癫痫抽搐发作的诊断及药物治疗

癫痫抽搐发作的诊断及药物治疗,主要内容,癫痫的定义,ILAE（2005）：“癫痫是一种脑部疾病，其特点是脑部有持续存在的癫痫反复发作的易感性，以及由于这种疾病引起的神经生物学、认知、心理和社会后果，癫痫的确诊应至少有一次癫痫发作”French and Pedley（2008）：“至少有两次发作（Seizure）， 发作前没有其他疾病或情景诱因”,Freuch JA,Pedlay TA. N Engl J Med 2008;359:166-167.,癫痫的定义,Fisher等（2014）癫痫实用性定义1. 间隔24小时以上有两次非诱发性发作2. 一次非诱发性发作unprovoked seizures（或反射性发作），发作后在未来10年发作的可能性与两次非诱发性发作相同（至少60%）3. 应做出癫痫综合征的诊断,Fisher et al . Epilepsia. 2014 Apr;55(4):475-82.,癫痫是常见的神经系统疾病,癫痫为常见的神经系统疾病，可发病于任何年龄，治疗周期长为其特点,吴建中. 癫痫学新进展(吴逊主编)2006.P5-13,癫痫样发作不等同于癫痫,神经元过度及不可控制的一过性发放，导致发作性症状；可由多种病因引起。,Hart and Sander 2008.,癫痫样发作（Epileptic Seizure）癫痫,主要内容,抽搐发作（Covulsive Seizure或Convulsion）,抽搐发作包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作“第一个临床表现的开始即涉及两侧半球，运动性症状为双侧的。发作时脑电图为双侧性的。表明发作性发放涉及双侧半球”,Engel et al. Epilepsy A comprehensive Textbook.2008.P553.,抽搐发作的症状学,“抽搐的强直期突然开始或从限局部位开始，并逐渐扩布。头躯干及四肢僵硬并固定于某一姿势，面部扭曲，睁眼，双眼球向上或向一侧。同时窒息、面部青紫而后变红，此后变为蓝紫色直到发作终止。1020秒后全身肌肉轻度抖动进入阵挛期，呈有节律的抽动，两次抽动的间隔逐渐变长，强度增加持续3060秒，同时唾液分泌增加，心率及血压上升。在阵挛期最后可有尿失禁。最后一次阵挛后病人完全放松、昏迷、闭目、呼吸恢复。这种发作后状态可持续约数分钟”。,Niedermeyer. The Epilepsies Diagnosis and Management.1990.P54Hart et al.Epilepsy Questions and Answer.2008,P19,抽搐发作在癫痫分类中的地位,ILAE1981年分类一. 部分性发作1. 简单纯部分性发作2. 复杂部分性发作3. 部分性发作继发全面发作二. 全面性发作1. 强直阵挛发作2. 强直发作3. 阵挛发作三. 不能分类的发作,抽搐发作流行病学,在癫痫的诸多发作类型中仅为抽搐发作（Convulsive seizure）者为20.6%（Rochester,Minnesota）,23%（Hause et al）抽搐发作的病人近亲的发作危险性为2.5（95% CI：1.3-4.4），亲兄弟为3.4 （95% CI：2.1-5.1）双胞胎抽搐发作的差异比（odds ratio）（即两个儿童同时发生抽搐的可能性）为13.75（95% CI：3.49-54）,Engel et al. Epilepsy A Comprehensive Textbook. 2008.,主要内容,抽搐发作的类型,急性诱发性抽搐发作 (acute provoked seizure)特发性全面性癫痫的抽搐发作症状性全面性癫痫的抽搐发作肌阵挛发展至（合并）抽搐发作失神发作发展至（合并）抽搐发作部分性发作发展至（合并）抽搐发作,Engel et al. Epilepsy A Comprehensive Textbook 2008;P515有修订,抽搐发作分型,强直阵挛发作 tonic clonic seizure强直发作 tonic seizure阵挛发作 clonic seizures,抽搐发作的诊断,非抽搐发作,非癫痫性发作 nonepileptic seizures,癫痫性发作epileptic seizures,抽搐发作,有否诱因,有否病因,遗传性病因,结构性病因,代谢性病因,炎症性病因,免疫性病因,病因不明,发作性症状,癫痫性抽搐诊断的“金标准”,两者结合,癫痫性抽搐的鉴别诊断,首先与非癫痫性“抽搐”鉴别热性惊厥急性诱发性抽搐（脑炎、脑外伤、脑血管疾病急性期发作不应诊断为癫痫）,与非抽搐性运动性发作鉴别,肌阵挛（Myoclonus）痉挛（Spasm）过度运动（Hypermotor）肌张力障碍（Dystonia）强直性非对称性姿势（Tonic Asymmetry Posture）,是否合并于其他发作,是否为癫痫综合征的症状之一,家族性良性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions, BFNC)Dravet综合征 (Severe myoclonic epilepsy in infancy)Lennox-Gastout综合征Landau-Kleffner综合征(acquired epileptic aphasia)皮质发育畸形，包括局灶性皮质发育障碍FCD额叶癫痫颞叶癫痫顶叶癫痫枕叶癫痫,主要内容,一旦做出癫痫的诊断，几乎均应治疗,French and Pedley. N Engel J Med 2008;359:166-176,首次发作药物治疗三原则,首次发作 脑电图无癫痫样异常，或病史中无可能的病因可暂不用药，密切观察首次发作 脑电图有癫痫样异常或病史中有可能的病因应开始用AEDs首次发作 如证明为症状性癫痫应给予AEDs同时病因治疗,Beghi 1998.,抗癫痫药治疗的目的,Dam 1998,选择AEDs应考虑的因素,疗效不良反应 特异性/过敏 急性与剂量相关 慢性、组织器官、代谢、认知 致畸性药代动力学特性药物间相互作用,易于应用病人的情况 青春期，尤其是女性 孕期 老年 地区 生活习惯价格,理想抗癫痫药物应具备的特点,新的作用机制抗发作谱广可与其他AEDs合用可长期应用,治疗指数增加无严重或慢性不良反应无致畸作用,多种剂型多种给药途径,线性药代动力学不与血浆蛋白结合不被代谢不诱导肝酶代谢不抑制其他药物的代谢与其他AEDs或无药物间相互作用,Mattson,1994,单药治疗的优点,无药物间相互作用不良反应少依从性好致畸作用少提高生活质量费用少,王薇薇.神经系统疾病药物治疗学（匡培根主编）2008,P641.,合理的多药治疗,单药治疗无效时可以考虑合理的多种药物治疗，但不应超过三种不同机制的AEDs合用，可以提高疗效药代动力学及药效学应为优势互补不良反应无相加作用,抗癫痫药（AEDs）品类众多,常用AEDs的作用机制,Margolis JM et, al. JAMA Neurol. 2014 Aug;71(8):985-93.,Machanism of action of polytherapy,主要内容,常用AEDs的评分,3 满意，2 尚满意，1 不满意i 受其他AEDs影响， ii 影响其他AEDsa 将每项的分数相加除以满分18本表评分不包括不良反应,Patsalos PN. Pharmacol Ther 2000; 8577-85.,左乙拉西坦为吡拉西坦（脑复康）的类似物，是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药，2007年在中国上市,新型AED左乙拉西坦2007年来到中国,吡拉西坦,左乙拉西坦,0.1 1 10,0.002 0.1 1 10 500,2014年基于RCT的Meta分析发现：左乙拉西坦添加治疗成人癫痫无发作率优于安慰剂，差异有统计学意义（p 0.0001），癫痫发作减少50%的结果也优于对照组（p 0.0001）,Fang Y, et al. J Clin Neurosci. 2014 Jan;21(1):55-62.,左乙拉西坦添加治疗癫痫疗效显著,43,左乙拉西坦添加治疗疗效与安慰剂比较,安慰剂更好,左乙拉西坦更好,安慰剂更好,左乙拉西坦更好,无发作率优势比,发作减少50%优势比,n=630,n=1064,n=1245,n=735,Betts 2000 3.670.42, 32.02Boon 2002 4.271.27, 14.33Cereghino 11.850.69, 203.28Shorvon 2000 3.790.46, 31.20Tsai 2006 10.060.53, 192.36Wu 2009 5.921.28, 27.45Xiao 2008 1.560.24, 10.14Total 4.662.35, 9.24,ORM-H, Fixed, 95% CI,OR95% CI,研究/亚组,ORM-H, Fixed, 95% CI,OR95% CI,研究/亚组,Ben 2000 3.501.94, 6.29Betts 2000 3.211.07, 9.66Boon 2002 3.091.97, 4.86Cereghino 7.703.38, 17.55Shorvon 2000 3.141.61, 6.14Tsai 2006 6.462.16, 19.32Wu 2009 3.611.99, 6.53Xiao 2008 1.340.46, 3.87Total 3.572.81, 4.55,开浦兰不良反应发生率与安慰剂相似,左乙拉西坦添加治疗与安慰剂的不良反应发生率比较,以上各研究中左乙拉西坦不良反应发生率与安慰剂相似，差异无统计学意义（P0.1）,不良反应发生率（%）,Fang Y, et al. J Clin Neurosci. 2014 Jan;21(1):55-62.,不同年份发表的文献,Bodalia PN, et al. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):649-67.,Meta分析比较11种AEDs治疗成人难治性局灶性癫痫疗效与安全性，疗效和耐受性的短期综合效益分析结果证实：左乙拉西坦、丙戊酸、加巴贲丁、氨己烯酸综合效益均较好。,NNT：需治疗人数，表示得到1例有利结果需要治疗的患者数 NNH：每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的不良事件,左乙拉西坦具有良好的疗效和耐受性综合效益,11种AEDs治疗难治性局灶性癫痫的有效性和耐受性情况,GBP 加巴贲丁 LCS 拉科酰胺LMG 拉莫三嗪LEV 左乙拉西坦OXC 奥卡西平 PGB 普瑞巴林VPA 丙戊酸 TGB 替加宾 TPM 托吡酯 VGB氨己烯酸 ZNS 唑尼沙胺,45,挪威调查1999-2011年间妊娠登记人群，771 412名婴儿母亲无癫痫，2600名婴儿母亲患有癫痫且服用抗癫痫药。左乙拉西坦单药治疗的癫痫孕妇仅有2例畸胎；致畸率（1.7%）与非癫痫孕妇（2.9%）相似（P=0.52）；仅丙戊酸单药治疗与非癫痫孕妇相比，致畸率明显增加（P 0.001）,Veiby G, et al. J Neurol.2014 Mar;261(3):579-88.,左乙拉西坦不增加致畸率,P0.001,P=0.52,P=0.66,P=0.79,P=0.22,P=0.48,n=118 n=57 n=685 n=833 n=48 n=333,不同AEDs单药治疗癫痫孕妇与非癫痫孕妇的致畸率比较,Mbizvo GK, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9CD001901.,*： p0.01，差异有统计学意义,左乙