妊娠肝内胆汁淤积症

妊娠肝内胆汁淤积症,成都医学院附属第一医院产科 冉凤萍,一 .简介,妊娠肝内胆汁淤积症（Intrahapatic cholestasis of pregnancy ICP）是妊娠期特有的并发症，常发生于妊娠后半期，以皮肤瘙痒、肝内胆汁淤积为特征，持续至分娩后很快消失。54年被首次命名为妊娠瘙痒和特发性黄疸，66年被Haemmerli首次提出ICP的命名。,二.流行病学,地区性：高发区：智利6.515.6%，玻利维亚等9.2%，以瑞典为代表的斯堪地那维亚13%，波兰1.5%，我国上海、成都、重庆37%低发区：意大利0.340.7%，美国0.7%，加拿大0.50.8%,澳大利亚0.20.8%,家族遗传因素：据Holabch报道一例患者连续4次妊娠均为ICP，其母6次妊娠都有瘙痒，其姨2次妊娠亦都有黄疸；Depagteh报道一个家族四代133名成员中有24例发生ICP。还有报道ICP的发生有种族倾向，南美印地安混血人发生率最高。,季节性：深秋及冬季发病率高,三. 病 因,胆酸的合成与代谢：胆酸是胆固醇的主要代谢产物包括亲水性胆酸和疏水性胆酸两种，其作用是使疏水的脂类在水中乳化。对于脂类物质的吸收和维持对胆固醇的溶解有重要作用。,门静脉在肝脏 在肠道胆固醇分解 经细菌分解 随粪便成初级胆酸 成次级胆酸 排出,胆酸的转运肝窦状隙膜摄取、肝细胞内转运 胆管膜载体排泌胆小管 肠管,1.雌激素诱导ICP：a.胆管通透性增加，b.Na+-K + -ATP酶活性下降，胆盐必须依赖钠通道及载体介导才能透过肝窦状隙膜进入肝细胞内。当酶的活性减退，则导致胆酸注入细胞减少，发生胆汁淤积。,c.雌激素代谢改变雌激素代谢产物有A-环葡萄糖醛酸雌激素和D环葡萄糖醛酸雌激素，后者与胆酸结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物，实验提示后者水平增加，导致了胆酸的排泄障碍。,2.免疫学说胚胎是半异体同种移植物，在正常妊娠，由于封闭抗体的存在，使母胎间维持免疫平衡。ICP患者母胎间HLA-II类抗原相容性增加，封闭抗体减少，细胞免疫增强，导致母胎间免疫平衡失调。,3.家族遗传学说推测ICP的发生不能排除X-连锁遗传，家族中的男性可以是基因携带者4.其他因素低硒可致机体过氧化物酶谷胱甘肽活性减退，抗氧化能力下降，自由基形成，导致肝细胞损伤，胆汁淤积。,四.临床表现,瘙痒：为首发症状，12周前1.2%，13-27周23.2%，28-40周69.2%，典型者最早发生于手脚掌或者脐周，渐向四肢发展，波及前胸后背及腹壁。黄疸：发生率在文献中15-60%，国内吴味辛报告55.4%，戴钟英报告15%。,胆红素：文献中报道总胆30.78ummol/L,最高达137ummol/L,直胆22.23ummol/L,最高达85.5ummol/L肝酶：Ikonen曾指出血清转氨酶是判断ICP的敏感指标，转氨酶上升210倍不等。胆汁酸：Sjovall报道血清胆汁酸水平可较正常升高10100倍，是早期诊断ICP的敏感而可靠的指标。,五.对母儿的危害,对母体的影响由于肝内胆汁淤积致胆盐分泌不足防碍脂肪及脂溶性维生素的吸收，使维生素K吸收障碍，肝脏合成凝血因子、减少，产后出血率可高达20%, 对围产儿的影响：围产儿死亡率64110，产时胎儿宫内窘迫率18%，羊水胎粪污染率27%，早产率35%,六.诊断标准及鉴别诊断：,1.妊娠期出现皮肤瘙痒，2.TBA升高，3.AST及ALT升高，4.可伴有黄疸，5.一旦分娩症状即很快消失鉴别诊断主要是与妊娠合并肝炎鉴别,七.处理,早期诊断：注意瘙痒症状的出现，胆酸的检测胎儿监护：胎动计数， 胎心电子监护， 脐血流测定 ，羊膜腔穿刺,疾病严重程度的判断,轻度：生化指标：血清总胆汁酸10-39umol/L.甘胆酸10.75-43umol/L，总胆红素21umol/L，直接胆红素6umol/L，丙氨酸氨基转移酶200U/L，天冬氨酸氨基转移酶200U/L。临床表现：瘙痒为主，无明显其他症状。重度：生化指标：血清总胆汁酸40umol/L.甘胆酸43 umol/L，总胆红素21umol/L，直接胆红素6umol/L，丙氨酸氨基转移酶 200U/L，天冬氨酸氨基转移酶200U/L。临床表现：瘙痒严重，伴有其他症状；34周发生ICP，合并多胎、妊高、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者。,治 疗,治疗目标：缓解瘙痒症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能，最终达到延长孕周，改善妊娠结局的目的,病情监测,生化指标监测：血清TBA1020umol/L或ALT100umol/L且无宫缩，32周，12周复查，32周，1周复查；若生化指标超出以上标准，无论孕周大小，均每周复查；胎儿宫内状况监测：胎动；胎儿电子监护（3334周每周一次，34周后每周两次，产程初期常规做CST）；脐动脉血流分析（34周后每周一次）；产科超声生物物理评分；羊膜腔穿刺和羊膜镜检查。,门诊管理,门诊管理患者标准：血甘胆酸21.5 umol/L，血清TBA1020umol/L或ALT100umol/L且无规律宫缩者；方法：口服降胆酸药物（剂量要足），710天为一个疗程；评估：定期监测症状及生化指标随访：缩短产检时间间隔，重点监测生化指标，加强胎儿电子监护，无好转需住院,住院治疗,标准：血甘胆酸21.5 umol/L，血清TBA20umol/L或ALT100umol/L和（或）出现黄疸；出现规律宫缩；瘙痒严重；门诊治疗无效；其他情况需要立即终止妊娠；,一般处理,低脂饮食左侧卧位休息，记胎动、胎心每日吸氧3次，每次30分钟局部皮肤涂止痒药物重视其他不良产科因素的治疗，如妊高，妊娠期糖尿病,药物治疗,1.熊去氧胆酸（UDCA）作用机制：a.UDCA是一种亲水性较强的二羟胆酸，能拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护细胞膜。这是由于UDCA能减少毒性胆酸产生的自由基并能防止毒性疏水性胆酸进入肝细胞导致肝细胞膜损伤。,b.抑制肠道其它胆酸的吸收，有利于纠正内源性胆盐的肠肝循环紊乱，降低血胆酸水平c.利胆作用d.直接细胞保护作用e.免疫调节作用f.其它：抗氧化作用，使氧自由基转化为无毒分子；恢复胎盘转运胆酸的能力,未发现造成人类胎儿毒副作用和围产儿远期不良影响用量：15mg/kgd f分三次口服，10-14天为一疗程。,5.S-腺苷蛋氨酸（SAME）作用机制：a.对细胞膜磷脂的甲基化作用：有利于恢复膜的流动性，还能灭活儿茶酚雌激素，阻止雌激素对胆汁流、胆盐成分的不良影响，恢复Na+-K+-ATP酶的活性；,b.参与转巯基作用，加速巯基的合成。巯基是体内重要的解毒物质，可减轻雌激素的致胆淤作用；c.促使胆汁酸经硫酸化途径转化，从而改善胆汁酸代谢系统的解毒功能；d.建立新的氧化-抗氧化平衡系统，以防止或减轻毒物和胆酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤,用量：静脉滴注1克/d，疗程1214天，口服500mg，2/日。可减轻瘙痒、降低血清结合胆红素、胆酸及转氨酶，用200mg/d则无效。毒副作用：尚未见对母儿有不良反应的报道,3.地塞米松：毒副作用： 未发现不良影响，但我们担心长时间 大剂量用药可能对患者的糖代谢、免疫力及胎儿的发育产生影响。用法与用量： 6mg/d，每12小时一次，共四次 应用于34周前，估计7天内可能发生早产的ICP患者,联合治疗,UCDA 250mg 口服 3/日；联合SAMe 500 mg 静滴2/日,辅助治疗,护肝治疗改善瘙痒症状血浆置换维生素K的应用：支持产前使用维生素K减少出血风险,产科处理,继续妊娠严密观察： 血甘胆酸43umol/L;或总胆汁酸30umol/L，肝酶水平正常或轻度升高，无黄疸，孕周40周，可等待自然临产至阴道分娩；孕周34周时，尽可能延长孕周,尽早终止妊娠,孕周37周，血甘胆酸43umol/L;或总胆汁酸30umol/L，伴有黄疸，总胆红素20umol/L孕周3437周，血甘胆酸64.5umol/L;或总胆汁酸 40umol/L，伴有黄疸，总胆红素20umol/L；或既往因ICP致使围产儿死亡者，此次妊娠已达34周，且诊断重度ICP孕周3234周，重度ICP，宫缩4次/h或强度30mmHg，保胎治疗无效重度ICP：孕周28周，高度怀疑胎儿宫内窘迫,阴道分娩指征,ICP轻度无产科其他剖宫产指征者孕周40周,引产和产程管理,引产：有观点认为引产可能减少胎死宫内