高尿酸血症及肾脏损害

,高尿酸血症与肾脏损伤,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院 肾内科邢昌赢,内 容,高尿酸血症概述尿酸代谢高尿酸血症的发病机制尿酸性肾病治疗,内 容,高尿酸血症概述尿酸代谢高尿酸血症的发病机制尿酸性肾病治疗,高尿酸血症（HUA）,正常血尿酸浓度男性 150-350 molL女性 100-300 molL 体液中尿酸98%以钠盐形式存在， 在37、pH7.4的生理条件下 尿酸最大的溶解度为380 molL高尿酸血症男420 mol/l(7mg/dl)女357 mol/l(6mg/dl)正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平.,HUA的流行病学,80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。 目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后，5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,内 容,高尿酸血症概述尿酸代谢高尿酸血症的发病机制尿酸性肾病治疗,尿酸的代谢,尿酸的吸收尿酸的生成和降解尿酸的排泄,尿酸在人体的转运,尿酸的生成和降解,5-磷酸核糖+ATP,5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺,1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA),次黄嘌呤核苷酸(IMP),腺苷酸(AMP),核酸,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,腺苷,鸟苷酸(GMP),鸟苷,鸟嘌呤,核酸,E3,甘氨酸,甲酸盐,E7,E5,E6,E6,E8,E8,腺嘌呤+PRPP,E4,E1,PRPP,E2,XO,嘌呤代谢过程中三个重要酶,磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP) 次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT) 次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO) ,尿酸的肾脏排泄,四个步骤肾小球滤过滤过的98-100%在近端肾小管起始部S1段 主动重吸收，且和钠离子重吸收有关在近端小管曲部S2段，主动重吸收减少，而分泌到管腔中的尿酸量逐渐增多，达50%在近端小管的直部S3段，尿酸二次重吸收，可达40-44% 最后，仅有6-12%经小球滤过的尿酸随尿液排出体外,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40-44%在S3段分泌后重吸收。,内 容,高尿酸血症概述尿酸代谢高尿酸血症的发病机制尿酸性肾病治疗,高尿酸血症的机制,尿酸生成过多尿酸排泄减少混合性,尿酸合成增多因素,特发性次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性红细胞增多症银屑病,Pagets病III、V、VII型糖原累积病横纹肌溶解运动饮酒肥胖高嘌呤饮食,此时尿尿酸增多,尿酸排泄下降因素,特发性肾功能不全细胞外液量尿流率碱中毒酸中毒乳酸糖尿病酮症饥饿性酮症铍中毒结节病铅中毒,甲旁亢甲减Bartter综合征Down综合征药物水杨酸盐（2g/d)利尿药饮酒左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺烟酸环孢素,混合性因素,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏果糖- 1-磷酸醛缩酶缺乏饮酒休克,肾脏清除减少导致的血清尿酸水平增高比单纯血清尿酸水平增高更为常见,血尿酸增高的原因,最为重要的机制之一是小管分泌受抑制而引起高尿酸血症。约80%左右是与尿酸分泌不足有关。 这种情况见于阴离子转运系统受抑制，最重要的抑制因子有乳酸和酮酸类。干预这个转运系统会导致尿酸水平的急性变化。 肾脏排泄受损也可使血尿酸水平增高。其主要机制是滤过率降低。尿酸净重吸收增加可发生在容量降低的情况下，这是利尿剂引起高尿酸血症的机制之一。,高尿酸血症的分类,内 容,高尿酸血症概述尿酸代谢高尿酸血症的发病机制尿酸性肾病治疗,HUA与肾脏损害,日本两项大规模前瞻性研究证实了HUA与肾脏病的发生与发展的关系。Iomita等对97590例成年男性随访5.4年，发现血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。,J Epidemiol ,2000,10:404-409,HUA与肾脏损害,Iseki等对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现:血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l), 女6.0mg/dl(357umol/l), 终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,IgA肾病时血尿酸增高提示肾脏病变重,高尿酸导致5/6肾大部切除大鼠蛋白尿,尿酸性肾病,急性病变-急性肾功能衰竭 尿酸盐结晶梗阻 药物导致 间质性肾炎慢性改变 慢性间质性肾炎 尿酸性结石 梗阻性肾病 感染 药物相关性,急性病变,白血病、淋巴瘤和恶性肿瘤化疗和放疗-肿瘤溶解综合症溶贫、镰贫和继发性RBC增多症急性肌病、癫痫持续状态急性乙醇中毒妊娠中毒症糖原累积病等 诱因脱水、酸中毒,急性高尿酸性肾病的发病机制,该病通常与痛风性关节炎无关。最常见于儿童恶性血液病。主要表现为高尿酸血症和特征性的高尿酸尿，脱水及低pH尿也是常见的相关临床表现。由于肿瘤细胞坏死导致嘌呤分解急剧增加，尿液中尿酸浓度增高形成过饱和状态，尿酸沉积在肾小管中形成晶体或雪泥样沉积物，导致梗阻及急性肾衰。这些损害大多数呈一过性改变，如果得到恰当的治疗，肾功能可恢复正常。,急性高尿酸性肾病的发病机制,高尿酸血症的肾脏病理改变,痛风患者尸体解剖100%有肾脏病变 但仅有10%-20%出现临床表现。多见于中老年，85%30岁发病，男性多见4-5%有遗传家族史早期表现为轻度腰痛，40%轻度水肿，60%BP尿检微量蛋白尿，以小分子为主有或无镜下血尿，血尿酸增高尿浓缩稀释功能减退,临床表现,慢性的临床表现,尿酸结石-梗阻肾绞痛和血尿(GH54%)尿路感染梗阻性肾病,尿酸盐结晶,尿尿酸排出量与痛风、肾结石,尿尿酸排出量 痛风(%) 痛风伴结石(%) 800mg.d(普食)或600mg.d(低嘌呤饮食)尿酸清除率(Cua) 12ml.分 尿酸生成过多 收集60分钟尿测Uua，同时测血肌酐， 计算每分钟尿酸排泄量和血尿酸值之比。Cua与Ccr的比值 10% 尿酸生成过多 5% 尿酸排泄减少 5%-10%之间 混合型,慢性尿酸性肾病的诊断,必须确立在高尿酸血症基础上中年以上的男性，有痛风或关节痛家族史急性不对称性小关节炎深夜骤发的关节痛、疼痛剧烈脱水、利尿或输血后关节疼痛明显者夜尿多尿、轻度尿检异常伴肾小管功能不全和缓慢进展的功能减退肥胖、高血压和糖尿病患者伴有进行性肾功能减退关节痛伴尿路结石，尤其X-线阴性的多发性结石,慢性尿酸性肾病引起的肾功能不全和慢性肾衰引起的继发性高尿酸血症，后者具有以下特点：男女发病率无显著差异；发病年龄较早，多见于30-50岁；血尿酸水平较高，大多大于594.8umol/L；尿酸排泄较少，24小时小于2379umol/L；血尿酸与肌酐比值2.5（以mg/dl为单位)或1.7(以umol/L为单位)病史中痛风少见，一般小于5%,鉴 别 诊 断,内 容,高尿酸血症概述尿酸代谢高尿酸血症的发病机制尿酸性肾病治疗,不良生活习惯的纠正戒酒戒烟多饮水 2000ml/d以上减肥限制高嘌呤食物摄入当前不提倡严格嘌呤限制病人难以接受血尿酸降低程度有限 不超过15%20%,一般治疗,建议总热量控制、并适当提高蛋白和不饱和脂肪酸含量13例非糖尿病痛风病人总热量 1600kcal/d其中 40% 碳水化合物 30% 蛋白 30% 脂肪结果 体重、血尿酸、总胆固醇、LDL、甘油三酯显著下降急性痛风发生率 下降71% 提示中等量热量及由碳水化合物、适当高比例的蛋白和不饱和脂肪组成的食物有益处,饮食治疗,避免过劳避免关节受伤避免受凉保持心情舒畅避免长期应用利尿药等 影响肾脏排泄尿酸的药物,避免诱因,为防治尿酸结石的重要措施。 碱化尿液可使尿酸结石溶解。 将尿pH维持在6.5-6.89范围最为适宜。 常用的碱性药物为碳酸氢钠。 对合并高血压的患者慎用碳酸氢钠。,碱化尿液治疗,丙磺舒：主要抑制肾小管对尿酸的再吸收。为防止尿酸自肾脏大量排出时有引起肾脏损害及肾结石的副作用，应用此药常自小剂量开始。苯磺唑酮：是保太松的衍生物，抑制肾小管对尿酸的再吸收，排尿酸作用较丙磺舒强。苯溴马龙(立加利仙)：为强有力的利尿酸药，毒性作用轻微，不影响肝肾功能， 即使肾功能不全也无需减量。氯沙坦：近年资料显示Losartan能抑制肾脏对尿酸的重吸收，而降低血尿酸,排尿酸药物,促进尿酸的排泄,促进尿酸的排泄,丙磺舒 0.25g bid 0.5 tid 最大剂量不超过2g/d苯磺唑酮作用较丙磺舒 强用法：50mg bid100mg tid苯溴马隆作用更强用法：25100mg qd注意点：Ccr30ml/min时疗效差用药期间需多饮水,抑制尿酸的合成,别嘌呤醇适应征：尿酸合成过多者，或不能应用促尿酸排泄药者用法：0.10.3g tid可与促尿酸排泄药物合用肾功能不全患者用药量应进行调整副反应：2%患者存在过敏反应 其中20%可发生严重过敏：如严重皮疹、剥脱 性皮炎、肝炎、间质性肾炎，甚至死亡其它奥昔嘌醇 已获准应用，但过敏反应超过40%胃肠外尿酸盐氧化酶（urate oxidase）欧洲和美国已开始应用效果尚不清楚,缓解症状的药物,秋水仙碱非甾体类消炎药（NSAIDs)激素,急性痛风发作、特别是重症患者的首选。如痛风反复发作，上述方法不易控制，也可用该药。首剂1mg，以后每小时0.5mg至腹泻或关节症状缓解。缓解症状约4-8mg。副作用：严重胃肠道症状、药物性肝损害、白细胞减少等、,秋水仙碱,缓解症状,消炎痛50mg tid p.o丙炎松 60mg im（总1-2次）结果 消炎痛组缓解时间 8天 丙炎松组缓解时间 7天激素治疗指征：常用于NSAIDs或秋水仙碱有禁忌患者,高尿酸血症痛风治疗的误区一,痛风的治疗目的：血尿酸维持在理想目标值：297-357 mol/L （5-6mg/dl）预防急性发作防治痛风结节形成保护肾功能,血尿酸水平降为417mol/L （7mg/dl)即可,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：141142,高尿酸血症治疗的误区二,高嘌呤饮食并非是痛风的原发病因，只是痛风性关节炎 发作的诱发因素，且严格限制嘌呤食物的摄入仅能降低血 尿酸1mg/dl，多数病人不能达到血清尿酸浓度的理想目标 值，因此并未从根本上去除痛风发作的原发病因,内源性尿酸 80%,外源性尿酸 20%,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：69,过分依赖严格的饮食控制,高尿酸血症痛风治疗的误区三,在原发性痛风中，肾脏排泄减少的占90%，而由于尿酸生成过多所致的仅占10%。,如何选择降尿酸药物,肾脏排泄减少 90%,尿酸产生过多 10%,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：52,高尿酸血症痛风治疗的误区四,痛风治疗的主要目的是减少痛风发作的频率，如间歇期不将血尿酸浓度控制在理想目标值（5-6mg/dl)，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重,仅进行短期治疗,痛风性关节炎发作间隔时间,预防措施有以下5个方面1.大量饮水，这可以帮助尿酸排出体外，以防止尿酸结晶沉积在组织中2.控制饮食及运动以减轻体