2013年肿瘤学概论

肿瘤学概论,谈 色变 癌症=绝症？ “癌症”到底是什么,癌,？,？,50%,肿 瘤 的 基 本 概 念,肿瘤,基因改变 细胞异常增生 新生物 局部肿块,致瘤因素,局部组织的细胞,良性肿瘤vs.恶性肿瘤,癌,广义的“癌” （cancer）: 泛指所有恶性肿瘤，包括癌、肉瘤、白血病等,狭义的癌（carcinoma）：指上皮来源的恶性肿瘤,癌,肉瘤,肿瘤生长的生物学特性：自主性增殖：自主性生长， 无限增殖；可移植性： 侵袭性生长， 转移；去分化：失去分化成熟的能力。,基因突变,凋亡,细胞周期调控,癌基因&抑癌基因,致癌因素,肿瘤的发病机理,免疫vs.肿瘤,肿瘤的发病机制,肿瘤的发病是一个多 因素、多步骤参与的 过程。,化学致癌,化学致癌物：多环芳香烃类：3，4苯并芘、1，2，5，6双苯并芘、 二甲基苯葸等。芳香胺与偶氮染料：1萘胺、联苯胺 膀胱癌； 4氨基偶氮苯 皮肤癌 亚硝胺类： 亚硝酰胺类：直接致癌物，如甲基亚硝基 脲、甲基硝基亚硝基胍。 亚硝胺类：间接致癌物，需经体内代谢后才有致 癌性。,化学致癌例子,扫烟囱男孩：阴囊癌苯胺染料：膀胱癌烟草：肺癌黄曲霉素：肝癌,物理致癌物：电离辐射：电子、质子，镭、铀、氡等放射性同位素紫外线照射： 紫外线照射 DNA形成嘧啶二聚体 皮肤癌 着色性干皮病 缺乏DNA修复酶 基因结构改变、DNA复制错误,致癌病毒：EB病毒：Burkitt淋巴瘤， 鼻咽癌；HPV：宫颈癌HBV：肝癌HTLV：人类T细胞白血病,癌基因突变或过度表达抑癌基因的结构或功能改变或丢失,肿瘤是一种基因疾病,原癌基因：是细胞中固有的基因，正常下参与细胞增殖与分化的调控，当基因的功能、结构发生变异，并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候，称为癌基因,结构或功能变异，且具有使细胞发生恶性 转化的作用,活化,癌基因：促进细胞增殖抑癌基因：抑制细胞增殖,抑癌基因,Rb基因P53基因P16基因BRCA基因,基因突变：点突变：错义突变、无义突变、终止码突变等；基因缺失；基因易位或重排；其它：插入、甲基化、染色体非组蛋白改变等。,原癌基因的活化,（1）点突变 ex： H-Ras基因第12位密码子:GGC GTC (编码的)甘氨酸 缬氨酸 (产物)P21蛋白结构改变 Ras基因活化检测方法- 限制性内切酶长度多态性(RFLP)、单链构象多态性(SSCP)、寡核苷酸探针杂交和PCR直接测序等技术。,(2)基因扩增,（3）染色体重排：Ex: 淋巴瘤:第8号和第14号染色体易位; 慢性粒细胞白血病: 费城染色体（Ph）t（9;22）,（4）癌基因甲基化改变：某些癌基因(H-ras、c-Myc)低甲基化和抑癌基因(Rb、p16)的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征甲基化状态的改变与基因点突变、基因缺失及基因表达异常的发生有密切关系,（5）基因过量表达：基因表达：是指基因的转录与翻译以及它们的调控 基因表达水平的改变是细胞癌变的一个重要因素,肿瘤发生的遗传因素,肿瘤易感基因的研究方法,家族性癌症患者：连锁分析是基于家系研究的一种方法，是单基因遗传病定位克隆方法的核心 散发性癌症患者：Genome-wide association studies (GWAS),连锁分析发现遗传易感基因,鼻咽癌：定位在4p15.1-4q12的14cm 区域乳腺癌：BRCA1、BRCA2,没有基因异常的美国妇女在 90 年的生命中平均有12% 的人会罹患乳腺癌。在携带 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的妇女中，有85% 的人会在 70 岁之前罹患乳腺癌。,美国癌症协会（American Cancer Society）因此发布新指引，建议对包括以下状况的人群进行每年一次的 MRI 筛查乳腺癌：BRCA1 或 BRCA2 基因突变者一级亲属中有 BRCA1 或 BRCA2 基因突变者，而本人未测试。,From Qian Chao-Nan,散发性鼻咽癌的易感位点,5000多例鼻咽癌和5000多例对照GWAS：464,328 autosomal SNPs 鼻咽癌的易感基因：HLA、TNFRSF19、 MDS1-EVI1 、CDKN2A-CDKN2B意义：发病风险预测，早期诊断,Jin-Xin Bei et al. Nature Genetics 42, 599 - 603 (2010),细 胞 周 期 与 肿 瘤,细胞周期与肿瘤,几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应 细胞周期机制许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控它们本身就是细胞周期调控机制的主要成分,紧密联系,细胞周期与肿瘤,癌基因、抑癌基因突变 细胞周期失控 （细胞周期启动、运行和终止的异常） 失控性生长 肿瘤 （以增殖过多、凋亡过少为主要形式） 肿瘤是一类细胞周期疾病,细胞周期的调控,细胞周期素(Cyclin) 的细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解,细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase，CDK) 的时相性激活是细胞周期调控机制的核心它主要依赖于细胞周期素(Cyclin) 的细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解,CDK1与Cyclin B1的结合是M期事件的启动和进行的必要条件 CDK2与CyclinA的结合是G2期事件的启动和进行的必要条件 CDK2还负责S期的进行，与CyclinE结合是S期启动的必要条件,细胞周期的调控,CDK1 & Cyclin B1,CDK2 & Cyclin A,CDK2 & Cyclin E,关键点,细 胞 凋 亡 与 肿 瘤,细胞凋亡与肿瘤,细胞凋亡调控机制失常,凋亡,特点：又称之程序性细胞死亡，是细胞死亡的一种方式属能量依赖性的、对一定刺激发生反应的程序化死亡事件生理性调节过程，受多种因素调控,凋亡,只散发在单个细胞特征性形态学改变：核固缩、核碎裂、DNA断裂等，但细胞器完整，周围无炎症反应,机 体 免 疫 与 肿 瘤,肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞的漏逸-肿瘤细胞迅速生长，超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生，致使宿主不能有效地清除大量的肿瘤细胞,肿瘤细胞MHC-分子表达低下肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞缺乏协同刺激信号宿主的免疫功能低下或免疫耐受,肿 瘤 发 病 的 多 阶 段,遗传突变： “二次打击学说” -knudson twohit hypothesis: Ex:视网膜母细胞瘤（Rb基因突变） 遗传型的肿瘤第一次突变发生于生殖细 胞，第二次突变发生于体细胞，遗传型 肿瘤发病年龄早，肿瘤表现为多发性和双 侧性。,癌变多阶段的分子基础： 激发 促进 进展 转移,癌变的二阶段学说特异的激发阶段：使用一次小剂量的致癌物引起（潜伏性瘤细胞） 非特异的促进阶段：促癌物促成，使潜伏性的癌细胞进一步发展称为肿瘤,苯并芘 巴豆油,发病机制小结（1）,遗传学角度肿瘤是一种基因病肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性的扩增的结果环境和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质改变的主要靶基因是原癌基因和抑癌基因。原癌基因的激活和抑癌基因的失活可导致细胞的恶性转化,?,发病机制小结（2）,肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是一个长期的分阶段的多种基因突变积累的过程肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果,?,癌症发病情况与趋势,中国肿瘤登记地区2006 年肿瘤发病和死亡资料分析,中国肿瘤登记地区2006 年肿瘤发病和死亡资料分析,中国肿瘤登记地区前10位发病率,中国肿瘤登记地区2006 年肿瘤发病和死亡资料分析,中国肿瘤登记地区前10位死亡率,中国肿瘤登记地区2006 年肿瘤发病和死亡资料分析,2008 年城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成,城市,农村,肿 瘤 的 诊 断,临床诊断仪器诊断：CT、MR、PET实验室和病理诊断分子诊断,鼻咽癌:发生于鼻咽粘膜上皮的恶性肿瘤,PET/CT,PET/CT,PET/CT:dorsal vertebra lumbar vertebra,临床肿瘤学,肿瘤外科学肿瘤放射学肿瘤内科学,肿瘤的治疗策略,手术-外科治疗原则：明确诊断：包括病理诊断（“金标准”）和临床分期制定合理的治疗方案选择合理的术式避免医源性肿瘤播散,外科肿瘤学,根治术与功能重建微创手术与机器人精准手术,化疗方式根治性化疗辅助化疗新辅助化疗姑息性化疗研究性化疗,放疗放射治疗用放射性同位素的射线，X线治疗机产生的普通X线，加速器产生的高能X线，还有各种加速器所产生的电子束、质子、快中子、负兀介子以及其它重粒子等用来治疗肿瘤。,肿 瘤 靶 向 治 疗,EGFR 信号通路,EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR 单克隆抗体的作用机制,1、EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导抑制肿瘤细胞的增值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要生理过程2、促进EGFR内化，导致细胞表面受体下调及受体信号的减少。3、触发Fc受体表达的免疫效应细胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩解。,爱必妥联合放疗显著提高生存率,James A Bonner JA, et al. The Lancet Oncology,2010; 11(1):21-28,最新5年更新数据,显著降低患者5年死亡风险27%5年绝对生存率提高9%,时间（月）,放疗,BONNER研究总 结,与单用高剂量放疗相比，爱必妥联合高剂量放疗具有显著的疗效获益,Bonner J, Ang K. N Engl J Med 2006;354:567578,延长生存近 20 个月,死亡风险降低26%,+ 爱必妥,局部复发风险降低32%,未增加放疗相关的急性毒性反应,基因治疗应用基因转移技术将外源性功能基因导入患者的细胞内，以纠正先天代谢异常，补