儿童哮喘诊治进展

儿童支气管哮喘诊治进展,Died in Vienna because there is no effectivetreatment for asthma,1770-1827（57岁）,贝多芬,1953-1995（42岁）Died in Thailand due to acute asthma exacerbation,邓丽君,中国哮喘患者死亡率在全球最高！,在中国，每100,000位哮喘患者中有36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。,Asthma Prevalence and Mortality,Source: Masoli M et al. Allergy 2004,流行病学,Prevalence Death rates (per 10,0000 ）population)China 0.5-3.3% 36.7worldwide 0.1-32% 1.3,上海1990：1.79%2000：4.52% 2013: 7%,欧洲及北美 10%亚洲 5%,哮喘的负担,哮喘是世界上最常见的慢性病之一许多国家的发病率在增加，尤其是儿童是缺课和缺勤的重要原因哮喘症状严重程度的增加使处于死亡危险的人数也增加,哮喘的定义,一种呼吸道的慢性炎症疾病许多细胞和细胞组分参与慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短广泛的、不同程度的、通常可逆的气流受限,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA介质释放调节,单核细胞,许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用,淋巴细胞是主要的调控细胞嗜酸粒细胞是主要的效应细胞Th1/Th2细胞因子失衡,哮喘发病机制,危险因素(哮喘的发生),气道高反应性,危险因素(哮喘的发作),症状,气道阻塞,宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素,环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续,导致哮喘发作的因素,变应原空气污染物呼吸道感染运动和通气过度气候改变二氧化硫食物添加剂、药物,导致哮喘发生的危险因素,宿主因素遗传易感性特应性气道高反应性性别种族/裔属,环境因素室内变应原室外变应原职业致敏物吸烟空气污染,呼吸系感染寄生虫感染社会经济因素家庭结构食物和药物肥胖,咳嗽,喘息,呼吸困难,尤其：活动后吸入冷空气后夜间感冒后突然发作性,胸闷呼吸时产生 哮鸣音,尤其： 间歇性或多变 用力后出现夜间发作,?,提示哮喘的核心症状,症状,肺功能受损,气道高反应性气道阻塞,气道炎症（黏液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘的发病金字塔,哮喘病理生理学,支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,哮喘病理生理学,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,气道炎症,平滑肌功能障碍,气道重塑,沙美特罗LABA,氟替卡松ICS,支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放,炎症细胞浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,哮喘加重,正常,哮喘加重时,上皮细胞,黏膜下层,平滑肌,气道腔,气道炎症：分布广泛易变，经常是可逆的气流受限！,炎症,气道重塑,呼气,容积,吸气,气流,呼气,容积,吸气,气流,其他因素,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,管腔,上皮,上皮下胶原沉积,Holloway et al. Asthma and Rhinitis.1995.,轻度哮喘时的上皮下胶原沉积,Holloway et al. Asthma and Rhinitis. 1995.,管腔,上皮下胶原,平滑肌,哮喘时的平滑肌肥大,上皮受损,P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998,基底膜增厚,平滑肌增生,哮喘的气道重塑：不完全可逆的改变,Chetta et al. Chest. 1997; 111:852-857.,严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度,30,25,20,15,10,5,0,严重 (n=6),中度 (n=14),轻度 (n=14),健康者(n=8),p0.01,p0.003,#,# p3岁,喘息呈反复发作者2.发作时双肺闻及哮鸣音,呼气相延长3.支气管扩张剂有明显疗效4.除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病5.支气管舒张试验阳性,咳嗽变异性哮喘(Cough Variant Asthma)诊断标准,1.咳嗽持续或反复发作1月,常在夜间和清晨发作,运动后加重2.无感染征象,抗生素治疗无效3.有个人过敏史或家族过敏史,变应原皮肤实验阳性可作辅助诊断4.气道呈高反应特征,支气管激发试验阳性可作辅助诊断5.除外其他原因引起的慢性咳嗽,哮喘控制的分级,*任何时候发生急性发作都应立即评估维持治疗方案是否恰当任1周内有1次发作此周定义为未控制 5岁及以下儿童的肺功能结果可信度低.,小儿哮喘试验室检查,外周血嗜酸性粒细胞增高痰液检查 ：,1.嗜酸细胞增多，并有脱颗粒2.合并感染时，而中性粒细胞比例增高3.嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）增高,胸部X线检查,肺部X线大多无特殊发现 重症哮喘和婴幼儿哮喘急性发作时，两肺透亮度增加 支气管哮喘的鉴别诊断中,胸部X线检查有较大价值,肺功能检查,对于哮喘的诊断,鉴别诊断,病情的评价和疗效判断均有极大帮助第一秒用力肺活量(FEV1)测定在哮喘病诊断上具有很重要价值 ，常降低 FEV1实测值/预计值(FEV1%pre)用来表示哮喘患者气道闭塞程度 支气管舒张试验：FEV1改善率15%则认为试验阳性 改善率=（吸药后FEV1-吸药前PEV1）/（吸药前FEV1）100%,气道反应性测定支气管激发试验,气道反应性测定,即测定FEV1下降20%时所需激发物的浓度和累积剂量,来判断气道反应性的高低 气道反应增高是诊断支气管哮喘的较为可靠的指标,特异性过敏原诊断,体内试验：皮肤点刺试验，是发现和明确哮喘的诱发病原因和协助诊断最基本、简便、快捷的方法 体外试验：血清特异性IgE测定,儿童哮喘和喘息的自然病程,Martinez FD, Godfrey S. eds. Wheezing Disorders in the Preschool Child. 2003.,提示哮喘诊断的临床症状和体征,每月1次的频繁发作性喘息活动诱发的咳嗽或喘息非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽无季节变化的喘息症状持续至 3岁儿童的反复感冒下延至胸部（go to the chest)， 或者持续 10天使用抗哮喘药物后症状改善,高度提示哮喘诊断的临床症状,症状在以下情况下出现或加重接触长毛动物 接触化学雾粒/烟雾接触花粉 接触屋尘螨温度变化 过度运动/活动呼吸道(病毒)感染 药物(阿司匹林,-R阻断剂)强烈的情绪表达,儿童哮喘的诊治的要点,绝大多数5岁儿童发生的喘息是哮喘年龄越小,由其他原因导致反复喘息的机会越大虽有存在过度治疗的可能性,应用有效的抗炎和支气管舒张剂比抗生素更有效地缩短喘息时间和病情的严重度5岁儿童确诊的有效方法是短效支气管舒张剂和吸入糖皮质激素的试验性治疗哮喘症状日志（PEF）是哮喘管理的重要手段 过敏原皮肤试验和特异性IgE测定有助于识别危险因素，有利于环境控制策略的推荐,病人如有下列主要危险因素之一项者: 父母有哮喘 本人有湿疹或有下列次要危险因素之两项者: 外周血嗜酸性粒细胞4% 非感冒的喘息 过敏性鼻炎至学龄期,哮喘预测指数(3岁喘息者),5岁儿童哮喘的诊断主要基于临床症状的评估和体格检查，在此年龄组儿童常用的确定哮喘诊断的方法是速效支气管舒张剂和吸入糖皮质激素的试验性治疗，如治疗时临床症状显著改善，而停药后症状加重，支持哮喘的诊断。用于年长儿和成人的诊断方法，如气道反应性测定和气道炎症标记物很难在此年龄儿童进行，而作为主要的哮喘诊断和监测手段的肺功能检查在幼龄儿童并不可靠，45岁的儿童可以教会其使用峰流速仪，但是必须由家长辅助以保证其正确使用。,儿童哮喘诊断和监测的方法,小儿哮喘鉴别诊断,呼吸道感染性疾病 ：如毛细支气管炎,支气管肺炎先天性喉喘鸣支气管异物先天性心血管异常：严重的左向右分流 心源性哮喘 胃食管返流喉反神经麻痹 肺部变态反应性疾病,小儿哮喘的治疗,(一)治疗原则长期,持久,个性化,规范化发作期:快速缓解症状,抗炎,平喘缓解期:长期控制症状.抗炎.避免触发因子, 降低气道高反应性,加强自我保健,(一)治疗目标,有效控制急性发作症状并维持最轻的症状,甚至无任何症状防止哮喘的加重尽可能使肺功能维持在接近正常水平保持正常活动(包括运动)的能力避免哮喘药物的不良反应防止发生不可逆的气流受限防止哮喘死亡,降低哮喘死亡率,防 治,避免暴露于危险因素 选择治疗药物 1.控制哮喘的药物： （1）.糖皮质激素是最有效的抗变态反应药物 1）给药途径 A.吸入给药 :首选 局部抗炎作用强 药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小 全身性不良反应较小,吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物 气雾剂,气雾剂工作原理,精确的计数窗，病人易掌握,雾化溶液,2).口服给药,急性发作病情较重的哮喘 重度持续哮喘吸入大剂量激素治疗无效,3）.静脉给药,严重哮喘发作时,哮喘的控制性治疗,哮喘的具体治疗应注重个体化，根据年龄和严重度制定合适的治疗方案吸入激素仍是哮喘长期控制治疗的首选药物联合治疗有助于哮喘病情的改善,哮喘急性发作的临床