation,2013 ASCO NSCLC驱动基因突变谱欧美人群,迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究,Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,2013 ASCO: 非小细胞肺癌驱动基因图谱亚洲人群,EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,肺鳞癌驱动基因突变研究,71肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Govindan R, et al. 2012 ASCO Abstract 7006.,2013 ASCO,178例肺鳞癌标本127例（75%）患者确认潜在治疗靶点 检测基因拷贝数，外显子突变，mRNA表达和启动子甲基化,2012 ASCO,40.9% 的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性,非小细胞肺癌个体化治疗分子分型,小细胞肺癌 (SCLC)(Small/18%),非小细胞肺癌 (NSCLC)(Squam/30%, Large15%, Adeno40%),肺癌传统病理分型,KRAS基因因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。是EGFR信号通路下游的分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，引发癌症；KRAS突变普遍存在于胰腺癌（70-90%）、结直肠癌（35-45%）和非小细胞肺癌（15-30%）患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差，虽然早在1984年KRAS基因就被发现，但迄今为止还没有有效的靶向治疗方法；发生KRAS突变的肺癌患者预后较差，且是导致EGFR-TKI原发耐药的主要因素之一；,KRAS基因突变,NCCN，2012,Lancet Oncol.2012: 470-2045(12)70489-8.,Selumetinib是最有前景的MEK抑制剂，其联合化疗治疗KRAS突变型NSCLC疗效显著，期临床研究入组87例KRAS突变的晚期NSCLC，随机分为两组，接受（Selumetinib+多西紫杉醇）或（安慰剂+多西紫杉醇）治疗，两组中位总体生存时间分别为9.4个月和5.2个月，中位无进展生存期分别为5.3个月和2.1个月，分别有16人（37%）和0人达到客观缓解（P0.0001）。,Cancer Cell 21, March 20, 2012,ALK融合基因,1. Soda M, et al. Nature 2007; 448: 561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res 2008; 68: 3389-3395.3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 4275-4283.4. Shaw AT, et al. JCO 2009; 27: 4247-4253.5. Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.,2007,2009,EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC1,2011,EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics4,FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC6,2012 2nd generation ALK inhibitor TKIs and hsp inhibitors,ALK融合基因发现,Soda M, et al. Nature. 2007;448:56167.,