病例对照研究

病 例对照研究case-control study(retrospective study、case-reference study、case-compared study),2,提纲,第一节 概述（原理与分类）第二节 设计步骤第三节 资料的处理模式与分析指标第四节偏倚与控制第五节优点与局限性,第一节 概述,4,调查对象（人群）,具有某种因素,不具有某种因素,患病率 患病率,？,分成两组（分析资料时）,提出病因假设,疾病,暴露因素,？,现况研究,5,提出病因假设,验证病因假设,疾病,暴露因素,？,队列研究,？,原理示意图,病例对照研究,一、定义 选定患有某病和未患某病的人群，分别调查其暴露(如环境因素、遗传因素、内分泌作用以及保护因子的缺乏等)于某个危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及关联程度大小的一种观察研究方法。,病例对照研究,9,暴露调查,疾病诊断(普查、医院）,选择病例,选择对照,源人群,病例对照研究示意图,原理示意图,二、特点1. 属于观察法；2. 设立对照；3. 观察方向是由果及因；4. 不能确证 (验证) 暴露与疾病 的因果关系。,12,简史 1952年Doll & Hill 对吸烟与肺癌的研究； 1959年Mantel-Haenszel 发展了分析方法； 1970年MacMahon 对高年产妇与乳腺癌的研 究； 1971年Herbst 对乙烯雌酚与年轻妇女阴道癌 的研究； 70、80年代国内进行了大量的研究，如钩体 感染与脑动脉炎关系的研究。,三、经典范例,1.年轻女性阴道腺癌病因 美国波士顿妇产科医师Herbst注意到该院19661969年间诊断的7例2133岁年轻女性阴道腺癌病例，这是一种非常罕见的癌症。多发生于50岁以上的妇女中。 按照病例同级病房出生不超过5天进行病例对照研究，调查其母亲病史，发现母亲怀孕期间服用过已烯雌酚与女儿发生阴道腺癌有非常明显的关系。,14,表5-1 病例对照研究部分资料,2.细菌性痢疾爆发的原因 某年8月，武汉某医学院与医院职工及家属703人出现细菌性痢疾腹泻。罹患率为18.05%，290例需要住院。 经过病例对照研究，提出了冷饮食物引起的假设。,四、研究种类 按研究目的分类： 1. 探索性病例对照研究 2. 检验性病例对照研究 按研究设计的病例与对照配比分类： 1. 成组病例对照研究 2. 配比病例对照研究 群体配比：在选对照时要求匹配的因素所占比例与病例中一致。 个体配比：以病例和对照的个体为单位进行匹配。如1：1；1 ：2；1：M。,配比的概念：是对结果产生影响的其他因素进行平衡限定，以保证病例组和对照组的研究因素不受影响。,23,杂交型,巢式病例对照研究 在一个实施中的队列研究内实行一项病例对照研究。以队列研究中发生的病例为“病例”，从同队列内未发病者中随机抽样获得“对照”。,24,巢式病例对照研究实施方法,（1）确定某一人群作为研究队列； （2）收集队列内每个成员的相关信息和生物标本； （3）随访一段预定的时间； （4）确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例 组成； （5）用危险集（risk-set sampling)为每个病例抽取一定数量的对照构成对照组； （6）抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本作相关的化验； （7）作统计分析计算OR； （8）获得研究结果并得出结论。,25,特点,1、在发病前收集暴露信息，可避免或减 少回忆偏倚；2、减少花费，出结果快；3、特别用于产生新的病因假设时的研究；4、一般不适用于非常罕见的疾病；5、可以做因果联系的推断。,26,变体型,病例病例对照研究累积病例对照研究病例交叉对照研究病例双亲对照研究无对照病例研究,27,用途,（一）病因探索（二）药物有害作用的研究（三）疾病预后因素的研究（四）检验病因假说（五）为进一步前瞻性研究提供依据（六）评价防治措施的效果,第二节 设计原则与步骤,29,研究步骤,（一）提出假设 根据描述性研究或其他研究提出的结论或临床所见的感性认识等，提出病因假设。（二）研究计划1. 对照形式的选择； 2. 病例与对照的来源与选择方法； 3. 确定调查时间与地点； 4. 样本中病例与对照的比例； 5. 调查哪些可疑因素； 6. 人员培训； 7. 调查表。,30,31,32,33,（三）收集资料（四）资料的整理分析 列出归纳表、确定是否需要分层、计算X2MH、OR、可信限，然后评价这些因素对疾病的影响。（五）写出研究报告。,一、提出假设 查明有关已知或可疑因素、前人研究方法、结论与存在的问题等，提出病因假设。,二、研究对象的选择 （一）病例的选择1. 病例内外部特征的限制 内部患病部位、病理类型、诊断标准。 外部年龄、性别、种族。 2. 病例类型的选择 新发、现患、死亡。 3. 病例来源限制 医院住院或门诊病例。 社区调查。,（二）对照的选择 条件1. 未患此病的人（可以是其它疾病）；2. 除研究因素外其它条件一致；3. 来自同一人群；4. 根据需要确定配比数。 来源 1. 从医院病人中选对照； 2. 从全人口中选对照； 3. 从亲属、同事、邻居中选对照。,（三）对照类型的选择1. 如果研究目的是广泛探索疾病危险因子，选择成组对照；2. 如果所研究疾病为罕见病或病例少，选择个体配比；3. ：M的配比，M值越大效率越高，但不宜超过。,（四）配比(matching) 配比因素的确定 1. 已知或非常怀疑某种因素为研究中的混杂因子； 2. 数量上可分为定量和定性； 3. 配比因素应小于个。 （一）配比过度 （二）配比方法,40,样本量估计,影响样本大小的因素 1.研究因素在对照组中的暴露率Po；2.预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR；3.希望达到的检验显著性水平，即假设检验 第I类错误的概率；4.希望达到的检验把握度（1-），为统 计学假设检验第类错误的概率。,1. 不匹配样本量估计(病例数=对照数）,42,不匹配样本量估计,例：拟进行一项病例对照研究，研究吸烟与肺癌的关系。预期吸烟者的比值比为2.0，人群吸烟率约为30%，设=0.05（双侧），=0.10，估计样本含量n。 先用上式求p1： p1 =(2 0.3)/（10.320.3）=0.46=(0.3+0.46)/2=0.38 =1-0.38=0.62 再用公式5.1求n： n191 即每组需要调查191人。,2、 1:1 配比样本量估计,三、资料的收集(获取研究因素的信息) 1. 变量的选定； 2. 变量的规定； 3. 变量的测量；资料的收集方法,四、资料的整理分析 列出归纳表、确定是否需要分层、计算X2MH、OR、可信限，然后评价这些因素对疾病的影响。五、写出研究报告,46,暴露调查,疾病诊断(普查、医院）,病例组,对照组,源人群,病例对照研究示意图,第三节 资料的处理模式 与分析指标,一、资料整理 1. 原始资料处理； 2. 资料的分组、归纳、编码、输机。二、资料分析 （一）描述性统计 1. 一般特征； 2. 均衡性检验； 3. 比较两组的频数比例是否符合统计要求。 （二）推断性统计,三、成组病例对照研究的资料分析 1. 基本构架病例对照研究资料整理表 暴露 C 合计 + a b a+b=n1 c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=mo N,2. 分析指标统计学假设检验 卡方检验： 两组差异有统计学意义说明暴露因素与疾病的关联不是由抽样误差造成的 。,51,病例对照研究资料整理表 暴露 C 合计 + a b a+b=n1 c d c+d=n0 合计 a+c=m1 b+d=mo N,3.计算暴露与疾病的关联强度（odds ratio,OR) ：,52,比值：某事物发生的概率 不发生的概率,A马：得胜的概率为75%， 失败的概率为25%； 得胜的比值为3.0B马：得胜的概率为60%， 失败的概率为40%； 得胜的比值为1.5A和B 比值比为 3.0/1.5=2A和B 得胜的概率之比为75%/60%=1.25,OR数值范围对暴露与疾病关联的意义,OR1为正关联,OR的可信限 OR可信区间(confidence interval, CI) 计算方法：woolf法 Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d lnOR95%CIlnOR1.96,b、Miettnen卡方值法 OR95%CI = OR (11.96 / )（0.821.22) (1.561.98) (0.120.34),OR的流行病学意义（可估计RR）,举例：Doll和Hill吸烟与肺癌关系的病例对照研究,病例对照合计有吸烟史 688 650 1338无吸烟史21 59 80合计 709 709 1418,X2检验,计算比值比OR计算OR的95%可信区间,4.危险性评价,1.肺癌患病组与对照组两组的吸烟暴露率比 较有显著性差异(x2=19.13，P0.001);2.肺癌者吸烟比值是对照者吸烟比值的2.97倍，其95%可信区间为1.834.90。吸烟与肺癌高度关联，吸烟是肺癌发生的一个重要的危险因素。,四、配比资料的分析 配比病例对照研究资料归纳表 病 例 a b a+b c d c+d 对子数 a+c b+d t=a+b+c+d,对子数,对照,OR/,OR95%CI=,配对方法-男性肺癌与健康配对(病例/对照),a,b,d,a,c,美国Sartwell探讨口服避孕药与妇女患血栓栓塞关系的病例对照配比研究口服避孕药与妇女患血栓栓塞关系的配比研究 病 例 有用避孕药史 无用避孕药史 合计有用避孕药史 10 13 23 无用避孕药史 57 95 152 合计 67 108 175,对照,X2检验,计算OR值,计算OR的95%可信区间,危险性评价,1.血栓栓塞患者与对照有无使用避孕药史的配 对比较有显著性差异(x2=27.66，PORMH 正混杂。 OR（分层前）ORMH 负混杂。,分层分析的步骤,74,（3）分级暴露资料的分析：不同暴露水平的资料，可用来分析疾病和暴露的剂量反应关系，以增加因果关系推断的依据。,表5-12 男性每日吸烟的支数与肺癌的关系,75,2=43.15，自由度=3，p0.001,4) 2趋势检验自由度为1的2趋势检验公式为：,T1=1625；T2=3088 ；T3=8002；V=104.00392=63.0842 自由度=1，p0.01说明剂量反应趋势有很显著的统计学意义。,76,第四节、偏倚与控制,77,一、常见的偏倚 （一）选择性偏倚 由于研究对象与非研究对象间的特征有系统区别而产生的误差。可分为： 1.入院率偏倚 2.现患病例-新病例偏倚 3.检出征候偏倚 4.时间效应偏倚,78,入院率偏倚（admission rate bias）,利用就诊或住院病人作为研究对象由于入院率的不同而导致的偏差。举例：A病与B病患者各为1000人，暴露于某种因素X者各为200人，暴露率都为20%，求得OR=1。,79,再设患A病者的住院率为50%，患B病者的住院率为20%，暴露于因素X的住院率为40%，则：OR=1.86， p0.05,80,现患病例新病例偏倚（prevalence-incidence bias） (Neyman bias),病人在患病以后可能会改变生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平。因此，选用现患病人和选用新病人 研究结果不同。,81,检出征候偏倚（detection signal bias）,（病人发现率：3/5 vs 1/6）,对照组（暴露率10%）,（子宫内膜癌） 病人（暴露率10%）,病例组（暴露率28.57%）,服用雌激素,不服用雌激素,82,4. 时间效应偏倚(time effect bias),在调查中已经有病，但是缺乏早期检测手段而被认为是非病例的人，可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。,（二）信息偏倚 在收集整理资料过程中由于测量暴露或结局的方法有缺陷造成的系统误差。可分为： 1. 回忆偏倚 2.调查偏倚,（三）混杂偏倚： 基本特点：1. 混杂因子必须是所研究疾病的独立危险因子；2. 在非暴露组中，它必须是一危险因子；3. 混杂因子不应是疾病因果链上的中间变量；4. 在人群中的分布与所研究的暴露的分布相关；5. 对混杂因素可用分层分析、标准化处理；6. 对明显偏倚下结论应慎重。排除方法：限制、匹配、分层分析、多因素分析,二、偏倚的控制 1. 认识其重要性，并预防其发生或进行适当的处理。 2. 在预防上应加强科学设计，如随机原则、双盲及指标的客观性等。 3. 资料处理中应注意两组均衡性。 4. 分析偏倚发生的原因。,病例对照研究的优点与局限性,一、优点 1. 可用于对罕见病的研究； 2. 较快地估计慢性病的危险因素； 3. 省时、省钱、省人力，并易于组织； 4.可检验有明确假设的危险因素，又可 广泛探索尚不够明确的众多因素。,二、局限性 1. 对暴露比例低的疾病的因素，需样本太大； 2. 易造成选择偏倚； 3. 难以避免回忆偏倚； 4. 混杂的影响较难控制； 5. 难以判断疾病与暴露时间的先后。,89,病例对照研究的发展方法,流行病学研究的发展，特别是分子生物学技术的引入，要求流行病学研究方法有所提高和改进，因而在病例对照研究中衍生了多种改进的、非上述传统意义的病例对照研究方法。,90,1.巢式病例对照研究 它是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种研究方法，也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的设计思路进行研究分析。 前瞻性巢式病例对照研究(prospective nested case-control study)： 回顾性巢式病例对照研究(retrospective nested case-control study)：,91,2.病例-队列研究（case-cohort study） 基本原理：队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组， 与上述随机对照组进行比较。,92,3.病例交叉研究 (case-crossover design) 基本思想是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未