热性惊厥及其相关癫痫综合征

热性惊厥及其相关癫痫综合征,热性惊厥（Febrile Seizures, FS ）,既往又称高热惊厥（Febrile convulsion)是小儿时期最常见的惊厥患病率在各个国家和地区之间有差异欧洲和北美 2%-5%日本 7%中国 4.4%,提 纲,热性惊厥(FS)定义、分型危险因素发病的危险因素复发的危险因素发展为癫痫的危险因素治疗热性惊厥相关的癫痫综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+)Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）,FS的定义,目前国际上多数学者对FS的定义： 首次发作年龄在3月-5岁，体温在38以上时突然出现惊厥，排除了颅内感染和其他导致惊厥的器质性和代谢性疾病，既往没有无热惊厥史，即可诊断为FS。,热性惊厥三要素,年龄3月-5岁，高峰为18月仅6%-15%发生在4岁以后体温： 38以上惊厥多为全面性发作，占80%以上少数为部分性发作,FS的临床分型,FS分为两型单纯型FS （约占70%）复杂型FS （约占30%）国际上多数学者对FS分型时，以发作类型、持续时间和24小时内发作次数为主要依据国内有些学者除依据上述特点外，同时参考起病年龄、惊厥时的体温、热退一周后有无脑电图异常、发病前是否有神经系统异常临床分型可为估计预后和选择治疗方法提供参考,FS临床分型,复杂型FS,持续时间15min (占FS的8%)24小时内反复发作2次 (占FS的11%-16%)表现为部分性发作 (占FS的3.5%-7%),FS患病的危险因素,遗传因素父母均有FS病史，子代55.6%发病; 父母一方有FS，子代21.7%发病；父母双方均无FS，子代患病率为5.5%遗传方式常染色体显性遗传伴不完全外显多基因遗传其他：如早产、智力运动发育落后,FS复发的问题,多数FS患儿首次发作后，以后不再发作FS复发率为30%-40%，其中70%在首次FS后1年以内复发，90%在首次FS后2年以内复发FS复发情况个体变化很大，取决于遗传因素和环境因素（如反复感染、高热）的相互作用,FS复发的危险因素,（1）有热性惊厥家族史（2）首次热性惊厥的年龄小于18个月（3）惊厥时的体温呈低热 (4) 首次为复杂型FS (5) 有永久的神经系统异常,FS复发,Berg等对428例热性惊厥患儿随访发现，在首次热性惊厥后，有32%的患儿可复发 FS复发危险因素 FS复发率（%） 无 14 1项 23 2项 32 3项 62 4项 76,Epilepsia,1996;37:126,脑电图检查,多数患儿热性惊厥发作2周后脑电图正常背景波异常发作后1周内1/3的患儿可见1-2Hz的活动，1周后上述慢波活动明显减少发作间期异常波发放局灶性棘波和Rolandic区棘波发生率为4.2%偶有广泛性棘慢波思睡期出现广泛性慢波中混有小棘波，缺乏特异性没有证据表明首次FS后的异常脑电图能预测FS复发或者以后发展为癫痫,热性惊厥发作的治疗,多数热性惊厥持续时间短暂，在5min以内很快自行缓解，不需要用止惊药，只要及时口服或注射退热药并治疗原发病，多数患儿惊厥不再复发 。,热性惊厥发作的治疗,频繁或长时间惊厥者，应采取紧急处理措施止惊应选用快速有效的药物，目前多首选地西泮，在家可给予地西泮溶液灌肠（0.3-0.5mg/kg）或地西泮栓剂在医院首选静脉给予地西泮（0.3-0.5mg/kg）止惊，对多数患儿有效热性惊厥持续状态若地西泮无效，可选用咪达唑仑(midazolam)或其他静脉用止惊药（苯妥英钠、氯硝西泮等），国外常用劳拉西泮（lorazepam）,预防热性惊厥复发的治疗,可供选择的治疗包括: （1）发热时间歇性应用地西泮 （2）长期口服抗癫痫药物，如苯巴比妥或丙戊酸 *仅口服退热药不能有效预防FS复发,间歇性地西泮预防治疗的适应症, 首次FS后有FS复发危险因素者 无FS复发危险因素，但已有复发者也可 应用 间歇短程预防性治疗的疗程一般为2年，或用至患儿4-5岁,间歇性地西泮预防用药方法,平时不用抗惊厥药，只在每次发热时应用地西泮溶液灌肠或口服地西泮，也可应用地西泮栓剂，剂量为0.3mg-0.5mg/kg/次，最大剂量10mg/次若8小时后仍发热，可再次直肠注入或口服地西泮一次，必要时8小时后重复给药第3次。为防止地西泮在体内蓄积，24小时内不超过3次该方法在医生指导下可在家进行应用地西泮的同时应及时退热并治疗原发病,长期口服抗癫痫药物,对复杂型FS或频繁发生FS（每年5次以上）用间歇短程预防性治疗无效者，可长期口服抗癫痫药预防发作选择苯巴比妥（3-5mg/kg.d）或丙戊酸钠(20-30mg/kg.d)口服，使稳态血药浓度维持在有效范围 疗程一般2年，服药期间应注意监测药物的不良反应 没有FS复发或发生癫痫的危险因素，仅有EEG异常放电，不能作为长期口服抗癫痫药的依据*,FS与癫痫,文献报道，FS患儿癫痫的发生率为2%-10%，明显高于普通人群（我国人群癫痫的患病率为0.58%)随着随访时间的延长，FS患儿癫痫的发病率有增加趋势5-7岁前为2%-3%10岁前为4.5%25岁前为7% 10%-15%的癫痫儿童曾有热性惊厥史,FS患儿发展为癫痫的危险因素,（1）有神经系统异常或发育落后（2）有癫痫家族史（3）复杂型热性惊厥 癫痫的发生率在单纯型FS为2.4%；有一条复杂型FS特点者为6.8%；有2条复杂型FS特点者为17%-22%；有3条复杂型FS特点者为49%,N Engl J Med, 1987，316:493Neurology, 1996;47:562,热性惊厥相关的癫痫综合征,热性惊厥（FS）与癫痫存在某些遗传学联系，从分子遗传学水平已证实以下2个癫痫综合征与FS关系密切遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+)Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）,遗传性癫痫伴热性惊厥附加症Genetic epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+),遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）,为家族性遗传性癫痫综合征既往称全面性癫痫伴热性惊厥附加症（Generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+） 家系成员具有显著的表型异质性大家系符合常染色体显性遗传伴外显率不全，外显率为50%-80%约20%的家系发现有钠离子通道基因(SCN1A,SCN1B)或GABA受体亚单位基因(GABRG2)突变多数家系致病基因尚不明确,GEFS+家系的临床表型最常见的表型是典型热性惊厥（FS）其次是热性惊厥附加症（febrile seizures plus, FS+）热性惊厥的年龄超过6岁和/或出现无热的全面强直阵挛发作少见的表型FS/FS+伴失神发作FS/FS+伴肌阵挛发作FS/FS+伴失张力发作FS/FS+伴部分性发作最严重和少见的表型Doose综合征（肌阵挛失张力癫痫）Dravet综合征 （婴儿严重肌阵挛癫痫）,GEFS+表型,年龄,3 m,青少年期,GEFS+临床表型,Baulac et al. Adv Neurol 2005,目前已发现的GEFS+家系致病基因,钠离子通道亚单位基因Alpha subunit genes - SCN1A, SCN2ABeta subunit gene - SCN1BGABAA受体亚单位基因Gamma 2 subunit gene GABRG2Delta subunit gene - GABRD,Fundamental Neurology. Editor: Larry R Squire, Publisher: Academic Press,诊断GEFS+家系时注意事项,GEFS+是家系诊断名称同一个家系受累者表型变化可以很大每一个受累者根据其发作表现和EEG特点给出发作类型或综合征诊断GEFS+家系成员可有外显率不全多数受累者预后良好,FS相关的癫痫综合征,FS与癫痫存在某些遗传学联系，从分子遗传学水平已证实以下2个癫痫综合征与FS关系密切遗传性性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+)Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）,Dravet综合征,Dravet综合征，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI)1978年由法国医生Dravet首次报道1989年ILAE在癫痫和癫痫综合征分类中将其归为兼有全面性和部分性发作的癫痫综合征2001年Engel在癫痫综合征分组中，将其归为癫痫性脑病组,并命名为Dravet 综合征可有少数患儿始终不出现肌阵挛发作,Dravet综合征的临床特点,1岁以内常以热性惊厥起病起病高峰年龄为6个月左右发热诱发的全面性或半侧阵挛发作1次发热中易反复发作易发生热性惊厥持续状态,Dravet综合征的临床特点（续）,1-4岁出现多种形式的无热惊厥部分性发作、肌阵挛发作、全面强直阵挛发作、不典型失神发作具有热敏感的特点低热即可诱发发作易发生癫痫持续状态,Dravet综合征的临床特点（续）,1岁以前发育正常1岁以后逐渐出现智力发育落后可有共济失调(50%-60%）和锥体束征（20%-30%) 对抗癫痫药物疗效差,Dravet综合征的脑电图特点,1岁以内表现为反复的热性惊厥时EEG多为正常 随病情发展，背景活动逐渐恶化，慢波活动增多额、中央、顶区可有4-5Hz阵发性节律1岁以后出现局灶性、多灶性或广泛性痫样放电约30%的患儿闪光刺激容易诱发阵发性放电及临床发作,李XX, 男，2岁,生后6个月出现发热伴抽搐 , T39时双眼向左凝视，左侧肢体抽搐，意识丧失，约5min生后8-10个月因发热又发作4次， T37.5-39 ，半侧或四肢抽，最长持续约20min生后1岁2个月出现无热抽搐，约每周1-2次，半侧或四肢抽搐，24h EEG（），服德巴金发作次数减少以后每遇发热时发作次数明显增加1岁4个月后发作频繁，半侧抽为主，予卡马西平治疗后发作加重，2周后停用,1岁6个月出现多种发作形式双眼向一侧凝视或伴一侧肢体抽搐全身强直-阵挛抽搐眼睑眨动偶有愣神2岁时因发热1天内抽搐9次收住我院诊治围产期无异常1岁4个会走，但一直步态不稳，易摔跤，语言发育落后无热性惊厥及癫痫家族史头颅MRI未见异常,发作录像,全面强直发作 (生后8个月热性惊厥） 眼睑肌阵挛（1岁2个月太阳光下无热发作）半侧阵挛发作 （2岁时无热抽搐）发作具有光敏感的特点,VEEG（2岁）,背景弥漫性为主慢波；睡眠期可见双侧额区、中央区或前颞区少量散发棘波闪光刺激（2-60Hz)诱发广泛性不规则棘慢波，连续性棘慢波节律时患儿出现反应减低，有时伴单下头颈部肌阵挛或眼睑眨动,背景弥漫性为主慢波,右额区棘波,右前颞区棘慢波,闪光刺激（IPS）诱发全导连续不规则棘慢波，同期患儿表现不典型失神伴眼睑肌阵挛发作,Dravet综合征的病因,无明确脑损伤病因30%50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史有同胞儿共患及单卵双胎共患的报道约80%的患儿有钠离子通道基因SCN1A突变少数女性患儿有原钙粘蛋白基因PCDH19突变,Dravet综合征临床遗传学,约30%-50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史,我院262例Dravet综合征SCN1A基因突变筛查,病例主要来源于我院儿科神经门诊或病房就诊的患儿，少数为其他医院介绍的病例临床表型符合Dravet综合征的临床特点SCN1A基因突变筛查方法PCR扩增和DNA直接测序多重连接依赖的探针扩增（MLPA）其中187例发现有SCN1A基因突变，突变率为71.4%（187/262),187例Dravet综合征SCN1A基因突变筛查,SCN1A基因突变类型错义突变46.0%；无义突变22.5%；碱基插入7.0%；碱基缺失15.0%；剪切位点突变6.4%；片段重复或缺失3.2%。其中93.6%为新生突变，仅6.4%为遗传性突变,李XX钠离子通道SCN1A基因第22外显子存在杂合突变： c.4298GA， GGA GAA，导致G1433E ，即1433位的甘氨酸（Gly）被谷氨酸（Glu）替代。父母未见异常。,Dravet综合征的鉴别诊断,1岁以内（发病早期）注意与热性惊厥鉴别1岁以后出现多种形式的无热惊厥，注意要与以下癫痫综合征鉴别Lennox-Gastaut综合征 Doose综合征,187例Dravet综合征1岁之前的临床特点,187例Dravet综合征1岁之前发作的诱发因素,如何早期识别Dravet综合征,1岁以内的婴儿, 热性惊厥有以下特点时要警惕Dravet综合征的可能发病年龄早，多在6个月以内（特别是接种百白破疫苗后诱发发作）长时间的热性惊厥*一次热程中反复发作*半侧阵挛或部分性发作*低热即可诱发发作（疫苗接种、热水浴）SCN1A基因突变筛查有助于早期诊断,Dravet综合征SCN1A基因突变筛查的意义,有助于早期明确诊断指导选择合适的抗癫痫药物判断预后遗传咨询,Dravet综合征的治疗,多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳可选择丙戊酸、左乙拉西坦、妥泰、氯硝西泮、唑尼沙胺，对部分患儿有效拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重发作，应避免选用生酮饮食对部分患儿有效尽量避免导致基础体温升高的因素 感染、疫苗接种、热水浴等,Dravet综合征的预后,本病远期预后不良，大部分患儿发作很难完全控制8岁以后发作有减少的趋势，热敏感及光敏感性下降绝大多数成年期癫痫发作持续存