急性白血病

急 性 白 血 病,ACUTE LEUKEMIA,周海霞,急性白血病,是造血组织中某一血细胞系统过度增生，进入血液并浸润各组织与器官，从而产生一系列临床表现,白血病,小儿时期最常见的恶性肿瘤发病率为3/10万 4 /10万男性发病率高于女性占该时期所有恶性肿瘤的35%急性白血病占90%95%，慢性白血病仅占3%5%。,病毒因素,病 因,人类细胞白血病病毒（）：成人细胞白血病 EBV病毒 ： Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、多发性B细胞淋巴瘤、HD、传染性单核细胞增多症,物理化学因素,病 因,化学因素 苯及其衍生物 ，亚硝胺类物质，保泰松、氯霉素等， 细胞毒药物如氮芥、CTX、P16、26等物理因素 电离辐射 射线取决于剂量（中、大剂量），小剂量不确定。放射线工作者、接受放射线诊断和治疗发病率高,遗传素质,21-三体综合征，先天性睾丸发育不全症、 Fanconi贫血，联合免疫缺陷病等 单卵双生，一个患急性白血病，另一个患急性白血病几率为20%,病 因,发病机制,原癌基因的转化抑癌基因畸变细胞凋亡受抑,20 21 22 210103,1代,2代,10代,20代,106,30代,109,40代,1012,病理生理,起病 发热和感染 出血 贫血,临床表现,临床表现,淋巴结和肝脾肿大 骨和关节 神经系统 中枢神经系统白血病 睾丸浸润 绿色瘤 其它脏器浸润,分型诊断甚为重要，其与选择治疗方案 和预后估计关系密切。 （ 形态学为主，免疫学、细胞遗传学、分子生物学为辅，MICM分型） 临床表现 外周血象 骨髓象,诊 断,诊 断,骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。 典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生；幼红细胞和巨核细胞减少。 骨髓和外周血中具有某些分化相关抗原的淋巴细胞超过30%，髓系细胞超过20%，即可考虑为白血病。,急性淋巴细胞白血病(急淋，ALL), 占小儿白血病的70%85%。急性非淋巴细胞白血病(急非淋，ANLL),分 类,分类和分型,骨髓形态学(Morphology M)细胞免疫学(Immunology I)细胞遗传学(Cytogenetics C)分子遗传学(molecular genetics,M),形态学,急性白血病 1. ALL：L1 、 L2、 L3 2 AML： M1：原粒细胞白血病未分化型 M2：原粒细胞白血病部分分化型 M3：急性早幼粒细胞白血病 M4：急性粒一单核细胞白血病 M5：急性单核细胞白血病 M6：急性红白血病 M7：急性巨核细胞白血病,骨髓形态学(Morphology M),三种急性白血病的常用细胞化学染色,细胞化学染色,糖原 原始及幼稚淋巴细胞约半数为强阳性，余为阳性 原始粒细胞为阴性，早幼粒细胞以后各阶段粒细 胞为阳性 原始及幼稚单核细胞多为阳性,过氧化物酶过氧化物酶主要存在于中性粒细胞的颗粒、嗜酸粒细胞及单核细胞中如果能证实白血病细胞浆中存在此种酶就可认为属于急性髓系细胞白血病，尤其用于M1及L2的鉴别,细胞化学染色,碱性磷酸酶成熟粒细胞中的次酶急性粒细胞白血病积分明显降低或0急性淋巴细胞白血病积分增加急性单核细胞白血病积分正常,细胞化学染色,特异性酯酶此酶为粒细胞特有，又称粒细胞酯酶，主要用于区别单核细胞及粒细胞系。所有血细胞中除粒细胞及 组织嗜碱细胞阳性外余皆为阴性，但是苏丹黑及过 氧化物酶对粒细胞系更敏感更为可靠。,细胞化学染色,非特异性酯酶单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞和血小板呈阳性其中单核细胞和巨噬细胞反应较强,此活性能被氟化钠抑制淋巴细胞和粒细胞不能被氟化钠抑制,细胞化学染色,细胞免疫学(Immunology I),1975年Kohler and Milstein创造了杂交瘤单克隆抗体，免疫分型主要用于补充形态学分型的不足“分化群”（Clusters of Differentiation）T CD2、 CD3、 CD4 、CD5、 CD7 、CD8B CD10 、CD19、 CD20、 CD22AML CD33、 CD13 、CD14、 CD15 、CD11RBC CD71PLT CD41、CD42,背 景,CD34 干/祖细胞（+）成熟细胞（-）CD3CD20CD41 成熟T、B、髓、红、巨核（+） 幼稚HSC（-）CD45 白细胞（+）,细胞免疫学(Immunology I),T-ALL免疫分型,B-ALL免疫分型,T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)：约占小儿ALL的10%-15%。CD1、CD3、CD5、CD8、和TdT(末端脱氧核糖核酸转换酶)阳性。B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)：约占小儿ALL的80%-90%。此型又分为3种亚型：早期前B细胞型(early Pre B-ALL)：HLA-DR，CD79a ，CD19和(或)CyCD22(胞浆CD22)阳性；SmIgCyIg阴性。前B细胞型(Pre B-ALL)：Cy Ig阳性；Sm Ig阴性；其他B系标志及HLA-DR阳性。成熟B细胞型(B-ALL) Sm Ig阳性；Cy Ig阴性；其他B系标记及HLA-DR阳性。伴有髓系标志的ALL(My+-ALL)：具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主但伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，如CD13、CD33、CD14等阳性。,细胞免疫学,ALL,AML CD13、 CD14、CD15、CD33 、 MPOM5 CD14M6 血型糖蛋白A 、CD71M7 血小板膜抗原 b/ a、CD41、CD68,细胞免疫学,AML,其 他,混合性白血病（Mixed Lineage Leukemia，MAL）或杂合性白血病（Hybridleukemia HAL）。可以同时或先后表达两种或两种以 上系列的特征，起源于多能干细胞。 双表型：同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征； 双系型（双克隆型）：同时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群； 转换型：白血病细胞由一个系列向另一个系列转化(50条,占ALL的25%30%,以4、6、10、14、17、18、20、21及染色体最常见，多为前B细胞型,对治疗反应佳,预后好(2)超二倍体组：染色体数为4750条,占10%15%,预后中等(3)假二倍体：染色体数目正常,但有结构重排，占4%,常表现为染色体易位，以L2型多见，预后差(4)低二倍体：染色体数46条,占7%8%,以45条者居多，一般为20号染色体缺失，预后最差(5)正常二倍体：染色体数正常,占10%,T细胞型多见,预后中等,染色体结构异常主要指染色体的易位，缺失，插入，约50%为易位。大部分白血病病例可发现有染色体异常存在。易位导致特定基因的表达异常或产生新的融合基因是白血病发生的分子基础，也决定了白血病细胞的生物学特征及治疗反应，在此基础上的白血病分型最能准确反映疾病本质,是未来的发展方向,染色体结构异常,细胞遗传学,ALL t （9；22) (q34；q11) （4；11）（q21；q23） t（12；21） （p13；q22） （1；19）（q23；q13） （8；14）（q24；q32）AML M1 t (9；22) (q34；q11) APL t(15；17) (q22；q12) M2 t(8；21) (q22；q22),分子遗传学(Molecular genetics M)分子生物学(Molecular Biology M),ALL 免疫球蛋白重链基因重排T淋巴细胞受体基因片段重排融合基因 EFV6/CBFA2、 MLL/AF4、TEL/AML、BCR/ABL,分子遗传学(Molecular genetics M)分子生物学(Molecular Biology M),AML M1 (ph) t(9;22)(q34 ; q11) BCR/ABL APL t(15 ;17)(q22 ; q12) PML /RAR - AML-M2 t(8 ; 21)(q22 ; q22) AML-1/ETO,MICM,Cellular and molecular genetic abnormalities of childhood AL Subtype of Chromosomal leukemia abnormalities Fusion genesAML/M2 t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO(MTG8)AML/M2(M4) t(6;9)(p23;q34) DEN/CANAML/M3 t(15;17)(q22;q11-22) PML/RARAML/M4 t(11;19)(q23;p13) HRX(MLL)/ENLAML/M4Eo inv(16)(p13q22) CBF/SMMHCAML/M7 t(3;3)(q21;q26) ENI-1/?CML t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(b3a2 or b2a2)CMML t(5;12)(q33;p13) CBF/TEL,Pre-B/early pre-B-ALL t(12;21)(p13;q22) TEL/AML1(ETV6/CBF2) t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL(e1a2) t(1;19)(q32;p13) E2A/PBX1 t(4;11)(q21;q23) ALL1/AF4 t(11;19)(q23;p13) ALL1/AF9 t(17;19)(q22;p3) E2A /HLFMature-B-ALL t(8;14)(q24;q32.3) Myc/IgH t(8;22)(q24;q11) Myc/Ig t(2;8)(p11;q24) Myc/IgT-cell T-ALL t(11;14)(p13;q11) TTG2/TCR t(1;14)(p33;q11) TAL1(SCL)/TCR t(10;14)(q24;q11) HOX11/TCR t(7;9)(q34;q34) TAN1/TCR,临床分型,ALL（按2006全国方案）分为低危（standard risk; SR） 中危（ moderate risk; MR ）高危（high risk; HR）12个月2. t(4;11),t(9;22)3. WBC100109/L4. 强的松60mg/m2.d,d8白血病细胞1109/L5. SR诱导周没有缓解具备上述因素之一者为HR,临床分型,1. 10岁2. CNSL、TL.3. T细胞白血病4. 20BM中白血病细胞5但0.005109/L,且CSF 沉淀标本为原、幼淋巴细胞。,CNSL的治疗,联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周3次，第二、三周2次，第四周1次。此后每q8w，直至停止化疗。 放疗: 初诊时发生者，于早期强化后；CR后 发生者，予早 期强化方案各一疗程后 经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26，周内完成，第周开始脊髓放疗10-18。 脑室内化疗：,单纯睾丸复发,多在缓解年以后，停药后复发者比较多见。 临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及 治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20-24 凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易骨髓复发,疗程,ALL均需连续(或维持)治疗，对42个报告进行荟萃分析(Meta-analysis)的结果显示,缩短治疗时间至18个月或以下使复发率明显增高,但延长治疗时间至3年以上并不能提高生存率。因而目前广为接受的治疗时间为2.53年,AML诱导缓解治疗,诱导治疗 DA(3+7)方案，DAE、HAE，CR可达70%以上M3：ATRA、As2O3缓解后的治疗 巩固治疗 强化治疗 (1) DA、 DAE 、MA(E)、HA(E)交替 (2)HDAra-c2-3 g/(m2次),q12h6-10次中枢白血病治疗,化疗并发症,骨髓抑制 ANCPLT 贫血胃肠道 恶心 呕吐（急性、延缓性、预期性）黏膜炎 腹泻 便秘肺毒性心毒性肝毒性 GPTVOD 纤维化肾毒性皮肤毒性神经毒性过敏反应性腺机能第二肿瘤,造血干细胞移植(HSCT),供体 异基因HSCT(Allo-HSCT)同基因HSCT(Syn-HSCT)自体HSCT(Auto-HSCT)来源骨髓移植(BMT)外周血干细胞移植(PBSCT)脐血干细胞移植 (CBSCT),骨髓移植（ALL）,ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT才是最有效的治疗手段 HR ALL CR1, MR /SR ALL CR2,骨髓移植（AML）,AML第一次缓解（CR1）后进行BMT治愈率高，复发率较低；以异基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。 CR1进行allo-BMT，其DFS5可达50左右，第二次缓解（ CR2）后进行BMT， DFS5 亦可达30左右自体骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于没有合适HLA配型供髓者。 HR/MR AML CR1 ;复发ANLL CR2; M3 治疗1年融合基因仍持续阳性,AA，ITP，MDS，粒细胞缺乏症，类风湿性关节炎，传单，类白血病反应类白血病反应 病因 PLT、RBC正常 中毒颗粒 NAP增高 外周血出现幼稚白细胞或白细胞数增高,鉴别诊断,急性淋巴细胞白血病的5年无病生存率达70%80%以上急性非淋巴细胞白血病的5年无病生存率约40%60%。,急性白血病的预后,Thak you!,Acute lymphocytic leukemia - photomicrograph,Acute Myeloblastic Leukemia without maturation - FAB M1,Minimal maturation ( 90% type I and II blasts ) of marrow nonerythroid cells is present. Most of the blasts are agranular. Auer rods are infrequent.Staining: Relatively few blasts (5-10%) are MPO (myeloperoxidase) positive. A minimum of 3% MPO positive blasts are required for diagnosis. NSE and PAS are generally negative.,Acute Myeloblastic Leukemia with maturation - FAB M2,Maturation: Type II blasts are common and Auer rods are frequent (promyelocytes-myelocytes).Staining: The blasts are largely MPO positive. NSE and PAS are generally negative.,Acute Promyelocytic Leukemia (APL) - FAB M3,Maturation: In the classic M3 the majority of the proliferating cells are abnormal promyelocytes with numerous primary type granules. Auer rods are frequent and often multiple.Staining: The cells are MPO and chloroacetate esterase (CAE) positive, but generally negative for NSE (NSE positive in 25%).,Acute Myelomonocytic Leukemia (AMML) - FAB M4,Maturation: Differentiation along both myeloid and monocytic lines. Monocytes and promonocytes represent 20%, but 5%) are increased in number and abnormal associated with abnormalities of chromosome 16.Staining of Variant: CAE, usually negative in eosinophils, is frequently positive in the abnormal eosinophils of M4e.,Acute Monocytic Leukemia (AMoL) - FAB M5,Cell Morphology: Note the nuclear folds and the relatively large nucleoli typical of monoblasts at right.,This is the M5a or poorly differentiated form of acute monoblastic leukemia. 80% of cells are monoblasts.Staining: The blasts in M5a are generally MPO negative, but strongly positive for the nonspecific esterase (NSE) and inhibited by Fluoride.,This is the M5b or differentiated form of acute monoblastic leukemia in which 80% of the leukemic