口服抗糖药物的应用

口服抗糖药物的应用,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮,各类口服抗糖药的作用部位,非磺酰脲类磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,磺酰脲类药物,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量日服次数格列本脲1.75/15 mg12次格列吡嗪2.5-30mg 12次格列齐特40240 mg 12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈那格列奈,瑞格列奈的结合位点,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期： 1小时,92% 经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖药或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,瑞格列奈疗效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈疗效与其他药物比较,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,瑞格列奈总结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day ，最大剂量 2.5g/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,口服抗糖药失效,主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,瑞格列奈临床应用荟萃,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响,试验目的评价瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响试验方法在5.5mM葡萄糖水平下将瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于体外培养的胰岛中,用TUNEL方法进行细胞凋亡的评估 KATHRIN MAEDLER, et al. in Zurich, Switzerland and agsvaerd, Denmark.,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响,4小时后, 0.1mM和10 mM的格列本脲使细胞凋亡增加 2.38和2.47倍但瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量低浓度那格列奈不诱发细胞凋亡, 但在高浓度(1mM)那格列奈使细胞凋亡增加 1.49倍,瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响,研究结论:格列本脲可能导致了2型糖尿病治疗过程中b细胞数量的进行性减少瑞格列奈和低浓度的那格列奈在循环半衰期内（1.5-1.8小时）可能保护b细胞数量,例数：10名2型糖尿病患者BMI：29.9 3.7 kg/m2年龄：53.4 8.9 岁研究方法：与安慰剂对照的交叉试验使用诺和龙（3-9mg/天）或安慰剂治疗6周每周末监测胰岛素一相分泌（15g葡萄糖静注后）HbA1c：7.0 1.1%,诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的第一分泌时相 基本信息,P412, ADA, 2002,结论：诺和龙可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素高频分泌的总量和幅度,P412,ADA, 2002,诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的第一分泌时相 结果,研究方法：两次交叉试验，间隔时间为12天10小时空腹后，于早8点开始卧床，并建立静脉通道服用诺和龙0.5mg或安慰剂后每分钟取血例数：8例男性年龄：26 2 岁 BMI：22.1 1.2 kg/m2,诺和龙 增加脉冲式胰岛素分泌 基本信息,Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000,诺和龙 增加脉冲式胰岛素分泌 结果,20151050,20151050,2型糖尿病患者,服用诺和龙 0.5mg后,餐时胰岛素分泌的增加诺和龙 与格列苯脲 结果,诺和龙格列苯脲安慰剂,餐时胰岛素分泌的增加诺和龙 与格列吡嗪、格列本脲 基本信息,数据为均值 标准差，以及例数（%） * P0.05,Diabetes Care, Volume 25, Number 8, August 2002,餐时胰岛素分泌的增加诺和龙 与格列吡嗪、格列本脲 结果,220,-15,60,0,10,20,30,40,50,80,200,180,160,140,100,120,与安慰剂对照的胰岛素分泌(%),时间 (分钟),2型糖尿病患者,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,220,-15,60,0,10,20,30,40,50,80,200,180,160,140,100,120,与安慰剂对照的胰岛素分泌(%),时间 (分钟),正常人,*,*,*,*,*,*,*,研究设计：为期4周的双盲、随机、平行对照试验例数：19名2型糖尿病患者未使用过降糖药物治疗平均年龄：58岁BMI：32kg/m2HbA1c基线值：7.3%平均病程：3.5年,诺和龙 模拟自然恢复生理性胰岛素分泌 基本信息,诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌 结果,血浆胰岛素 nmol/L,诺和龙使用剂量：0.75mg/天,17,24,诺和龙对餐时血糖的调节,其临床效果及对2型糖尿病患者生活方式的影响International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44,2000,试验目的及方法,试验目的- 诺和龙 的临床疗效- 患者对诺和龙 的耐受性试验方法- 非对照性、前瞻性试验- 日常临床工作中进行- 1256名德国医生研究了5985名患者- 平均追踪46天- 参数：HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,体重- 患者写调查问卷,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,患者基本信息,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,患者%,20,40,60,未治疗,饮食治疗,OHA,n=754,n=1337,n=3802,n=77,80,葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类,双胍类,64%的患者以前使用OHA治疗，主要使用格列苯脲,胰岛素 OHA,诺和龙在未使用OHA治疗的患者中,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,*p = 0.0001,2,4,6,8,10,12,14,HbA1c,FBG,PrePBG,PostPBG,使用诺和龙前,使用诺和龙后,*,*,*,*,%,2,4,6,8,10,12,14,mmol/L,50,100,150,200,250,mg/dl,诺和龙的疗效,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,转换前使用磺脲类,由磺脲类转用诺和龙后,转换前使用双胍类,*p = 0.0001,HbA1c,*,*,2,4,6,8,10,12,14,HbA1c(%),双胍类+ 诺和龙,FBG,PrePBG,PostPBG,*,*,*,*,*,*,2,4,6,8,10,12,14,mmol/L,50,100,150,200,250,mg/dl,诺和龙的疗效与基线的比较,International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000,4.5,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,HbA1c (%),FPG (mmol/L),PPG (mmol/L),全部患者,未用OHA的患者,已开始OH