吸入型糖皮质激

吸入型糖皮质激素哮喘控制的基石,定义,支气管哮喘是由多种细胞，包括炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等)、气道结构细胞(气道平滑肌细胞和上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间和(或)清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解,GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；ET-1：内皮素-1；TGF- ：转化生长因子；HT：组胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈递细胞；MBP：主要碱基蛋白；ECP嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 ,多种炎症细胞、免疫细胞、组织细胞、超过100种的炎症介质参与哮喘的病理生理过程,哮喘的发病机理多种炎症细胞及炎症介质参与哮喘的发生与发展,炎性的概念,“炎症”的概念需要进一步澄清: 概念混淆带给治疗的错误使用抗生素抗“炎” 中文“炎症、发炎”与英文Infection、Inflammation的概念 Inflammation（炎症） Infection（感染） 肥大细胞、嗜酸性粒细胞为主细菌、中性粒细胞为主 表现为粘膜苍白水肿红肿热痛 抗炎抗菌,此“炎”非彼“炎”,糖皮质激素抗炎作用机制,糖皮质激素通过调节靶基因的转录，增加抗炎蛋白合成，减少致炎蛋白质的合成，产生强大的抗炎作用,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis. 1990 Feb;141(2 Pt 2):S70-6.,ICS多环节阻断炎症反应，发挥高效抗炎作用,谢灿茂.吸人性糖皮质激素治 疗哮喘的概况.国外医学内科学分册1997年第24卷第5期林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 第1版.P133,糖皮质激素抑制炎症过程中的多个环节，产生强烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表达，抑制炎症介质如前列腺素和白三烯的合成2，减少致炎蛋白的合成，使细胞因子、趋化因子、黏附因子和炎性介质合成酶等致炎蛋白减少,早在20世纪50年代初就开始用糖皮质激素治疗哮喘，至今它已成为治疗哮喘病人主要的甚至是救命的药物但由于长期周身使用会引起许多副作用，包括肾上腺皮质功能的抑制，皮肤，骨骼及结缔组织的不良改变，以及儿童的生长受阻等，因此应用有所限制,早期运用吸入疗法的化合物（如地塞米松等）是令人失望的，因这些化合物的局部作用不强，并不能在肝脏中快速的代谢为无活性的产物,ICS在早期使用时，主要是作为口服糖皮质激素的替代，但随着ICS的作用有了扩展，如今已成为大多数哮喘病人的基本疗法。国内外许多从事哮喘研究包括GINA的专家们确认ICS为哮喘基本疗法，已成为哮喘治疗方案中不可替代的重要部分,ICS已被反复证明，可以明显的控制不同严重度的哮喘，改善肺功能，减轻气道对非特异性刺激的高反应性，而且没有明显的全身性不良反应ICS已成为成人和儿童哮喘治疗的第一线治疗药物,此“皮”非那“皮”,吸入糖皮质激素BDP：二丙酸倍氯米松BUD：布地奈德FP： 丙酸氟替卡松全身皮质激素地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松；甲基强的松龙；,常用三种吸入型糖皮质激素化学结构 (,二丙酸倍氯米松,糖皮质激素,H CI,H H,布地奈德,X Y,DCH2OCOC2H5C=O,OCOC2H5,Me,CH2OHC=O,O,O,C,H,C3H7,常用三种吸入型糖皮质激素化学结构,氟替卡松 X Y F F,SCH2FC=O,OCOC2H5,Me,吸入激素的化学结构对其药理作用的影响,1.激素母核上不对称的16 a ，17 a 位基团改变使吸入激素对肺内糖皮质激素受体具有高亲和性,因此提高了它的局部作用2. X，Y基团的不同使吸入激素具有很高的局部抗炎作用的同时,能在肝脏内快速灭活, 降低了全身的副作用,吸入糖皮质激素的特点,肺组织受体结合力,药名,周身用,氢化可的松,强的松龙,地塞米松,1,吸入用,二丙酸倍氯米松,0.4,布地奈德,9.4,氟替卡松,18,人皮肤变白作用,0.13,2年,骨密度,4项研究研究期：6年,成年后的身高,6项研究研究期：9.2年,血浆或尿的皮质醇水平,10项研究研究期：3年,ICS,无影响,无影响,无影响,无影响,Pedersen S. Drug Safety 2006; 29: 599612.,ICS的副作用,局部副作用口咽部真菌生长：可能是残留于口咽部的药物抑制黏膜表面中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞功能所致。轻者咽拭子培养阳性而无症状，重者可见鹅口疮，鹅口疮的发生并不影响继续用药，只需局部应用制霉菌素或两性霉素B即可控制。采用大容量贮雾器、漱口、减少每日用药量和次数可减少发生。迄今为止尚未见吸入疗法导致下呼吸道真菌感染的报道。,ICS的副作用,声音嘶哑：沉积于喉部的药物直接作用于声带随意肌使之产生可逆性功能障碍。发生率3350%。这种现象停药后即可消失，再次用药时又可出现。如家用贮雾器、减少每日用量可降低其发生率。此外在吸气后应尽量屏气，减少呼气时沉积于喉部的药物颗粒,ICS的副作用,咳嗽等刺激症状：部分患儿吸入后有咳嗽等症状，甚至发生支气管痉挛，而粉末型制剂发生较少，推测与pMDI中驱动剂或添加剂有关。吸药时应尽量减慢吸气速率或加用贮雾器,ICS的副作用,其他：长期使用ICS对免疫功能正常的患儿并不增加其下呼吸道病毒或细菌感染的发生率。局部或全身糖皮质激素应用可导致皮肤结缔组织萎缩，而ICS对支气管上皮并无类似改变，相反可促进受损纤毛上皮的修复，推测可能与肺成纤维细胞对激素分解代谢敏感性明显低于皮肤成纤维细胞有关，而且ICS气道停留时间短暂，作用有限,哮喘的病因气道的慢性炎症好的ICS好的吸入装置,中国儿童哮喘的诊断有待提高,全国儿童哮喘防治协作组.中华儿科杂志2003 年2 月第41 卷第2 期:123-7.,延迟诊断显著增加哮喘患儿的急诊率,Lynch BA, et al. Allergy Asthma Proc. 2010;31:e48e52.,延迟治疗可降低儿童哮喘患者的肺功能,Bisgaard H,et al. Respir Med. 2007 J