支气管扩张剂作用的分子药理机制

支气管扩张剂作用的分子药理机制,上海市瑞金医院 黄绍光,Control of airway diameter,Epidemiology / pathology,自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。,Increased maximal airway narrowing in asthma,Thickening and increased stiffnessInner airway wall,Hypertrophy and increased contractilityAirway smooth muscle,Loss of elastio parenchymal recoil,Normal,COPD,Disrupted alveolarattachments(emphysema)Mucosalinflammationand fibrosisMucushypersecretion,Airway held open byalveolar atteachments,Airway obstructed bylossof attachmentsMucosal inflammationand fibrosisMucus obstruction of lumen,Airway pathology in COPD,抗胆碱能药物,2-受体激动剂,茶碱,平滑肌细胞,收缩舒张,cAMP,AMP,M1,M2,M3,三大类支气管扩张剂作用机制,cGMP,肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。,所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对受体的选择性就越强，而受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对2受体的选择性更强。,b受体激动剂的母核,苯乙胺核,b2-agonists化学结构,人类b2肾上腺受体的分子结构,受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白Gs，受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括、亚单位，G蛋白可以兴奋（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞cAMP的浓度。,b2激动剂激动b2受体(b2 AR)程序图,GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶,Barnes PJ AJRCCM 1995,Anderson., Life Sci 1993,微动力弥散理论,福莫特罗中度亲脂性长作用起效快,微动力学,微动力学,Activesite,Exo-site,G-Protein,ASP 113,SER 205,SER 207,b,g,a,Johnson, Med Res Rev, 1995,The exosite binding hypothesis,Classes of b2-agonists,fast onset, short duration,fast onset, long duration,slow onset, short duration,slow onset, long duration,inhaled terbutalineinhaled salbutamol,inhaled formoterol,oral terbutalineoral salbutamoloral formoterol,inhaled salmeteroloral bambuterol,MAINTENANCE,RESCUE MEDICATION,Speed of onset,Duration of action,fast,slow,long,short,福莫特罗 是b2受体完全激动剂(full agonist)沙美特罗 是b2受体部分激动剂(partial agonist),部分激动剂是指药物与受体结合后只可激发较弱的生理效应，即内在活性(intrinsic activity)小，但它同时却都妨碍其他激动药与此受体结合和激发效应。,Mechanism of action of b2-agonists,AMPmethachaline/histamine protection =Mast cell stabilising effect,减敏机制,包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；2.解偶联的受体从细胞膜上内陷；3.内陷后的受体磷酸化。,P,P,P,P,P,P,Cell membrane,B Arrestin,COOH,BARK(GRK),as,NH2,b2-Agonist,cAMP,PKAPKCPTK,b 受体磷酸化，导致受体功能缺失。磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶(b ARK) 和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK),DOWN-REGULATION,Cell membrane,mRNA,Nucleus,B2-Receptor Gene,CREB,ATP,cAMP,PKA,b2-Agonist,P,P,cAMP,PKA,CREB,mRNA STABILITY,TRANSCRIPTION,UNCOUPLING,发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢,细 胞 表 面 受 体 数 目 减 少( 下 调 现 象),受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失，该过程又称为隔离。,CNS,Nodoseganglion,LaryngealEsophagealafferents,C fibre,A fibre,C fibre receptors,Irritant receptors,Airway irritants, mediators,Airwayepithelium,Vagus nerve,Parasympathetic nerve,ACh,Parasympathetic ganglion,ACh,ACh,Submucosalgland,Inflammatorycell,Cholinergic Pathways,Barnes PJ (1999),P,P,UncouplingDown-regulation,Reduced adrenergicresponsiveness,B2,Gs,AC,PKC,PLC,R,Gq,IP3,Dlacylglycerol,Ca2+,Infammatory mediatorAcetylcholine,b2-agonist,炎 症 介 质，乙酰胆碱及M 受 体 的 关 系,节前神经,副交感神经节,N,M1,节后神经,M2,ACH,M3,气道平滑肌,胆碱能受体,ReceptorLocation in Human LungM1Autonomic gangliaSubmucosal glandsAlveolar wallsM2Post-ganglionic parasympathetic nervesM3Airway smooth muscleSubmucosal glandsEndothelial cellsM4Not detectedM5Not detected,Muscarinic Receptors in the Lungs,ParasympatheticPost-ganglionic Airway ganglioncholinergic nervesmooth muscle,M1 M2 M3 AgonistMcN-A-343Pilocarpine AntagonistPirenzepineGallamine4-DAMPTelenzepineAF-DX 116HHSiFMethoctramine,Muscarinic Receptor Subtypes,Pre-ganglionicnerve,Parasympatheticganglion,Post-ganglionicnerve,ACh,Airway smoothmuscle,Nicotinic receptors (+)M1 receptors (+),M2 receptors ()M3 receptors (+),Muscarinic Receptor Subtypes in Airways,Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996),抗胆碱药物,神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。,抗胆碱药物,有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵 : 4-6 小时噻托溴铵 : 24 小时 2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,3,1. Pauwels et al. 20012. Casaburi et al. 20023. Vincken et al. 2002,正常,COPD,迷走张力,迷走神经,乙酰胆碱,抗胆碱能药物,阻力1/半径4,COPD没有支气管痉挛时也可明显降低气流阻力，缓解呼吸困难。COPD稳定期，胆碱能张力为气流阻塞主要可逆因素。- Peter J. Barnes, “Theoretical aspects of anticholinergic treatment”,异丙托溴铵的作用不仅限于解除支气管痉挛,调节胆碱能张力，有效舒张气道。爱全乐与气道平滑肌上M受体 (毒蕈碱受体)结合，阻断由胆碱能神经引起的支气管痉挛,支气管痉挛,胆碱能阻断剂,胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制,P,P,UncouplingDown-regulation,Reduced adrenergicresponsiveness,B2,Gs,AC,PKC,PLC,R,Gq,IP3,Dlacylglycerol,Ca2+,Infammatory mediatorAcetylcholine,b2-agonist,b2 受 体 激动剂和 抗胆碱能药物,茶碱,相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢,Pauwels et al. 2001,茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶（PDE）而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂。,Theophylline as an inhibitor of phosphodiesterases,腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示了其支气管扩张作用的基础， 增强儿茶酚胺的释放，茶碱可增加肾上腺髓质分泌肾上腺素,Multiple action of theophylline in asthma,联合治疗,联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1已确定的联合用药: 短效2-受体激动剂 + 短效的抗胆碱剂新的联合用药:长效的2-受体激动剂 + 吸入激素,1. Pauwels et al. 2001,急性炎症,慢性炎症,结构改变,急性炎症,激素治疗的应答状况,时间,哮喘炎症过程,Barnes PJ,Effect of wall area on airway resistance duringAirway smooth muscle shortening,R = airway resistanceASM = airway smooth muscle,症 状,炎 症,致 敏,重 塑,气道高反应性,激发因子，气道高反应性及哮喘症状的关系,序贯激发因子气道炎症BHR可变性气道堵塞症状,分离旁路激发因子气道炎症BHR 症状可变性气道堵塞,平行激发因子 激发因子气道炎症 BHR气道上皮 可变性气道 损伤 堵塞 症状,ASTHMA CONTROL,Airway Smooth musclsMast c