产科用药专题：老药新用之阿司匹林

产科用药专题：老药新用之阿司匹林,山东省立医院妇产科山东省妇产医院,王谢桐,阿司匹林的历史,在公元前400年，西方医学之父希波拉底发现柳树皮(bark of willow)中含有一种解热镇痛的物质。后来推荐用柳树皮的浸泡液缓解阵痛1758年，英国牧师Edward Stone在Chipping Norton发现白柳树皮提取液可以退热，,对50名病人进行了治疗。并于1763年6月2日在英国伦敦皇家学会宣读了一篇论文关于柳树皮治愈寒颤病成功的报告,阿司匹林的历史,直到1800年，从柳树皮中提炼出具有解热病痛作用的有效活性成份-水杨酸，后在绣线菊(Spiraea)中发现第二种来源1893年Bayer公司Felix Hoffmann把水杨酸与乙酰基合成乙酰水杨酸，解决了水杨酸严重刺激口腔、食道和胃壁粘膜问题1899年3月6日德国Bayer公司药厂正式生产这种药品。阿司匹林(Aspirin)的商品名：A代表乙酰， spir代表绣线菊，in是Bayer公司特有的药名后缀。,阿司匹林应用广泛,全世界每年消耗15000亿片；美国和英国消耗1.1万吨。在2010年创造了7.66亿欧元的销售额解热、镇痛、抗炎、抗风湿预防和治疗缺血性心脏病、降血糖防治早老性痴呆症防止中风的作用减少患癌症的几率降低再次中风的几率治疗结膜炎治疗脚癣、偏头痛、下肢静脉曲张引起的溃疡等,阿司匹林药理作用,解热作用 影响散热过程，表现为血管扩张、出汗增加镇痛作用 对内脏平滑肌绞痛无效。对抗缓激肽等致痛因子刺激传入神经末梢痛觉感受器而引起的慢性钝痛。无欣快，无呼吸抑制。不依赖消炎抗风湿作用 抑制致炎物质生成和加速灭活，稳定溶酶体膜抑制血小板聚集，抑制血小板环氧化酶，减少前列腺素的生成,阿司匹林减少胎盘形成异常相关不良结局的机制,花生四烯酸在环氧酶作用下生成前列腺素内皮细胞合成的PGI，扩张血管，抑制血小板聚集血小板生成的TXA2，收缩血管，促进血小板聚集阿司匹林是常见的环氧酶不可逆抑制剂阿司匹林降低了血栓素浓度，调节TXA2 / PGI2阿司匹林改善胎盘血流量和减少 胎盘血栓形成风险,阿司匹林改善胎盘形成,在正常情况下滋养细胞侵入螺旋动脉是在妊娠8-10周，大多数完成与16-18周，但也可以持续至22周，因此阿司匹林的干预时间最早开始于8-10周，最晚不能超过16-18周,子痫前期胎盘床活检表明只有0-40%的子宫螺旋动脉完全改变，而正常妊娠时的重塑率是80-100%有间接证据表明,低剂量的阿司匹林改善子宫螺旋动脉的滋养细胞侵蚀层,阿司匹林预防子痫前期,1978年, Goodlin等报道前次妊娠高血压、血小板减少和早产史的病人，在妊娠15周前应用肝素和阿司匹林对下次妊娠有益1979年, Crandon和Isherwood观察到初产妇常规服用阿司匹林可以减少子痫前期的风险1985年, Beaufils发表了第一个子痫前期高危因素的妊娠妇女从孕3个月开始每天服用150mg阿司匹林和 300mg双嘧达莫的随机对照研究 ，可以显著减少子痫前期、生长迟缓和死胎的发生率随后超过50项试验在全球进行，包括6个最大的试验，随机参与者主要是妊娠中期开始，而且比Beaufils的阿司匹林的剂量更低。但没有试验报告阿司匹林与降低子痫前期有关。2007, Askie等发表了个体病例数据荟萃分析，在高危妊娠的病人中服用阿司匹林能降低子痫前期的风险大约10%In 2014, Henderson等出版的荟萃分析表明可以减少子痫前期的风险大约25%,阿司匹林预防子痫前期的结果差异,最可能的解释是传统的产前检查是在妊娠16周才开始，阿司匹林应用较晚，而小剂量阿司匹林预防子痫前期的有效性与开始治疗的孕龄强烈相关。随机对照研究的荟萃分明表明，治疗开始于16周之前者子痫前期的风险降低,Bujold E, Roberge S, Nicolaides KH.Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014 Jul;34(7):642-8,妊娠16周前阿司匹林的子痫前期危险因素,Bujold E, Roberge S, Nicolaides KH.Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014 Jul;34(7):642-8,小剂量阿司匹林预防异常胎盘形成相关不良结局的结论,在子痫前期高危的妇女中，妊娠8-16周开始预防性使用低剂量的阿司匹林子痫前期的总体风险降低50%早发和重度子痫前期约减少80%FGR减少50%早产减少60%围产儿死亡减少60%有足够数据表明服用阿司匹林和胎盘早剥之间可能存在的相关性。,Bujold E, Roberge S, Nicolaides KH.Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014 Jul;34(7):642-8,Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, et al. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41(5):4919.,10 ysBMI 35 kg/m2子痫前期家族史多胎妊娠,发生子痫前期高危的妇女 前次妊娠高血压病史慢性肾病自身免疫性疾病 或型糖尿病慢性高血压,Redman CW.Hypertension in pregnancy: the NICE guidelines. Heart. 2011 Dec;97(23):1967-9,阿司匹林的应用指南,2011WHO推荐Low-dose acetylsalicylic acid (aspirin, 75 mg/day) is recommended for the prevention of pre-eclampsia in women at high risk of developing the condition. (Moderate-quality evidence. Strong recommendation.)Low-dose acetylsalicylic acid (aspirin, 75 mg/day) for the prevention of pre-eclampsia and its related complications should be initiated before 20 weeks of pregnancy. (Low-quality evidence.Weak recommendation.)备注Women are regarded as being at high risk of developing pre-eclampsia if they have one or more of the following risk factors: previous preeclampsia; diabetes; chronic hypertension; renal disease; autoimmune disease; and multiple pregnancies. This is not an exhaustive list, but can be adapted/complemented based on the local epidemiology of pre-eclampsia. The guideline development group acknowledged that in settings where 75 mg aspirin tablets are not available, the available dose nearest to 75 mg should be used.While low-dose aspirin has been shown to be beneficial in women at high risk of preeclampsia, there is a paucity of evidence to suggest that any subset of women within the high-risk group would benefit from aspirin therapy.The guideline development group noted that it may be appropriate to initiate antiplatelet agents before 20 weeks of gestation, and, if possible, as early as 12 weeks of gestation.,World Health Organization. WHO Recommendations for Prevention and Treatment of PreEclampsia and Eclampsia. World Health Organization; 2011.,术前停用阿司匹林的时间,阿司匹林对血小板环氧化酶的抑制作用具有不可逆性，在停用阿司匹林后，血小板的功能将每天恢复10-14%，需要7-10天血液循环系统中的被抑制的血小板才能被完全替换美国胸科医师协会(ACCP)在心血管疾病低风险患者在手术之前710天停用阿司匹林。,孕前用小剂量阿司匹林,美国随机双盲安慰剂多中心研究，18-40岁准备妊娠妇女，1-2次流产 (不限孕周)或1次20周流产史81 mg阿司匹林+叶酸 400 g /安慰剂+ 400 g 服用6个月经周期，妊娠后至36周在1-2次流产 (不限孕周)的妇女中孕前使用小剂量阿司匹林与活产或妊娠丢失没有明显的相关性；在1次20周流产史的妇女中活产率增加。不推荐小剂量阿司匹林预防妊娠丢失,Schisterman EF, Silver RM, Lesher LL, et al.Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes: results from the EAGeR randomised trial. Lancet. 2014 Jul 5;384(9937):29-36.,用小剂量阿司匹林的自己报告的不适,阿司匹林用于复发性流产治疗,Kwak-Kim J, Agcaoili MS, Aleta L, et al. Management of women with recurrent pregnancy losses and antiphospholipid antibody syndrome. Am J Reprod Immunol. 2013 ;69(6):596-607,普通肝素联合小剂量阿司匹林可以减少自然妊娠丢失率54%，活产率7080%.然而APS病人或动物模型在流产标本中没有血栓，推测aPL引起的流产是炎性反应所致阿司匹林抗血栓的特性是通过抑制血栓素2而改善子宫血管的血流阿司匹林也刺激IL-3, 一种胎盘生长和植入的重要因子，如此引发良好的胚胎种植; 与肝素联合较单独使用阿司匹林有更好的妊娠成功率,阿司匹林用于复发性流产治疗,Liverpool Womens Hospital 176 例有APLAs的RSA. aspirin+heparin：53/67 (79)aspirin only ： 64/104 (62%) (adjusted OR 2.7, 95% CI 1.3-5.8,Cohn DM, Goddijn M, Middeldorp S, et al.Recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies: prognosis of subsequent pregnancy. J Thromb Haemost. 2010 Oct;8(10):2208-13.,阿司匹林用于复发性流产治疗,Leiden, the Netherlands.阿司匹林随机双盲多中心 207例流产史，妊娠7周前入组enoxaparin 40 mg and placebo (n=68)活产率 71% (RR 1.17, 95% CI 0.92-1.48) enoxaparin 40 mg and aspirin 100 mg (n=63) 65%