血液和造血系统药

第二十四章 血液和造血系统药,促凝血药和抗凝血药抗贫血药促进白细胞增生药 血容量扩充剂,血液系统的临床用药,1.熟悉铁剂、叶酸和维生素B12治疗各类贫血的机制及用药特点； 2.掌握维生素K的作用及应用；熟悉其他促凝血药的作用及应用； 3.熟悉肝素和华法林的抗凝血作用机制，掌握其临床适应证及中毒的解救药； 4.了解链激酶及尿激酶的临床用药特点。,临床任务,促凝血药与抗凝血药,第一节, a凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原 纤维蛋白,凝血过程：三阶段,一、促凝血药（止血药）,一）、促进凝血因子生成药 维生素K二）、促进血小板生成药 酚磺乙胺三）、抗纤维蛋白溶解药 氨甲环酸 氨甲苯酸四）、作用于血管的促凝血药 垂体后叶素,来源及性质 天然 K1：植物如谷类 脂溶性 K2：肠道细菌合成 (吸收需胆汁) 人工合成 K3 水溶性 K4 (吸收不需胆汁),（一）促进凝血因子生成药,维 生 素 K,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血 因子、的合成（肝中）。 若维生素K缺乏或环氧化物还原反应受 阻，则因子、只停留 于无活性状态，使凝血酶原时间延 长，引起出血。,药理作用,维生素K与香豆素类的作用机制,、 、因子 氢醌型 氧化型谷胱甘肽 谷氨酸 VitK (GSSG) 香豆素类 (-) 羧化酶 过氧化物还原酶 、因子 VitK 还原型谷胱甘肽 -羧基谷氨酸 环氧化物 (2GSH)（具活性）,【临床用途】,1.防治维生素K缺乏引起的出血 维生素K吸收障碍：如梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻等所致出血，维生素K合成障碍：如早产儿、新生儿和长期应用广谱抗生素患者。2.维生素K拮抗药引起的出血：长期应用香豆素类、水杨酸类等药物。3.大剂量解痉止痛：用于缓解胆绞痛等,【不良反应】,1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（ K1静注过快）,宜肌内注射。 2. 溶血和高铁血红蛋白症( K3、K4),（二）促进血小板生成药,酚磺乙胺 促使血小板增生，增强血小板粘附性和聚集性；增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，减少血浆渗出。 促进血小板释放凝血活性物质，有利于血管破损处血液凝固； 临床用于防治手术后出血过多、内脏和皮肤出血、血小板减少性紫癜及过敏性紫癜。,（三）抗纤维蛋白溶解药（抗纤溶药）,1 抑制纤溶酶原激活物,使纤溶酶原无法转变成纤溶酶,表现出抗纤溶作用。 2 临床仅适用于纤维蛋白溶解活性增高的出血,如产后出血,前列腺、肝、胰、肺等手术出血。对非纤维蛋白溶解亢进所引起的出血无效，如外伤出血。 也用于链激酶、尿激酶所致出血。,（三）抗纤维蛋白溶解药（抗纤溶药）,3 常用药物有氨甲苯酸（止血芳酸）和氨甲环酸(凝血酸),后者作用强,止血效果好。4. 常见不良反应 1）胃肠道反； 2）血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓 3）视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压,（四）作用于血管的促凝血药,垂体后叶素来源神经垂体 成分：缩宫素 加压素（即抗利尿激素，ADH）,加压素,直接作用于血管平滑肌，使小动脉、小静脉及毛细血管收缩，在血管破损处形成血凝块，发挥止血作用，尤其对肺和肠系膜小动脉作用更明显，使肺及门静脉血流量减少，降低门静脉压力。临床用于肺咯血及门脉高压引起的上消化道出血， 增加肾远曲小管和集合管对水分的重吸收，发挥抗利尿作用，临床用于尿崩症的治疗。,垂体后叶素（pituitrin）,垂体后叶素,肺小A,肠系膜小A,肺咯血,门脉高压引起的胃、食管下端v曲张出血,高血压、冠心病、心功能不全、 肺源性心脏病患者禁用,（ADH）,其他药物,凝血酶（立止血）： 凝血酶即凝血因子 。安络血： 降低毛细血管通透性，促进毛细血管断端回缩而止血。 用于毛细血管通透性增加的出血。,二、 抗凝血药,分类（一）体内、体外抗凝血药 肝素（二）体内抗凝药 香豆素类（三）体外抗凝血药 枸橼酸钠,（一）体内外抗凝血药 肝素（heparin）,自猪小肠、牛肺脏中提得,是一直链阴离子粘多糖。分子量大,带大量的负电荷,显强酸性。,【体内过程】：,口服不吸收,一般用连续或间断静注。皮下、肌肉注射少用。 【药理作用】 1 抗凝作用 特点：迅速、强大。静注后10min内,凝血时间、凝血酶时间及凝血酶原时间都将延长。 体内、外均有抗凝作用,【机 理】,1、肝素激活血浆中正常成份抗凝血酶(AT),通过AT抑制凝血因子a 、a、a、a、a而发挥效应。 即AT为丝氨酸蛋白抑制剂2、此外，还具有抗血小板聚集。,【机 理】,肝 素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa等,肝素ATIII-IIa复合物,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等, 调节血脂 促使血管内皮释放脂蛋白酯酶和三酰甘油酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的三酰甘油水解而降低血脂。,【临床应用】：,1 、防治血栓栓塞性疾病：防止血栓形成和扩大2 、弥漫性血管内凝血（DIC）: 早期 分期髙凝期（微血栓）消耗性低凝期（出血）继发性出血期（出血更重）3 、心血管手术,心导管检查,体外循环,血透等。,DIC的分期及各期特点,【肝素的不良反应】自发性出血（用药过量） 用药过程中应定时测凝血时间、部分凝血活酶间，调整剂量和给药间隔时间，一旦发生出 血立即停药，并静脉注射鱼精蛋白 。过敏反应 偶可引起皮疹、哮喘、发热等过敏反应 其它：长期使用可发生暂时性秃发；孕妇发生骨质疏松和自发性骨折。,肝素衍生物低分子肝素依诺肝素和替地肝素选择性抗凝血因子a ，对其他凝血因子影响小，所以抗血栓作用强，出血少见。替代肝素用于急性血栓形成、急性心梗、DIC、及体外循环等。每日皮下注射1次即可。,ATIII,肝素ATIII复合物,IIa等,肝 素,是一类口服抗凝药，主要有双香豆素、华法林、醋硝香豆素（新抗凝）、新双香豆素等。,维生素K拮抗药香豆素类,（二）体内抗凝药 香豆素类,【药理作用】,作用:和维生素K竞争性结合与肝脏有关的酶蛋白，抑制维生素K由环氧型向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。 特点：仅有体内抗凝作用，体外无效，起效缓慢，作用持久。口服有效 。 对已形成的上述因子无抑制作用,维生素K与香豆素类的作用机制,、 、因子 氢醌型 氧化型谷胱甘肽 谷氨酸 VitK (GSSG) 香豆素类 (-) 羧化酶 过氧化物还原酶 、因子 VitK 还原型谷胱甘肽 -羧基谷氨酸 环氧化物 (2GSH)（具活性）,【临床应用】,1、防治血栓性疾病, 作用与肝素相同。对急性血栓形成，先用肝素后用本药维持。优点:口服有效,作用时间长。缺点:显效慢。2、预防术后血栓形成。如髋关节手术等,不良反应,注意 自发性出血（过量） 立即停药，用大剂量维生素K对抗，必要时输新鲜血或全血以迅速控制出血情况。,（三）体外抗凝血药 枸橼酸钠,枸橼酸钠中的枸橼酸离子与血浆中的钙离子形成可溶性难解离的络合物，降低血中Ca2+溶度，产生快速的抗凝作用。仅用于体外血液保存，防止输血瓶中的血液凝固。每100ml全血中加入输血用枸橼酸钠注射液10ml，足以使血液不再凝固。,常用抗凝药作用比较,三、抗血栓药,一、纤维蛋白溶解药 如链激酶、尿激酶 二、抗血小板药 如阿司匹林、潘生丁等,（一）纤维蛋白溶解药（溶栓药）,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤维蛋白溶解药,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,链 激 酶（streptokinase，SK)【药理作用】： 溶栓（间接激活纤溶酶）,链激酶纤溶酶原形成复合物,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白 溶解产物,（）,【临床应用】血栓栓塞性疾病溶栓： 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等特点： 半衰期23min，须ivgtt 对新鲜血栓有效， 有抗原性，易过敏,【不良反应】,不良反应： 1. 出血：氨甲苯酸解救 2. 过敏反应：多见。抗组胺药或激素可减少发生率，须皮试。 3. 心律失常：冠脉再通的标志。,尿 激 酶(Urokinase,UK)【药理作用】： 溶栓 直接激活纤溶酶原 纤溶酶原 纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或血液中的纤维蛋白原,（）,裂解产物,尿 激 酶,人肾细胞合成，无抗原性，特点： 直接作用，对新鲜血栓效果好半衰期短16min，需ivgtt【临床应用】 血栓栓塞性疾病，发病后6小时内应用效果最好，半衰期16min，须ivgtt【不良反应】出血但较链激酶轻，无过敏反应,重组组织型纤溶酶原激活药Recombinant tissure type plasminogen activator,r t-PA内源性tPA由血管内皮产生，已能用DNA重组技术制备药理作用： 血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药,临床应用：血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越 好），再通率高于尿激酶不良反应：出血；过敏反应；低血压,阿 司 匹 林 【药理作用】 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,（二）抗血小板药,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1.抑制磷酸二酯酶血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取激活腺苷酸环化酶 血小板内cAMP浓度 4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),氯吡格雷,氯吡格雷的商品名为波立维 氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，从而抑制血小板相互聚集。,强效血小板抑制药，可抑制多种因素引起的血小板聚集。用于预防心梗进一步加重，脑血管和冠脉栓塞性疾病。,噻氯匹定（ticlopidine）,前列环素(PGI2) 药用名：依前列醇； 前列环素是血栓素的对抗剂，激活腺苷酸环化酶cAMPT1/223min静滴用于心梗、外周闭塞性血管疾病,前列环素（prostacyclin）,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,ADP,（）,噻氯匹定,第二节 抗贫血药,定义：贫血是指循环血液中RBc和HB量低于正常值的一种病理现象。 RBC（万/mm3） Hb（g/%） 男 400-550 12-16 女 350-500 11-14,贫血的定义 贫血是指循环血液中RBC和Hb量低于正常值的一种病理现象,缺铁性贫血可用铁剂，巨幼红细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗，后者是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。,（1）缺铁性贫血（小细胞性低色素性贫血） ： 缺铁（2）巨幼红细胞性贫血（大细胞性贫血） :由于缺乏维生素B12或叶酸所致（3）再生障碍性贫血: 是由于骨髓造血功能障碍所致。,贫血的类型：,分类及治疗,巨幼红细胞性贫血,缺铁性贫血,再生障碍性贫血,铁剂,维生素B12、叶酸,环孢菌素A、骨髓移植,缺铁性贫血可用铁剂，巨幼红细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗，后者是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。,贫血的治疗：,1、缺铁性贫血：可用铁剂，2、巨幼红细胞性贫血：可用叶酸和维生素B12治疗，3、再生障碍性贫血:是由于骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。,铁制剂,药物口服剂：硫酸亚铁枸椽酸铁铵注射剂：右旋糖酐铁,【体内过程】,吸收口服：吸收部位：十二指肠和空肠上段 形式：亚铁离子,影响铁剂吸收因素,【体内过程】,转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血浆中转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。排泄 主要通过肠粘膜细胞脱落以及胆汁、尿液、汗液而排出体外。每日约损失1mg。成人每天需补充铁1mg。,【药理作用】,参与血红蛋白的合成 铁是合成Hb的重要原料，体内的铁约95%用于合成Hb。 吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内线粒体中，与原卟啉结合，形成血红素，后者与珠蛋白结合，形成血红蛋白。 即 “铁+原卟啉=血红素 血红素+珠蛋白=血红蛋白”,临床应用,治疗缺铁性贫血，疗效较佳。P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3W后Hb明显上升。但达正常值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常，待Hb正常后尚需减半量继续服用2-3m。,造成缺铁的原因,慢性失血 钩虫病、月经过多、消化道溃疡、痔疮、子宫肌瘤等失血.铁需求增加 妊娠、哺乳期及儿童生长期等.营养不良和吸收障碍 萎缩性胃炎、慢性腹泻等。 红细胞大量被破坏如溶血、疟疾等,1.胃肠反应 胃肠刺激 宜餐后服用。 便秘、黑便 Fe与肠腔中的硫化氢结合生成硫化铁，减少了硫化氢对肠蠕动的刺激作而所致。黑便要注意与血便区别。,【不良反应】,2.过敏反应：少数患者出现畏寒、发热等过敏反应，严重时可致过敏性休克。3.急性中毒：小儿口服1g以上，严重胃肠症状、呼吸困难、休克（坏死性肠胃炎）。 救治：导泻、洗胃（1.5%NaHCO3）、去铁胺（络合剂，PO或im）、对症处理。,【不良反应】,制剂类型及选用,1. 硫酸亚铁：片剂，吸收好，胃肠刺激小，铁利用率高，作用温和，起效快且价格低廉，最常用。2. 枸檬酸铁胺糖浆：吸收率低但刺激小，用于不能吞服片剂的小儿。3. 右旋糖酐铁：针剂，毒性较大，适用重症患者或口服不能耐受者。,硫酸亚铁 为Fe2+，吸收良好 枸橼酸铁铵 为Fe3+，吸收差 富马酸亚铁 为Fe2+，含铁高 山梨醇铁、右旋糖钙铁 注射用铁剂,铁制剂特点,二、叶酸类,由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，为水溶性B族维生素。广泛存在于动植物性食品中，尤其绿色蔬菜中含量最高。正常人体每天最低需要量为50g。,【药理作用】,叶酸本身无活性，吸收后在体内被叶酸还原酶和二氢叶酸还原酶还原为具有活性的5-甲基四氢叶酸，作为甲基供给体使维生素B12转变成甲基B12，而自身变为四氢叶酸，作为甲基、甲酰基等一碳基团的传递体，参与嘌呤、嘧啶等物质的合成。 参与红细胞DNA合成,叶酸代谢,叶酸,叶酸还原酶,二氢叶酸还原酶,叶酸缺乏则一碳基团缺乏，影响核苷酸的合成，最明显的是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，导致DNA合成减少，细胞分裂与增殖抑制，出现红细胞增大、胞浆丰富、细胞核中染色质疏松分散、数目减少。表现为巨幼红细胞性贫血。,【药理作用】,1、治疗各种原因引起的巨幼红细胞性贫血，尤其对营养性、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血疗效好。,【临床应用】,【临床应用】,2、对维生素B12缺乏所致的“恶性贫血”，大剂量叶酸只能纠正血象，不能改善神经症状。故治疗时应以维生素B12为主叶酸为辅。,【临床应用】,3、对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用四氢叶酸无效，需用亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）治疗。,三、维生素B12,为含钴复合物，富含于动物的肝、肾、心脏以及蛋黄、乳类食品。药用的维生素B12为氰钴胺和羟钴胺。人体维生素B12必须从外界摄取。 为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,维生素B12的作用机制,口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。 胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”,【体内过程】,【药理作用】,参与叶酸循环利用 促使同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸和5-甲基四氢叶酸变成四氢叶酸的反应，促进四氢叶酸循环利用。当维生素B12缺乏时引起与叶酸缺乏相似的巨幼红细胞性贫血。,叶酸代谢,叶酸,叶酸还原酶,二氢叶酸还原酶,维持有鞘神经功能,促进甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酸辅酶A而进入三羧酸循环。当维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质的合成，引起有鞘神经纤维功能障碍，出现神经损害症状。,【药理作用】,【临床应用】,注射给药主要用于恶性贫血或与叶酸合用治疗巨幼红细胞性贫血。也可用于神经炎、神经萎缩、再生障碍性贫血的辅助性治疗。,在大量失血或失血浆所致血容量降低、休克等应激情况下，需要以全血、血浆或其它血容量扩充药补充，用以增加血容量，改善微循环。由于全血或血浆等制品来源有限，而等渗盐水、葡萄糖溶液则维持时间较短，均不能作为常规血容量扩充药。概念：是一类能维持血浆胶体渗透压、增加血容量、改善微循环的高分子