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精品文档 1欢迎下载 摘要 表观遗传调节异常逐渐被认为是癌症的标志 尤其是翻译后的组蛋白修 修饰 被认为在癌症发展过程中起到关键作用 后翻译组蛋白修饰参与致癌作 用的各个阶段 组蛋白修饰也被探索为疾病发生发展的可能标志物 这篇文章 讨论了组蛋白修饰在癌症生物学中扮演的角色以及探索他们预后的可能性 癌症一直被公认为多效性和多方面的疾病 和发展的起始 是由无数的因素的 影响 由于其显著的错综复杂性 癌症的概念作为表观遗传疾病 以及遗传 改变已经获得了相当大的势头 在科学界 1 表观遗传学是研究遗传的表 型 这是不是由 DNA 序列编码 2 3 对于癌症 表观遗传学 通常是指在 DNA 甲基化变化微小 组蛋白翻译后修饰 和其他染色质元素 可以改变基因 的表达 组蛋白修饰和癌症 组蛋白是高度保守的碱性蛋白质 可以成为氨基酸残基位于 N 末端 C 末端的翻译后修饰 有四个核心组蛋白 蛋白 2 个 H2A B 组蛋白 2 H2B 组蛋白 3 H3 和组蛋白 4 H4 和一个连接组蛋白 组蛋白 1 H1 约 146 个碱基对的 DNA 缠绕在组蛋白八聚物 组成每个核心组蛋白的两个副本 在左 手超螺旋圈 H1 这是不包括在核小体的 珠 作为一个连接有助于安全的 DNA 缠绕在核小体 组蛋白残基磷酸化 乙酰化 甲基化可以成为 sumolyated 泛素化 和 ADP 核糖基化 不像其他的修饰 氨基酸的甲基化 如赖氨酸和精氨酸 可以改变量 赖氨酸残基 K 可以是单 双 或三甲基化 而精氨酸残基 R 可以是单甲基化和对称或不对称的二甲基化 值得注意的是 无论是乙酰 化 AC 和精确的 me 的赖氨酸甲基化 即单 二 和三甲基化 都可以 影响染色质的活性和失活的状态和随后的基因的转录状态 浓缩的乙酰化组蛋白尾巴是具有代表性的与转录激活有关的基因 而 甲基化的功能性结果取决于甲基基团的数目 残基本身 其位置在组蛋白尾部 精品文档 2欢迎下载 例如 组蛋白 3 赖氨酸 4 二和三甲基化 H3K4me2 和 H3K4me3 和组蛋白 3 赖氨 酸 9 H3K9me1 化与开放的染色质和活性相关的基因表达 而组蛋白 3 赖氨酸 27 二和三甲基化 H3K27me2 和 H3K27me3 和组蛋白 3 赖氨酸 9 二和三甲基化 H3K9me2 和 H3K9me3 与活性染色质和基因表达的激活有关 此外 一些标志 如组蛋白 3 赖氨酸 4 单甲基化 H3K4me1 和组蛋白乙酰化赖氨酸 27 3 H3K27ac 在基因增强子中被发现 甚至远距离影响基因表达 活性剂富含 H3K27ac 而那些只有 H3K4me1 的活性增强剂准备响应一个刺激激活 从组蛋白的尾部添加或去除翻译后修饰是动态的 是由多个不同的组 蛋白修饰酶进行的 该酶参与所谓的 写作 和 擦除 这些可逆的标志包括 组蛋白乙酰转移酶 HATs 和组蛋白去乙酰化酶 HDAC 组蛋白甲基转移酶 HMTs 组蛋白去甲基化酶 HDMS 组蛋白泛素化酶以及去泛素化酶 可以 是具体的 即组蛋白甲基转移酶和 demethylses 或一般 即 HATs 和 HDACs 他们都可以识别和改变组蛋白尾部的氨基酸残基 应该指出的是 例如组蛋白 去甲基化酶在 2006 年被第一次发现 这些酶以及组蛋白的甲基化都可以修饰组 蛋白以外的蛋白 由于组蛋白修饰在基因调控和表达的基本作用 所以在癌症 中发现组蛋白标志物的异常模式不是令人惊讶的 在高通量测序技术的进步已 经发现在肿瘤发生过程中出现染色质变化的全基因组的映射 据报道 癌细胞 失去了组蛋白乙酰化和甲基化 主要发生在乙酰化和三甲基化的组蛋白 H4 Lys16 Lys20 残基 这些损失也与 DNA 重复序列的甲基化有关 癌细胞的一个 显著的特征 组蛋白修饰酶不恰当的修饰 如 HDACs HATs HMTS 和 HDMS 通常负 责异常的组蛋白修饰 例如组蛋白去乙酰化酶 经常被认为在前列腺癌和胃癌 是过度表达 HDAC1 被证明与视网膜母细胞瘤蛋白 Rb 的抑制有关 与 Rb 共 同抑制与编码细胞周期蛋白 cyclin E 相关的转录因子 E2F 调控的启动子 同时 融合蛋白的异常结构是通过 HAT 和与 HAT 相关的基因的染色体易位而发生的 是在白血病中被发现的 在肿瘤细胞中的组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的异 常也会导致异常的组蛋白修饰方式 删除一个特定的甲基转移酶 EZH2 与小 鼠体内自发的 T 细胞白血病发生高频率相关 此外 EZH2 基因被发现在前列腺 癌和乳腺癌中高表达 精品文档 3欢迎下载 Histone modification and cancer prognosis 癌症是一种多样化的疾病 对于每个人来说经常会产生不同的临床结 果 即前列腺癌或乳腺癌 临床结果可能被评估 但不限于 原发肿瘤的提取 转移 和治疗药物的程度都与肿瘤的复发有关 根据癌症临床行为来确定最合 适的治疗措施是必不可少的 考虑到癌症的多样性以及癌症的临床表现也是因 人而异 大量努力被投资在发现癌症的分子标志物 这些分子标记物在诊断前 诊断中和诊断后都扮演重要角色 包括单核苷酸多态性 染色体易位 基因突 变 基因组的表达模式 特定基因启动子的甲基化状态 以及组蛋白的后翻译 修饰 虽然翻译后蛋白修饰尚未正式进入临床癌症生物标志物的大厅 大量 研究表明 组蛋白修饰可以预测各种癌症的预后 表 1 本节将简要概述的癌 症包括 肺 前列腺 乳腺 白血病 肾脏 肝脏 胰腺 食管和胃癌 肺癌 在美国 肺癌和支气管癌的死亡率比任何其他癌症都要高 美国癌症 协会估计 2012 男性和女性的肺癌和支气管肺癌死亡人数分别占 29 和 26 原发性非小细胞肺癌 NSCLC 是亚洲和西方人群恶性肿瘤相关死亡的主要原因 临床病理学分析结果表明 非小细胞肺癌组织低水平的 H3K9ac H3K9me3 和 H4K16ac 和肿瘤复发呈正相关关系 然而根据患者的组蛋白修饰模式发现乙酰 化占主导地位组具有较好的预后 但甲基化占主导地位组与不良预后相关 此 外 患有大细胞或鳞状细胞癌的非小细胞肺癌患者 其肿瘤高水平 H3K4me2 表 达和腺癌较低水平的 H3K9ac 增加了的 I 期病人生存率 H4 组蛋白修饰也显示 在肺癌组织中的异常模式 在早期的癌前病变可以观察到 H4K5 H4K8 的乙 酰化 H4K12 H4K16 的去乙酰化和 H4K20me3 的低表达 H4K20me3 经常在细胞癌 和癌症早期病变时被发现 H4K20me3 的表达量随着疾病进展而下降 H4K20me3 表达量下降在腺癌中是不常见的 但 I 期腺癌患者一旦被观察到其表达量下降 就意味着生存率的下降 H3K4me2 和 H3K18ac 水平降低也与腺癌的低生存概率 例相关 精品文档 4欢迎下载 乳腺癌 乳腺癌是一种异质性的疾病 从癌变前的增生到具有浸润性和转移性 的癌症是导致女性死亡的第二大杀手 检查人乳腺癌的特点显示 组蛋白修饰 状态 肿瘤生物标志物的表型和临床结果有高度显着的相关性 在腔样乳腺肿 瘤中检测到全组蛋白乙酰化和甲基化水平升高与良好预后相关 同时 中等水 平低的 h4k12ac H3K18ac 和 以及 H3K4me2 H4K20me3 和 H4R3Me2 与较差的 预后相关包括基底癌 HER 2 阳性肿瘤 此外 该分析还显示大多数乳腺癌病例 中表达量低或缺失 H4K16ac 可能是乳腺癌的一个早期迹象 除了在全球范围 内的组蛋白修饰的改变 乳腺癌也表现出特定的基因特异性组蛋白改变 乳腺 癌组织的染色质免疫共沉淀 ChIP 分析表明 着丝粒卫星 SAT2 随着 H3K9me3 的水平上调 这是转录抑制的标志 组蛋白修饰酶的异常表达与乳腺癌的预后有关 EZH2 的过表达 被证 明与乳腺癌的侵袭性和患者较差的预后相关 LSD1 或 kdm1a 也在雌激素受体 ER 高阴性肿瘤被发现 此外 患者的肿瘤具有组蛋白去乙酰化酶 6 HDAC6 高表达是一种晚期反应雌激素诱导上调表达的基因 有一个较低的 水平 这种酶的预后较好 在无病生存期 白血病 美国癌症协会估计 2012 年将有 47150 个新的白血病患者 白血病是 骨髓和血液的一种癌症 根据细胞类型和生长为四个主要群体速率分类 急性 淋巴细胞 ALL 慢性淋巴细胞性 CLL 急性髓系白血病 AML 及慢性粒 细胞白血病 CML 几乎 90 的白血病病例诊断成人 AML 患者和慢性淋巴细胞 性白血病 芯片分析 AML 患者样本显示 上百个启动子区域与 H3K9me3 水平下 降有关 H3K9 突变信号改善 染色体核型 年龄都与预后预测有关 芯片分析 还表明 在 AML 患者中组蛋白去乙酰化酶 1 HDAC1 和许多的 HDAC1 的结合改 变了参与造血基因的启动子从而调控转录和信号转导是一种常见的特征 此外 精品文档 5欢迎下载 HDAC1 的结合模式也与患者生存率相关 胃癌和食管癌 胃癌是一种常见的侵袭性恶性肿瘤 其预后较差 2012 年 GC 发生在 美国估计有 21300 例新病例 估计 10540 人死亡 胃腺癌的免疫组织化学分析 表明 H3K9 甲基化水平 H3K9me3 与肿瘤分期 淋巴管浸润 肿瘤复发呈正 相关 此外 基因组分析表明 高表达的 H3K9me3 与低生存率呈正相关 这是 转录抑制的标志 芯片分析显示 128 个基因的 H3K27me3 水平差异显著 有 119 个基因处于高水平表达 即 MMP15 UNC5B 和 SHH 的标记和 9 个处于低水平 表达 即 Rb1 和 aff3 食管癌的发生占美国所有癌症 1 3 据估计 2012 年大约有 12000 人 将死于食管癌 从恢复的食管癌患者样本进行临床病理分析食管鳞状细胞癌 ESCC 显示肿瘤的分化和 H3K18ac H4R3Me2 H3K27me3 水平呈正相关 早期阶 段 H3K18ac 和 H3K27me3 低表达与更好的预后相关 食管鳞状细胞癌的 H3K18ac 和 H4R3Me2 表达也与无复发生存率 RFS 相关 食管癌患者也表现出 EZH2 基 因的异常表达 这是与浸润深度更大 远处转移 与较短的无病生存时间显著 相关 肾脏 肝脏 胰腺癌症 在 2012 年 大约有 65000 例新发病例 13540 例 肾 癌死亡 肾细 胞癌可分为 3 类 肾细胞癌 RCC 92 肾盂癌 RPC 7 肾母细胞瘤 1 儿童癌症 通常发生在 5 岁之前 当组蛋白 H3 赖氨酸 4 H3K4 单 二和三甲基化水平在 RCC 样本发现 H3K4me3 染色更加强烈 而 H3K4me1 和 H3K4me2 在不同肾癌中表达相似 H3K4 甲基化的联合修饰是 RFS 的独立预测因 子 在 RCC 患者的不良预后也与较低水平的 H3K9me1 相关 2012 年预计有 28720 例新发的肝癌 包括肝内胆管癌 其中 80 以上 为肝细胞癌 肝癌 肝癌是全世界癌症死亡的主要原因 尽管改进外科技术和 化疗长期预后仍然不佳 免疫组织化学分析显示高表达的 H3K4me3 与 HCC 患者 预后呈负相关 H3K27me3 的高表达水平也预示着 HCC 患者较差的预后 相关分 精品文档 6欢迎下载 析表明 H3K27me3 在肝癌高表达与肿瘤体积大小 多样性 分化差显著相关 此外 在肝癌患者 H3K27me3 的高表达与生存时间缩短 血清甲胎蛋白 水平 肿瘤大小和多样性 临床分期 血管浸润和复发密切相关 胰腺癌是一个死亡率高达 97 98 且极具侵略性的疾病 这种恶性肿瘤 的预后极差 主要是由于其侵袭性的生物学行为和晚期症状的临床诊断 有关 胰腺癌的分析显示低水平的 H3K4me2 H3K9me2 或 H3K18ac 都可以作为单因素 和多因素模型中独立的预测因子 结合低水平 H3K4me2 和 或 H3K18ac 是最重要 的预测因子 在亚组分析中 在胰腺导管腺癌 EZH2 的表达还与患者的生存率和 疾病的侵袭性相关 高水平的 EZH2 与 E cadherin 的表达量的降低均具有显著 的相关性 总结 尽管诊断和技术有所改进 癌症治疗仍然具有挑战性 这是一个异质 性的疾病 不同的患者往往有不同的临床表现 因此 预测癌症的临床行为可 以确定最合适的治疗干预措施 更好地了解早期的组织学和分子的变化 在前 体病变的发生以及恶性肿瘤 也可能改善临床预后 并允许更好的治疗药物的 发展 通过文献综述表明 组蛋白翻译后修饰在肿瘤生物学中发挥重要的作 用 成为疾病亚型的显著预测因子 在肿瘤组织中 组蛋白标记总体水平的下 降 如 H3K9Ac H3K18ac H3K4me1 H3K4me2 H3K9me2 H3K9me3 H4K5ac h4k8ac H4K16ac H4K20me3 和 H4R3Me2 与许多癌症患者的不良预后有关 而且文章还 表示组蛋白甲基化和乙酰化水平的下降可能导致癌细胞的转移 因为癌细胞的 增值速率很快而且癌细胞内大分子生物合成反应

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