试验设计三要素

1/48,2008.10.24,【 统计研究设计 】 实验设计之三要素,李长平,2/48,2008.10.24,试验因素,1,4,举 例,目 次,3/48,2008.10.24,进行试验研究之前，需要根据研究目的制定一个完善的计划，以便指导实验顺利进行下去，并确保以较少的人力、物力、财力和时间得到准确可靠的实验结果。,欲考察A药的降血脂的疗效，拟选择小鼠作为实验研究对象如何进行该试验设计？,1、什么是试验设计,4/48,2008.10.24,希望考察“A药”的降血脂的疗效 临床医生想要了解“某种新手术方法治疗近视眼的临床疗效”，以决定是否可用该疗法替代传统疗法 某科研工作者欲研究“三种鼠对脉冲噪音的敏感性”，通过研究不同物种对噪音的敏感性来寻找某些共同点应用于人类,1、什么是试验设计,5/48,2008.10.24,拟选择40只小鼠作为实验研究对象，考察A药（用20只小鼠）与公认有效的降血脂药物“洛伐他丁”（用20只小鼠）降低血脂的疗效之间的差别是否有统计学意义，以LDL（低密度脂蛋白）为评价疗效的主要指标。,1、什么是试验设计,6/48,2008.10.24,估计动物只数。先将小鼠喂以高脂饮食，使其达到高脂血症状态（称为造模），造模成功（即指标LDL高于某特定数值）。采取非人为的方法（即随机化法）将40只小鼠均分入A药组和洛伐他丁组，分别服用相应药物一段时间（药物有规定的剂量和用法），测出每只小鼠LDL值的改变量（即用药前的LDL值减去用药后的LDL值）。选用适当的统计分析方法分析两组小鼠的LDL改变值。,具体实施方法,7/48,2008.10.24,（1）选择什么作为受试对象（2）如何确定样本含量（3）如何设立合适的对照组（4）确定拟考察的试验因素（5）确定试验效应（6）采取科学的方法对受试对象分组进行分组（7）确定合适的实验设计类型,实验设计方案具体实施,8/48,2008.10.24,2、 实验设计之概述,9/48,2008.10.24,3、 试验设计之意义/原理,原理,意义,实验设计对于科研工作来说，就如同地基对于高楼大厦一样重要；就如同灯塔对于迷航的船只一样重要；就如同诊断对于治病一样重要。,原理的形象解释：（1）一个实验组时：T+St+e 实验因素与非实验因素的效应混杂在一起，无法分解开；（2）同时设有实验组和对照组时： 实验组： T1+S1t1+e1 对照组： T2+S2t2+e2设计的任务是使S1=S2，从而e1=e2，于是：t1-t2就反映了实验组比对照组多出的效应了。,10/48,2008.10.24,4、 实验设计的三要素,降压药,高血压病人,血压值,其他因素,其他效应,11/48,2008.10.24,5、 实验设计之三要素概述,非实验因素/区组因素,欲着重考察的条件,指标的选取,样本大小,承受者,因素标准化,同质性,半客观指标,产生的效果,12/48,2008.10.24,研究者希望着重考察的实验条件；外加于受试对象上在实验中需要观察并阐明其处理效应的因素。物理因素、化学因素及生物因素：药剂、手术方法、毒物,5.1 试验因素因素与水平,在16条件下考察去甲肾上腺素（浓度为110-9 ）对兔肺动脉收缩压的影响。问：在上面的表述中共涉及到几个实验因素？每个因素有几个水平？,13/48,2008.10.24,5.1 试验因素,当在一个实验中，取两个或两个以上值时，统计学上才称其为一个“因素” ；,因素的“具体取值或表现”被称为“水平” 如在某项实验研究中，“温度”分别取20、40、60、80四个具体数值的条件下各做了n次独立重复实验(一般n2)，“温度”是一个具有4水平的因素。,14/48,2008.10.24,某医院用中药治疗7例再生障碍性贫血患者，现将血红蛋白(g/L)变化的数据列在下面，请指出试验设计的三要素。 患 者 编 号 1 2 3 4 5 6 7治疗前血红蛋白 68 65 55 75 50 70 76 治疗后血红蛋白 128 82 80 112 125 110 85,15/48,2008.10.24,16/48,2008.10.24,1 抓住主要矛盾：选择能反映“假说”的主要处理因素和恰当的水平。2 注意区别处理因素和非处理因素 对实验因素和区组因素的安排和控制的方法不 同，便产生了各种不同的实验设计类型。3 注意处理因素间的相互作用 交互作用、混杂作用4 处理因素要标准化,5.1 试验因素注意事项,研究不同剂量的射线照射下，小鼠外周血白细胞数和血小板数的变化情况。,17/48,2008.10.24,影响实验结果的原因很多，研究者并不关心但他们会在客观上影响着实验结果，称为“非实验因素或非处理因素”。 如：受试者的性别、年龄、体重、窝别、患病程度、遗传基因；仪器设备的质量、试剂的质量、天气和气候条件、受试者的心理、观测者的心理统计研究设计有意识地去安排一些重要的非实验因素（使他们的水平出现有规律的变化），以便尽可能消除他们对实验结果的影响，更好地显露出实验因素的效应大小，统计学工作者把这样的非实验因素简称为“区组因素”,5.1 试验因素处理因素和非处理因素,16只某种属的小鼠做实验，体重是重要的非实验因素，如何控制？,18/48,2008.10.24,19/48,2008.10.24,20/48,2008.10.24,动物实验时应考虑种属品系、窝别、性别、年龄、体重及病理模型等；若为临床研究，除了要考虑病种、病情、病程、人的种族、地域、性别、体重、健康状况、家族史等一般条件外，同时还需考虑社会因素（如职业、居住条件、经济情况等）和心理因素（如嫉妒等）。,21/48,2008.10.24,当两个或两个以上因素同时存在时，所致的效应不等于他们单个作用相联合的效应时，称因素之间存在交互作用。 效应增强-正交互作用-协同作用（生物学含义） 效应减低-负交互作用-拮抗作用（生物学含义）交互作用是描述资料本身所表现出来的关于两个或多个暴露因素联合效应的一个统计学术语，并不表示一定具有生物学意义，即有正交互作用并不意味一定具有生物学协同作用，有负交互作用也并不等同生物学的拮抗作用交互作用可能有生物学意义，也可能没有生物学意义,5.1 试验因素交互作用和协同拮抗作用,22/48,2008.10.24,交互作用的讨论,若A代表受试对象的性别B代表具有小、大两种不同剂量的同一种药物A与B之间的交互作用有统计学意义，意味着什么？,23/48,2008.10.24,可能意味着：该药的小剂量用于男性患者疗效较好；该药的大剂量用于女性患者疗效较好。 反之亦然。,交互作用的讨论,一个因素各水平对观测结果的影响将随着另一个因素水平的改变而改变。,24/48,2008.10.24,交互作用的简单例子,甲药用否 乙药用否: 不用 用 差量 不用 19.7 27.3 -7.6 用 47.3 74.0 -26.7 差量 -27.6 -46.7,同样地,可将“甲药水平”放在横轴上绘出另一幅图.,25/48,2008.10.24,交互作用的实例,26/48,2008.10.24,27/48,2008.10.24,交互作用与混杂作用,交互作用是因素间的定量关系，与真实性无关；研究者感兴趣，需要做出报告的方面。混杂因素是定性关系，影响真实性；研究者不感兴趣，需要控制的方面。混杂作用与交互作用两个方面可以共存，或存在其中之一，或者两者皆不存在。混杂作用是由混杂因子歪曲了暴露因素与疾病之间的真实联系所产生，因此需要采用措施加以控制；交互作用则是效应修饰作用，是需要探求和说明的。,OC-MIAgeMIAge-OC,28/48,2008.10.24,成分、形式、施加强度、时间、方法、途径、环境条件和施加人员标准化检测方法 明确采用的具体检测方法、原理及特点，操作规程。仪器名称、产地、型号、规格、性能、精密度都应明确，并制定标准，使用及维修常规。观察时间根据课题的性质和目的、要求，明确观察的时间。,5.1 试验因素-处理因素标准化,29/48,2008.10.24,实验的承受者被称为受试对象，有时称其为“实验单位”更贴切一些，因为往往是在受试对象身上某个局部（不是全身）做实验。,5.2 受试对象（试验单位）,活体动物、标本或样品、病人或正常人,30/48,2008.10.24,如研究的对象是喉癌患者，则喉癌患者就是本次实验的“受试对象”；若用喉癌患者的癌组织切片做实验，则受试对象表现形式为标本，此时，尽管每个喉癌患者的癌组织可制成很多切片，但实验单位数仍然是喉癌患者数。在眼科科研中，若每位眼病患者只有一只眼有疾患，其受试对象可以是眼病患者，也可以是患眼；但若每位患者均有两只眼有疾患，将每只患眼视为受试对象较恰当。,31/48,2008.10.24,1.敏感性：即受试对象对被施加的处理因素应有较高的敏感性，容易显示效应：乙肝病毒药物2.特异性：即受试对象对被施加的处理因素应有较强的特异性，排除非处理因素干扰：CHD病人3.稳定性：即受试对象对被施加的处理因素的反应有较大的稳定性，减少误差。4.同质性：研究对象的种属、生物学特性及其他条件保持均衡。5.依从性：受试对象接受处理因素的合作程度。6.经济性：指受试对象容易找到，费用低。,5.2 受试对象-基本条件,32/48,2008.10.24,1.动物*实验动物的种类 : 大白鼠、小白鼠、兔、豚鼠、狗、蛙、猴、牛、羊等*实验动物的品系*实验动物的个体条件,5.2 受试对象-特殊条件,33/48,2008.10.24,裸鼠 免疫学、肿瘤学研究 大鼠 高血压模型 小鼠 宫颈癌模型 猕猴 避孕药实验 狗 心肌梗塞模型 狗 发热模型 大鼠 铅中毒模型 蒙古沙鼠 铅中毒模型 狗 骨折愈合模型 大鼠、豚鼠 骨折愈合模型 ,5.2 受试对象-试验动物的选择技巧,34/48,2008.10.24,孟德尔遗传实验 豌豆 摩根(Morgan) 基因连锁实验 豌豆 果蝇 穆勒(Muller) x线照射引发突变试验 果蝇精子 大麦 ,5.2 受试对象-试验动物的选择技巧,35/48,2008.10.24,2.人 体（1）一般条件：种族、居住地区的外环境、性别、年龄、嗜好、生活习惯等。（ 2）社会因素：职业、居住条件、家庭情况、心理状况等。（3）疾病因素：病种、病型、病期、病程、病情、诊断方法、诊断标准等。,5.2 受试对象-试验对象的选择技巧,36/48,2008.10.24,3.生物材料离体器官、组织、细胞 : 部位、采集条件、新鲜程度、保存方法及培养条件等。,5.2 受试对象-选择技巧,37/48,2008.10.24,思考,胃癌预防药物的疗效观察，对象如何选择？研究慢性乙型肝炎的治疗药物，对象如何选择？,38/48,2008.10.24,选择胃癌癌前期病变患者为研究对象，选择胃粘膜上皮化生和非典型性增生的病人，不能选择胃癌病人，更不能选择一般的慢性胃炎或消化道溃疡患者。选择慢性乙型肝炎患者，不能选择门诊及住院病人中乙型肝炎标志物阳性者（病毒携带者），以及急性乙型肝炎患者。,39/48,2008.10.24,实验效应就是实验因素作用于受试对象后所产生的效果。实验效应通常是通过一系列特定的观测指标来体现的。应结合专业知识，尽可能选用与实验因素对应的观测指标，要注意观测指标的客观性、特异度、灵敏度。,5.3 试验效应,40/48,2008.10.24,客观性：主观指标和客观指标。是借助检查、检验方法等手段所观测记录的指标及检验数据等。尽量选择客观指标。疗效,2. 精确性：应控制在专业规定的容许范围 准确度(accuracy)或真实性（validity） ：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。 精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability） ：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响（如一致百分率、Kappa值）。,5.3 试验效应指标的选择,41/48,2008.10.24,3.灵敏性 所选指标对处理因素所产生的效应具有敏感性。应选择敏感程度高的指标，以使实验效应能够充分地显示出来。如测量某种有毒金属物质在人体各脏器中的分布，用原子吸收分光光度计这类灵敏的仪器才能测出。（受试对象、仪器、方法）4.稳定性 指标的变异程度。在设计时要注意选择稳定性好的指标。指标的稳定性和仪器的稳定性有密切的联系。影响稳定性的因素有许多：如仪器本身性能差、电压不稳等。仪器要经常校准、测量工作在一个试验中不要调换操作者和仪器。,5.3 试验效应指标的选择,42/48,2008.10.24,5.特异性 指标的排它性。特异性高的指标，易于揭示出事物的本质特点而不易受其他因素的干扰。在实验设计时，应注意选择特异性强的指标。6.关联性所选用的指标应与研究目的有本质的联系，必须能够确切的反应试验因素的效应。,5.3 试验效应指标的选择,43/48,2008.10.24,5.3 试验效应指标的选择,44/48,2008.10.24,指标的标准化 指标的采集方法、部位、时间、保存、运输、 测定时间、测定方法、测定条件等方面固定化指标的先进性 选择高、精、尖、新的指标,5.3 试验效应指标的选择,45/48,2008.10.24,应避免偏性 盲法应注意处理与效应的关系 处理与效应之间存在一定的关系：剂量反应曲线。如毒力试验应选择合适的试验剂量。,5.4 试验效应指标的观察,46/48,2008.10.24,47/48,2008.10.24,实验因素是“药物”，其两个水平是“T（催醒