重症肺炎界定标准与抗菌素治疗探讨

1,重症肺炎界定标准与抗菌治疗的探讨,2,肺炎严重性的评估 重症肺炎界定标准：检验与新标准制订 重症肺炎抗菌治疗探讨,3,肺炎严重性的评估,4,Pneumonia Patient Outcomes Research Tearm（PORT) 的队列研究（关于CAP),组：50岁，无合并症，体检无下列异常发现 神志改变 脉搏125/min 呼吸30/min 收缩压90mmHg 体温35或40,5,因 素 记 分1.人口学因素 年龄 男 岁 女 岁-10 护理之家居住 +10,II_V组：记分(1),6,因素 记分2.合并症 肿瘤 +30 肝病 +20 充血性心力衰竭 +10 肾脏病 +10 脑血管病 +103.体检发现 神志改变 +20 呼吸频率30/min +20 收缩压125/min +10,II_V组：记分(2),7,II_V组：记分(3),因 素 记 分4.实验室和X线所见 PH7.35 +30 BUN30mg/dl(11mmol/L) +20 Na+130mmol/L +10 Glu250mg/dl(14mmol/L) +10 PaO230/min PaO2/FiO250% 4条循环参数 收缩压4h 尿量30/min2.严重呼衰(PaO2/FiO22叶）5.收缩压4h（脓毒性休克）4.血肌酐绝对值或增加值2mg/dL，或急性肾衰需要透析,17,“最低” 标准组合后的敏感性和特异性,标准1/32/33/3,敏感性%47333,特异性%6494100,阳性预计值%2256100,阴性预计值%858783,标准：收缩压90mmHg 多叶受累 PaO2/FiO2250,18,修改SCAP标准*的敏感性和特异性,*标准1：（1）. 3条“最低”标准中2条（收缩压90mmHg，多叶受累，PaO2/FiO2250) （2）. 2条“主要“标准中1条（需要机械通气，脓毒性休克）*标准2：（1）. 3条“最低”标准中2条（收缩压90mmHg，多叶受累，PaO2/FiO2250) （2）. 3条“主要”标准中1条（需要机械通气，脓毒性休克，肾囊）,19,其他指标的敏感性和特异性,Ewig S, et al. AJRCCM 1998; 158:1102,20,重症CAP诊断标准,主要标准1.需要机械通气2.48h内肺部浸润增大 50%3. 脓毒性休克4. 急性肾衰,次要标准1. 呼吸 30/min2. PaO2/FiO22503. 双肺或多叶受累4. 收缩压90mmHg5. 舒张压11x109/L或带状核粒 细胞 0.5x109/L3. 双肺或多叶病变4. 收缩压90mmHg5. 舒张压60mmHg6. 肝功能损害（排除基础肝病和药物性损害）,诊断：1条主要标准或2条次要标准,主要标准 次要标准,（中华医学会呼吸病学分会感染学组,参考Niederman,待发表）,23,重症肺炎的抗菌治疗,24,ATS指南:根据危险因素和发病时间HAP分组,成立诊断 有危险因素 无危险因素 轻中症 重症 重症 轻中症 早发性 晚发性 早发性 晚发性 晚发性 早发性 早发性 晚发性,第组,第组,第组,25,第组,“核心”病原体肺链MSSA流感嗜血杆菌肠道GNB 大肠 肺克 变形 沙雷,“核心”抗生素二代头孢菌素或非抗假单胞菌的三代头孢菌素酶抑制剂复合制剂若青霉素过敏： 氟喹诺酮 克林+氨曲南,不同组别的经验性抗菌治疗(1),26,第组,同第组,铜绿假单胞菌,长住ICU，激素长期AB治疗，COPD,结构性肺病,Mac/FQRFP,军团菌,高剂量激素,糖肽类,金葡菌,昏迷，糖尿病，肾衰，头颅外伤,克林或酶抑制剂氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸,厌氧菌,腹部外科，吸入,“核心”抗生素,“核心”病原体,危险因素,不同组别的经验性抗菌治疗(2),27,第组,除“核心”病原体外，必须覆盖多耐药菌铜绿假单胞菌 抗假单胞菌的三代头孢菌素 肠杆菌科 +（产ESBL，产AMPC菌） 抗假单胞菌氨基糖苷/氟喹诺 酮（环丙沙星）/氨曲南不动杆菌 MRSA 糖肽类 ATS1996；Ding Micr Infect Dis 2000；37263,不同组别的经验性抗菌治疗(3),28,关于ATS-HAP指南的评价Fiel S.Chest,2001;119:412(s), 病原学诊断特别是侵袭性技术的应用仍有争议 抗菌治疗的合理疗程未明确提供 耐药的地区性资料和新出现的耐药问题未说明,29,关于ATS-HAP指南的评价Fiel S.Chest,2001;119:412(s),近年新药如马斯平(头孢吡肟)、美罗培南、(曲伐沙星)、 哌拉西林/三唑巴坦等可能具有更强疗效，而耐药相对少 见，需补充 计算机辅助抗生素处理系统可以有效帮助临床医师选择 抗生素，降低治疗费用，减少药物不良反应，可以推荐,30,Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）,单药治疗马斯平（头孢吡肟） 美罗培南、哌拉西林/三唑巴坦因为高耐药可能，应避免环丙、头孢他啶或亚胺培南单药治疗,HAP的经验性抗菌治疗(1),31,HAP的经验性抗菌治疗(2)Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）,联合治疗马斯平(头孢吡肟) + 左氧氟沙星或氨曲南， 或阿米卡星，或哌拉西林 美罗培南 + 同上- 避免环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素用于联合治疗方案- 因为即使联合亦不能避免耐药；若选择氨基糖苷类，优先考虑阿米卡星 一日一次- 若选择喹诺酮类，优先考虑左氧氟沙星，其在联合方案中对铜绿假单胞 菌有良好作用（与环丙沙星相当）- 青霉素过敏患者可选择美罗培南,它与青霉素无交叉过敏,32,马斯平 头孢他啶环丙沙星大肠杆菌99.197.193.6肺炎克雷伯杆菌96.590.892.1产气肠杆菌95.460.392.8阴沟肠杆菌92.364.587.6费劳地构椽酸杆菌98.466.284.6,与1997年比较：敏感率头孢他啶 - 产气5.7%，头孢他啶 - 枸椽酸6.4%，环丙沙星 - 阴沟7.0%， 其他变化5%结论：马斯平对大肠、肺炎、产气、阴沟和枸椽酸杆菌，包括对头孢他啶和环丙耐药或中介水 平的菌株仍保持较高抗菌活性,MRL 2000年耐药性监测(敏感率%),33,多中心前瞻、单盲、随机研究 270例进入评价(96%)，66%MV，细菌学评价180例(67%)，铜绿假单胞菌70例，ESBLs28例 临床成功率 马斯平 59% 亚胺培南 57% 细菌清除率 马斯平 52% 亚胺培南 44%,头孢吡肟(马斯平)与亚胺培南治疗ICU内HAP,34,由于耐药导致失败 马斯平 5.3%亚胺培南 5.8%疗程中出现耐药 4.1% 6.9%方案完成后30天病死率 31% 27%HAP导致死亡 11/132 8/138 不良反应发生率 57% 48% 结论：马斯平(头孢吡肟)和亚胺培南单药治疗ICU内HAP一样有效,头孢吡肟(马斯平)与亚胺培南治疗ICU内HAP,35,产ESBL菌的治疗,目前仍有较多争议若干研究显示死亡率无明显增加 重新评价头孢菌素的治疗作用？ 所有头孢菌素的疗效是否相等？ NCCLS的建议产ESBL的肠杆菌科细菌“对所有头孢菌素耐药” 均为体外试验的结果无动物实验的基础,36,许多研究显示，在常规MIC折点为8g/ml情况下，80% 以上的产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对头孢吡肟敏感,头孢吡肟可较为稳定地抑制-内酰胺酶的产生，因此未 列入NCCLS检测细菌产ESBL的标志性抗生素的范 围内,临床研究中头孢吡肟抑制肠杆菌科细菌产生ESBL的作用机制,37,涉及56个病例.44例可评估12 例被剔除3 例为产气肠杆菌感染9 例于入先选72小时以后才开始治疗12例使用头孢吡肟治疗， 12例使用亚胺培南同时参与医院获得性肺炎头孢吡肟和亚胺培南治疗试验44 例分离株可检测,头孢吡肟治疗产ESBL肠杆菌科细菌的临床研究,38,治疗失败 治疗过程中死亡治疗72小时后仍有持续发热治疗48小时后仍有持续菌血症临床治愈 感染治疗过程中，临床感染症状和体征消失 细菌学疗效实际清除：经重复标本检验为阴性假定清除：临床治愈而未能进行重复标本检验细菌持续或假设持续存在,疗效评价相关的定义,39,头孢吡肟对产ESBLs肺炎克雷伯菌和大肠杆菌感染的临床和细菌学疗效(治愈率%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,临床治愈率,细菌学清除率,未知感染,泌尿系统感染 下呼吸道感染 菌血症 *脓肿,伤口感染,(%),40,头孢吡肟对产ESBL肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的MIC评价细菌学清除率和死亡率 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,泌尿系统感染,P=0.004,下呼吸道感染,菌血症 其他 所有菌株 (44),死亡率,MIC=8g/ml(14),(%),41,1 例泌尿系统感染合并肺炎（可能为肺炎克雷伯菌感染），尿中MIC16g/ml，最后死于肺炎1 例医院获得性肺炎合并铜绿假单胞菌感染，痰液内肺炎克雷伯菌MIC64 g/ml1例菌血症(2周后死亡并出现体温不升、血培养阴性)，合并肺炎克雷伯菌感染的医院获得性肺炎MIC 64g/ml,所有死亡患者中无一例MICMIC,对产ESBL肠杆菌科细菌的治疗和控制,44,头孢吡肟的研究及展望,100%75%50%25%0%,头孢他啶敏感性,100%75%50%25%0%,马斯平(头孢吡肟)敏感性,95% S,95% S,65% S,65% S,85% S,95% S,很少/不使用头孢他啶/马斯平(头孢吡肟)取代(C=0%; M=0%),广泛使用头孢他啶(C=90%; M=10%),美罗培南取代头孢他啶(C=0%; M=100%),(Clin Med North Am2000; 84:1407),头孢他啶使用对铜绿假单胞菌敏感性的影响,45,头孢吡肟头孢他啶亚胺培南环丙沙星阿米卡星妥布霉素,828086779592,807982728676,837888859590,666576637365,美国 欧洲 亚太地区 拉丁美洲,铜绿假单胞菌：世界范围内体外活动（19972000）(SENTRY研究),46,MIC(g/mL),Ambrose PG, Owens RC Jr. et al.J Antimicrob Chemother 2002;49:445-453.,SENTRY研究报道的北美抗生素MIC频率分布监测图,47,10090807060504030,Ambrose PG, Owens RC Jr. et al.J Antimicrob Chemother 2002;49:445-453.,MIC(Mcg/ml),头孢吡肟(2g Q12h)治疗铜绿假单胞菌感染时血药浓度超过固定MIC的可能性,48,铜绿假单胞菌耐药性的防治,长程用药增加耐药性发生的机率。呼吸道是耐药菌 的高密度聚居区 Cox风险模型分析耐药趋势* (主要为呼吸道分离株） 头孢他啶0.8（根据动物试验推测头孢吡肟发生耐药的可能更小） 哌拉西林5.2(哌拉西林/他唑巴坦） 环丙沙星9.2 亚胺培南44（美罗培南略有不同） （2-65天，平均14天）,* Carmeli AAC 1999,49,入住ICU-CAP（重症CAP）抗菌治疗（1）,病原体 治 疗,肺炎链球菌（包括DRSP）军团菌属流感嗜血杆菌肠道G - 杆菌金葡菌肺炎支原体呼吸道病毒混合感染肺炎衣原体、结核分支杆菌、真菌,静脉使用-内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松）+静脉用大环内酯（阿奇霉素）或静脉氟喹诺酮类,AJRCCM2001；163：1730,a. 无铜绿假单胞菌感染的危险因素,50,b. 有铜绿假单胞菌感染的危险因素,上述所有细菌 + 铜绿假单胞菌,静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦）+抗假单胞选择性菌的喹诺酮类（环丙沙星），或选择性静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦）+静脉用氨基糖苷类+静脉用大环内酯类（阿奇霉素）或静脉用非抗假单胞菌类氟喹诺酮类,入住ICU-CAP（重症CAP）抗菌治疗（2）,病原体 治 疗,AJRCCM2001；163：1730,51,VAP的初始经验性抗菌治疗(1),临床类型 常见病原体 抗生素,早发性轻中症,肺炎链菌流感嗜血杆菌金黄葡萄球菌(MSSA)肠杆菌科细菌,二代或非抗假单胸菌三代头孢菌素 -内酰胺类+-内酰胺酶抑制剂； “呼吸“喹诺酮类（左氧氟沙星 加替沙星莫西沙星）； 氨曲南+大环内酯类,52,VAP的初始经验性抗菌治疗(2),临床类型 常见病原体 抗生素,晚发性重症,铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌(MRSA)不动杆菌肠杆菌,喹诺酮类*/氨基糖苷类+下列抗假单胞 菌-内酰胺类之一； 抗假单-内酰胺类* 碳青霉烯类（亚胺培南美罗培南） 氨曲南 可疑MRSA时：+糖肽类（万古或去甲万 古霉素替考拉宁）,* 左氧氟沙星环丙沙星* 抗假单胞青霉类（替卡西林哌拉西林美洛西林）或其联合酶抑制剂的复合制剂（替卡西林/克 拉维酸哌拉西林/三唑巴坦）；抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢哌酮头孢他啶）或其联 合酶抑制剂的复方制剂（头孢哌酮/舒巴坦） 避免与喹诺酮类联合,（中华医学会呼吸病学分会感染学组，待发表）,53,关于“降阶梯治疗策略”(De-escalation Therapy Strategy)或“塔拉戈纳策略”(Tarragona Frategy),初始治疗时抗生素选用不当，或延迟恰当的治疗，均会增加 死亡的危险性。 短程广谱抗生素治疗后换用窄谱抗生素的降阶梯策略，并不 会增加细菌耐药性的发生。 广谱抗生素治疗应尽早开始，并使用足够的剂量，以降低感 染在早期迅速进展的可能。 一旦获得了细菌培养及药敏结果，就应当将广谱抗生素换为 针对性的窄谱抗生素，以期最有效地利用医院内资源，降低 细菌耐药性产生的可能。,54,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(1),经过病情评估，即早给予广谱覆盖、强有力的经验性治疗是十分重要的（“猛击原则”，Kollef）；一旦获得可靠的病原学诊断，即改用针对性的、相对窄谱的治疗（“降阶梯治疗”，即目标治疗）。二者是整个治疗过程的两个阶段，是有机联系和统一的。“猛击原则”在重症HAP和VAP要求覆盖铜绿假单胞菌，不动杆菌MRSA和肠杆菌科细菌如肺炎克雷白