注射剂监测—翁维良

中药注射剂安全性监察,中国中医科学院西苑医院翁维良,我国药品不良反应病例报告数量和质量逐年增加和提高 在组织体系逐步建立与完善的同时，通过不断进行的全国和地区性药品不良反应监测管理相关法律法规和专业知识的培训，使药品使用单位对国家实行药品不良反应报告制度的理解和认识有了较大程度的提高，报告意识从无到有并逐步增强,报告数量由少到多并不断增加。,据统计，1998年至2005年间，收到药品不良反应报告分别是519、595、4708、7718、17000、36852、70074、173480份，年增长率分别为14.67%、691.26%、63.93%、120.26%、116.78%及90.15%、147%，药品不良反应病例报告质量逐渐规范，报告的利用率逐年提高。,20012003年，中药不良反应报告数量占ADR报告总数的13.5，其中中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的77.2%。,中药注射剂系我国特有的现代中药新剂型，目前在我国处于产量大，研发势头强劲的状态。 2005年110月，覆盖我国21个省市的1412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种。因此如何保证中药注射剂的安全性用药已经引起国家及公众的高度关注。,尽管已上市的中药注射剂都已经按照我国新药注册管理办法和相关的临床前安全评价指南进行了过敏性试验，但是仍有不少在临床前过敏试验中呈阴性的品种在投放临床后却出现较多的过敏反应，甚至发生过敏性休克或死亡。,反之，有的用在临床上已经引起过敏反应的产品进行豚鼠过敏试验，却未得出性结果。这种临床的阳性与动物试验的阴性的情况说明现行的过敏试验对于评价中药注射剂的致敏性存在一定的缺陷，需要建立更为敏感的评价方法。中药注射剂产生过敏反应有多个方面的原因:,（1） 中药成分复杂，除了部分为已知有效成分或指标性成分外，还含有很多的未知成分，各种成分之间可能会在一定情况下发生理化反应。（2） 中药注射剂中的某些成分可能为致敏原，但目前对中药注射剂中哪些成分可能是致敏原还不清楚。,（3） 中药注射液中的添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等可能与中药成分发生反应或交联形成致敏原。（4）中药注射液与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏反应。（5）现有的临床前过敏试验方法不够敏感，造成较高的假阴性。,2001年国家药品监督管理局确定了在全国建立药品不良反应信息通报制度。 从2001年11月19日发布了第一期药品不良反应信息通报，通报有严重安全隐患的药品，这是我国药品不良反应监测工作面向社会、面向公众，突显以人为本的具体表现，在社会上引起很大反响，并得到了社会各界的广泛一致认可。,作为药品不良反应预警和信息渠道，药品不良反应信息通报进一步提高了各级政府、医疗卫生机构、药品生产经营企业及社会各界对药品不良反应的重视程度和防范意识，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众健康起到了积极的作用。,药品不良反应信息通报制度，信息来自多家药品不良反应监督中心数据库，及时反馈中心掌握的有关药品安全隐患的技术通报，是客观信息反映，涉及的中药注射液有：,1.葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。2.清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告。皮肤试验阳性者不能用药3.双黄连注射液。有报告为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡。4.参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡。5.穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛。,6.莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡。7.莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。8.鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠。引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至死亡。,鱼腥草注射剂事件说明现有的措施尚不足以有效的解决中药注射剂不良反应问题，需要考虑采取更加有效的办法，来提高中药注射剂用药安全。中药注射剂上市后监测应是一个重要的内容。,中药注射剂上市后监测： 明确受试药品在更大人群中的不良反应发生率及影响因素。进一步明确皮试的作用，受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素。,中药注射剂安全性监察内容：1.中药注射剂上市后不良反应监测模式的建立 中药注射剂上市后不良反应监测应制定相关法规 编写中药注射剂上市后不良反应监测指导原则 采取有效措施，提高企业对中药注射剂上市后不良反应监测意义的认识。变被动为主动 进一步加强中药注射剂上市后不良反应监测的警戒，建立互动机制,2004年，通过药品不良反应监测和再评价，确定了“葛根素注射液”引起的溶血现象，立即采取了修订药品说明书，提醒临床使用注意该不良反应，合理使用该药品。,2、明确受试药品在更大人群中的不良反应发生率、过敏反应发生率、严重不良反应发生率及影响因素可采用队列研究、处方监测等方法，探讨不良反应发生率、过敏反应发生率、严重不良反应发生率及影响因素并对其它的不良反应进行必要的分析和预防的探索。,中药注射剂在临床应用中诱发的变态反应类型包括：型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）。,应该全面评价不同类型的变态反应。但是由于临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是型变态反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此，研究重点应放在型变态反应,3.对注射剂过敏反应的预防措施 对过敏反应，尤其是严重过敏反应发生率高，安全性得不到保障的中药注射剂，应有相应的措施。包括临床预防措施。如过敏试验。探讨过敏试验适宜方法、保护作用,4.开展系统评价注射剂疗效及安全性 受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率。安全性、有效性方面进行糸统评价。 对有严重不良反应发生的中药注射剂进行跟踪监测，并依法及时采取相关行政措施，以保障公众用药安全，这是我国药品监督管理工作的重大进步。,5.结合I、II、III、期临床试验，形成对中药注射剂的综合评价体系。 对中药注射剂上市前临床研究提出更高的目的和要求，中药注射剂新药临床研究中不良反应监测模式的建立，明确不良反应发生率，及过敏反应发生率，对注射剂过敏反应的预防措施。评价皮试预防作用，临床用药中预防注射剂过敏方面的技术。,探索并建立针对中药注射剂的的不良反应，特别是过敏反应的临床试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。为中药注射剂研发过程中GCP的安全保障提供新的方法,中药注射剂I期临床试验：I期临床耐受性试验要开展药物过敏试验研究，应对过敏试验的作用和意义进行分析探讨，建议在I期临床试验中，除完成常规的安全性观察外，同时进行过敏试验,提供健康人的皮试阳性率及不良反应发生率提供皮试阴性受试者的不良反应发生率和皮试阳性受试者的不良反应发生率。初步评价皮试的作用。,中药注射剂II期、III期临床试验：由于II期临床试验人群为标准化人群，对受试者年龄、体质及合并用药都有严格规定，故II、III期临床试验中，仍侧重对过敏反应的观察，应根据I期的结果对的结果进一步验证。除完成常规的疗效和安全性观察外，进一步确认过敏试验的作用，并观察药物特有的不良反应,对临床用药中可能出现的其它不良反应提出必要预警。另外，由于中药注射剂研制难度大、不良反应较多较重，上市前临床研究应结合I、II、III期临床试验结果，针对其疗效和不良反应以进行评价，对制成注射剂的必要性及是否上市进行再次论证。,结合各期临床试验，药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床应用中存在的可影响疗效的多种因素、药物应用的经济学因素，形成对中药注射剂的综合评价体系。以保证该药在临床上准确的应用，在治病中以最小的代价获得最大的利益,中药注射剂皮肤过敏试验研究 清开灵、双黄连粉注射液被国家中医药管理局指定为全国中医医院急诊室必备的中成药，用于脑血管病、上呼吸道感染、病毒性肺炎、SARS等数十个病种，临床的广泛应用，发现的不良反应报告也逐渐增多，其中过敏性休克、过敏性皮疹、全身过敏性反应最为常见。临床上也有发生导致死亡的病例。,我们在黄芪多糖粉针剂、清开灵粉针剂新药1期临床试验中发现有很明显的过敏反应(发热、药疹)，而未能通过。为了减少中药注射剂的过敏反应，试用了中药注射剂皮肤过敏试验方法，皮试阳性者不纳入，皮试阴性者用药,一. 皮肤过敏试验方法 中药黄芪多糖粉针剂、清开灵粉针剂及注射液、双黄连注射液皮肤过敏试验方法。,黄芪多糖粉针皮内试验方法：在首次使用研究药物之前进行皮试。方法為用注射器将10毫升生理盐水加入到黄芪多糖粉针250毫克中，振摇至药品完全溶解，药溶澄清后，取完全溶解的药液10毫升，加入到500毫升生理盐水中摇匀。此时浓度為5，可作皮试液用。再用结核菌素注射器抽取0.2毫升，在受试者掌侧皮内注射0.1毫升，20分鈡后观测结果。,结果判断：阴性(-)：皮试部位无反应或皮丘直径5毫米。强阳性(+)：风团直径10毫米，周围充血，伴伪足，並有皮试部位以外的反应。 皮试阴性者可用药。用于肺、胃肠和乳腺癌病人辅助治疗。,清开灵冻干粉针剂皮内试验的方法200mg（固体含量）/支，用注射用水10 ml稀释，抽0.1 ml，加注射用水0.9 ml，皮下注射0.1ml。皮下注射20分钟后观察，阳性的具体表现为：局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直径大于1cm，或红晕周围有伪足、痒感。,清开灵注射液皮内试验的方法每支10毫升，取0.1毫升，加注射用水1.9毫升稀释组成皮试液，在前臂肘内侧皮内注射0.1毫升作皮肤过敏试验，20分鈡后参照清开灵粉针方法判断反应结果。皮试阳性者不用药，阴性者用药治疗风热感冒、上、下呼吸道感染，肺炎及其他病毒性疾病。,双黄连注射液皮内试验方法双黄连注射液用注射用水稀释，组成皮试液，分為二种浓度，1组浓度25，2组浓度50。在前臂肘内侧皮内注射0.1毫升作皮肤过敏试验，20分鈡后参照青霉素皮试方法判断反应结果。,二.皮试阳性率 (一)黄芪多糖粉针剂由于该药在1期临床试验中10例志愿健康受试者中，8例发生髙热、药疹。经有关专家反复论证，要求该药应提高质量标准、临床试验时应作皮肤过敏试验。,黄芪多糖组共筛选肺、胃肠和乳腺癌病人448例，在皮内法过敏试验筛选中，有55例皮试阳性，占12.3,(二)清开灵粉针剂、注射液 清开灵粉针剂组132例，皮试阳性4例，皮试阳性率3.03。皮试阳性者不用清开灵粉针剂治疗。皮试阴性者治疗。 清开灵注射液组132例，皮试阳性10例，皮试阳性率7.6。比清开灵粉针剂组高，但统计处理无显著差别，P0.05,(三)双黄连注射液 双黄连注射液用注射用水稀释，组成皮试液，分為二种浓度在，1组浓度25，2组浓度50。结果1组120例皮试阳性6例，皮试阳性率5。2组120例皮试阳性10例，皮试阳性率8.3。,三.皮试阴性用药后过敏反应 (一)黄芪多糖皮试阴性者参加临床研究。黄芪多糖组347例中仍有7例出现不良反应，发生率為2.1。其中发热6例，药疹1例。可能与超敏反应有关。说明 皮试阴性仍有可能发生过敏反应，但反应程度比较轻。黄芪多糖粉针剂皮试阴性者使用的不良反应发生率比清开灵粉针剂皮试阴性使用的不良反应率“0.38”高。可能过敏反应与原发病有一定关係。,(二)清开灵 皮试阴性：清开灵粉针组用药后出现2例不良反应，1例受试者于首次用药半小时后出现寒战，停止用药后症状逐渐缓解，共持续20分钟，第二天继续用药，未再出现异常症状，研究者判定该不良反应和试验药物无关，实验室检查指标未见异常。1例受试者于首次用药后出现点滴处血管疼痛，持续8小时缓解，未停止用药。,清开灵水针组出现2例不良反应，1例受试者在第2次输液的10分钟感恶心，欲吐，头晕，面色苍白，当时测BP80/60mmhg，脉率正常，停用试验药物后20分钟，症状缓解，未做对症处理，未再继续用药，研究者判定该不良反应与试验药物有关。1例受试者，在第2次输液时出现轻度恶心、胸闷，持续20分钟后缓解，未停止应用试验药物，未做对症处理，研究者判定该不良反应与试验药物可能有关。,由以上可见，粉针组皮试阳性率低于水针皮试阳性率，但两组阳性率比较无统计学差异。两组皮试阴性病例使用清开灵后仍有1例发生过敏反应，发生率为0.38，有1例出现恶心、胸闷，与试验药物可能有关，1例血管刺激痛，1例可能无关。,(三)双黄连双黄连皮试试验组1、2组共出现荨麻疹4例。两组不良反应发生率分别為2.6及0.9。双黄连注射液未作皮试用药组(对照组)用药中发生过敏反应11例，过敏反应发生率为9.1。其中皮肤粘膜荨麻疹8例，荨麻疹伴剧咳1例，诱发过敏性哮喘1例。经统计学处理表明双黄连注射液皮肤过敏试验组与未作皮试组比较，过敏反应发生数有显示差别，表明双黄连注射液皮肤过敏试验对减少过敏反应发生有一定意义。,讨论一.黄芪多糖粉针剂皮下法皮肤过敏试验阳性率12.3，清开灵粉针剂3.0，清开灵注射液7.6，双黄连注射液6.3。皮试阴性，用药后仍有过敏反应发生。黄芪多糖粉针剂皮试阴性，用药后过敏反应发生率为2.1。清开灵為0.4，双黄连注射液为0.9-2.6。双黄连注射液在人群中的致敏率為8.6(31/360包括皮试阳性数加过敏反应数)。清开灵粉针剂组致敏率為4.5(6/132)，清开灵注射液组致敏率9.1(12/132)。黄芪多糖粉针剂组致敏率15.4(62/402)。,二.青霉素皮试阴性者用药后仍可发生过敏性休克，但黄芪多糖粉针剂、清开灵粉针剂、双黄连注射液皮试阴性者虽然仍有过敏反应，但以药疹为主，且均比较轻。表明中药注射剂皮试阴性者，有可能為假阴性，用药后仍有可能发生过敏反应，但一般较轻，发生率也較低。但在皮内试验阴性的病人中，仍有2例出现了过敏反应反应。由于受样本量的限制，故皮试试验对过敏反应的保护作用仍需进一步的研究和确认。,三.皮试方法有皮下法、点剌法、划痕