类风湿关节炎的诊断治疗

1,类风湿关节炎的诊断治疗,迪庆香格里拉人民医院普外科 副主任医师：和金松2015年4月9日,2,RA是一个累及周围关节为主的慢性、全身性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 本病的基本病理改变是慢性滑膜炎，关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1%,80%患者3550岁发病，女:男=3:160%70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoidru:mtdfactor, RF）,概 述,3,临床表现,晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 对称性、持续性、最常累及腕关节、掌指关节、近端指间关节 关节肿胀(swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,僵、痛、肿、畸,4,骶髂关节,髋关节,颞下颌关节,颈关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,掌趾关节,早期常累及的关节晚期受影响的关节,通常侵犯的关节,5,关节肿,原因：关节腔积液；关节周围软组织炎症；滑膜慢性炎症后肥厚对称性形状：梭形,8,黄箭示已切除被滑膜吃掉的关节软骨；蓝箭示保留的关节软骨。,9,早期/晚期RA的滑膜与骨质表现,14,峰谷畸形,原因：1、滑膜炎绒毛破坏骨质结构，造成关节纤维性和骨性强直2、关节周围的肌腱和韧带损伤3、关节周围肌肉的萎缩、痉挛,关节畸形,16,天鹅颈畸形,尺侧偏斜,纽扣花畸形,17,尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecular mimicry)（二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病（三）激素,病 因,18,机体免疫功能异常 抗原（Ag）进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原（Ag） 滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,19,RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）内膜增生导致管腔狭窄或堵塞 类风湿结节 是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织,病 理,20,实验室指标,1.一般指标2.急性期反应物3.类风湿因子（RF）、抗CCP抗体白细胞正常或轻度升高小细胞低色素性贫血补体多正常或轻度升高免疫球蛋白轻度升高,21,血沉（ESR）指红细胞在一定条件下的沉降速率影响血沉的因素 红细胞因素(1)红细胞的数量(2)红细胞形态(3)红细胞的聚集状态 血浆因素 纤维蛋白原,球蛋白,胆固醇等可引起血沉增快,白蛋白,糖蛋白，卵磷脂使血沉减慢,12岁以下儿童红细胞生理性低下,自身免疫性疾病,老年人年龄增长，纤维蛋白含量增高,22,C反应蛋白（CRP）,CRP是一种敏感的炎症标志物，急性创伤和感染期浓度急剧增高有部分RF阴性的患者可以通过CRP检测避免漏诊国内外多项研究证明，活动期RA患者CRP高于缓解期RA患者，两者CRP均高于正常对照人。,23,类风湿因子（RF）,生理作用在健康人体内产生RF的细胞克隆较少，且单核细胞分泌的可溶性因子可抑制RF的产生，因此在正常情况下，RF的含量很少，且可发挥一定生理作用。（1）调节体内免疫反应。 （2）激活补体，加快清除微生物感染。 （3）清除免疫复合物使机体免受循环复合 物的损伤。,24,RF的病理作用,类风湿性血管炎，在外周血液循环中，类风湿性关节炎特异性RF与自身IgG分子结合形成稳定的免疫复合物，部分被单核-吞噬细胞系统清除，部分沉积于血管壁，激活补体导致血管炎关节型损伤由于类风湿关节滑液中缺少正常的IgG分子，IgG-RF自身结合形成多聚体复合物，IgG-RF多聚体沉积于关节表面激活补体引起关节性损伤,25,意义,未经治疗的类风湿性关节炎患者其阳性率为80%，且滴定度常在1：160以上。临床上动态观察滴定度多少，可作为病变活动及药物治疗后疗效的评价。类风湿因子滴度增高，表示病情处于活动期，也就是骨关节病变严重，容易出现坏死性血管炎，使重要的内脏器官心、肺、肾、脑等出现病变。经过有效治疗，类风湿因子滴度下降，临床症状和体征改善，表示病情好转。,26,局限性,RF阳性不一定是RA，反之，RF阴性也不能排除RA,肝炎，结核流行性感冒感染性心内膜炎,SLE,干燥综合征系统性硬化症多发性肌炎,肝硬化，肺间质纤维化结节病高球蛋白血症,27,抗CCP抗体,2000年,荷兰学者Schellekons等首次合成由21个氨基酸残基组成、含瓜氨酸的环肽(CCP) 为抗原,用ELISA 方法检测RA 病人血清的抗CCP 抗体并取得令人满意的结果类风湿性关节炎特异而敏感的早期诊断指标，,28,抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,29,抗CCP抗体在RF阴性的RA中检出,Anti-CCP出现在 24-69% 的RF阴性的RA 患者 （血清阴性RA）,Choi et al. J Korean Med Sci 2005;20:473-8Fernandez-Suarez et al. Clin Chem Lab Med 2005;43(11):1234-39Quinn et al. Rheumatology, 2005,Vallbracht et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1079-84,Suzuki et al. Scan J Rheumatol 2003;32:197-204,2017/12/21,30,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,0,2,4,6,8,10,临床发作前,CCP-2 阳性,Anti-CCP可在RA首次出现临床症状前数年出现阳性Rantapa-Dahlqvist et al. Arthritis Rheum 2003, 48: 2741-2749,从血站收集到的83例早期RA 患者收集出现首次临床症状前的10年血站所保留的血清标本检测Anti-CCP2 水平,2017/12/21,31,抗CCP抗体是预示疾病发展具有侵蚀性的强相关指标。其阳性往往示预后欠佳，易出现或已出现骨侵蚀性破坏，是RA疾病严重性的指标。浓度的高低可有助于判断预后，浓度高往往提示预后不佳，发生关节侵蚀的危险大，发生其他器官受累的机会也大大增加,32,类风湿关节炎的影像学检查方法,X线、CT扫描、超声和MRI扫描等 传统X线片显示出的病变多为RA较晚期的改变，特异性不强CT扫描对于RA的滑膜及软骨病变的显示能力差超声可显示滑膜和腱鞘的改变，但是对于骨骼的病变显示欠佳 MRI具有组织分辨率高、多平面成像等多种优点，可以显示RA全部病程的病理改变，是检查早期RA、观察治疗效果可靠的方法之一,33,X线平片,诊断类风湿关节炎首选的检查方法 早期 梭形肿胀，层次不清，骨质疏松，关节间隙正常或略增宽进展期 关节软骨破坏，关节间隙常呈一致性变窄，关节面骨皮质侵蚀性破坏，关节囊附着的关节边缘部位出现小囊状的骨缺损晚期 骨质疏松显著，但后期关节面可有明显骨硬化，纤维性或骨性强直，关节畸形或错位，手关节脱位常向尺侧偏斜弥漫性骨质疏松在慢性病变中常见，因激素治疗而加重。无菌性坏死的发生率特别在股骨头，亦可因用皮质类固醇治疗而增多。,34,X线改变,35,高频超声对判断滑膜炎、软骨病变和关节渗液要比X线平片灵敏，简便易行，尤其在确定有无关节积液和滑膜增厚方面很有价值，还可用于关节穿刺的引导。探查骨侵蚀不如MRI。该方法的诊断正确性与操作者的技术密切相关。,高频超声波检查,36,37,38,核磁共振（MRI）,MRI对软组织分辨力强，可显示滑膜增生、软骨破坏、间隙渗液、骨髓、骨的改变。MRI可对RA滑膜炎症程度进行量化，故对早期RA滑膜炎有诊断价值。软骨是RA最早发生损伤和的部位之一，MRI通过脂肪抑制（FSET2或FSE质子密度）等信号发现软骨损伤，三维重建评估软骨体积。,39,冠状位T1加权像示第二MCP骨侵蚀,40,冠状位T1加权像示距、跟骨侵蚀,41,关节积液,42,关节镜和滑膜检查,RA患者的滑膜液属炎性渗液，在滑膜液中也可检测出RF、CCP等。 关节镜检查，滑膜活检等都有助于不典型关节炎的诊断。 RA 滑膜组织不同阶段病理改变的研究发现：慢性滑膜炎的病理改变可以在早期RA中见到。,43,非炎性与炎性滑液的外观,44,诊断流程,诊断为非RA,诊断为RA,1个以上的关节炎,关节炎,关节表现，病程等,能否用其他疾病解释,典型的影像学表现,血清学指标,45,6分或以上肯定RA诊断,ACR/EULAR2009年RA诊断标准,（大关节包括肩、肘、髋、膝和腕关节 小关节包括第二至第五跖趾关节，近端指间关节，拇指指间关节和腕关节）,46,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,1.受累关节：未包括远端指间关节，第一腕掌关节和第一趾跖关节及踝关节注意：DAS28评估的28个关节为双侧肩（2）、肘（2）、腕（2）、掌指（10）、拇指指间（2）、近端指间（8）、膝（2）关节，不包括踝关节2.强调抗CCP抗体和RF，增加了CRP和ESR3.废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎4.不再把“持续6周”作为必要条件,47,48,zh,(zh,zh,49,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。强直性脊柱炎的特点：男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱；与遗传基因HLA-B27有关；90%95% 的患者RF为阴性银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 皮肤银屑病后若干年30%50%患者表现为对称性多关节炎。不同点是本病累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎症和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF为阴性。骨关节炎(osteoarthritis，OA) 为退行性关节病，本病特点：发病年龄多在50岁以上；累及膝、髋等大的负重关节；关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；血沉正常，RF阴性；X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。 痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,鉴别诊断,风湿性关节炎： （1）多见于青少年； （2）关节侵犯多是大关节，游走性红肿热痛，很少出现关节畸形； （3）还表现在发热、咽痛、皮下结节、环形红斑、舞蹈病等； （4）抗链球菌溶血素“O”滴度的升高、RF阴性； （5）X线检查无骨侵蚀。,类风湿血管炎,典型的病理改变为坏死性血管炎部位： 皮肤、肌肉、眼、肺、心、肾、神经等 侵犯肺部胸膜炎、肺间质性病变 心脏受累心包炎，冠状动脉炎 神经系统脊髓受压、周围神经炎,贝赫切特综合症（白塞病）反复发作的口腔溃疡、眼葡萄膜炎、生殖器溃疡三联症,系统性血管炎：以血管的炎症反应为主要病理改变的一类炎性疾病由于血管的炎性病变导致相应的组织器官供血障碍、组织坏死。,其他,干燥综合症：3040病人出现，表现为口干 眼干、肾小管酸中毒贫血：小细胞低色素性 原因：疾病本身 非甾体抗炎药引起的胃肠道出血 弗尔他（Felty）综合症：RA伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至出现贫血和血小板减少。肾脏损害：肾淀粉样变性,药物治疗,非甾体抗炎药 （NSAIDs）缓解病情抗风湿药（DMARDs）糖皮质激素生物制剂,NSAIDs用药原则,小剂量止痛退热、大剂量抗炎 不并用2种抗炎药 2-4周无效换另类药品 活动性溃疡禁用 心血管肝肾病慎用 个体化原则,常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂（mg）,每次剂量（mg）,半衰期（h）,次/d,丙酸衍生物,布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac 8.3 400-1000400-1000 1,关节炎诊治最新进展全国继续医学教育,常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400100-200 1-2 罗非昔布 rofecxib 17 25 25 1,关节炎诊治最新进展全国继续医学教育,缓解病情抗风湿药 DMARDS,柳氮磺胺吡啶（SSZ）0.25g 2-3g/日氨甲喋呤（MTX）2.5mg 7.5mg/周羟氯喹（HCQ）0.1 0.4/日爱若华（Lef）来氟米特 10-20mg/日青霉胺（Pen） 0.5-0.75/日金诺