抗菌药物PKPD

抗菌药物的PK/PD理论及临床应用,戴智勇,抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)抗菌药物PK/PD研究基本理论 PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义,内容简介,1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。,一、抗菌药物的药代动力学(PK),1、MIC、MBC 最低抑菌浓度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations)通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。,二、抗菌药物的药效动力学参数（PD）, 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,图 浓度-累积抑菌率曲线,2、累积抑菌百分率,以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,3、杀菌曲线,是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,4、联合药敏指数（FIC）,FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC1-2 无关效应FIC2 拮抗效应,（Fractional inhibitory concentration index）,左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线,注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用,5、 抗菌药物后效应（Postantibiotic effect,PAE）,抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌。,PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式,抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论,抗菌药的PK/PD分类,图1.加替沙星杀菌曲线,图2.阿米卡星杀菌曲线,图3.哌拉西林杀菌曲线,PKPD相关性体外杀菌曲线研究,注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处.,四. PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC 。到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC期望值应为青霉素类45，头孢菌素类50，碳青霉烯类35，TMIC达到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效临床上宜采用1日多次给药方案，以达到最佳疗效。,-内酰胺类给药方案,如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。,I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440,16,美罗培南对细菌MIC=4时的%TMIC及Peak/MIC,*,基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球菌具有抑菌作用，证明与-内酰胺类相似符合TMIC，TMIC期望值为4050，临床经验用药应每日多次给药。 阿齐霉素T1/2长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞缓慢外排特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。,大环内酯类PK/PD特性与给药方案,4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性,大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。,氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。,浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强持续长久的药效及PAE及PALE 。 PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期望值应在8 10以上。临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日多次给药更大的Cmax,耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。 PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。,浓度依赖性抗生素， PAE较长。 PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 与Cmax/MIC 。AUC0-24/MIC 期望值必须高于100125 ， Cmax/MIC一般要求大于8 。毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。临床给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量12次给药。,应用环丙沙星治疗急性下呼吸道感染时，当AUIC100时，20天后只有9%的患者出现耐药细菌，而当AUIC100时，82.4%的患者出现耐药细菌。研究表明，当喹诺酮类的AUIC100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC345时，疗效更佳,一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,抗真菌药物PK/PD分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,两性霉素B、棘白菌素类,氟胞嘧啶,吡咯类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC, ,PAE T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达86%以上,氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率,Pfaller MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435