药物不良反应

第四章 药物不良反应,西安医学院 药剂教研室,Contents,药物不良反应的基本概念,药物不良反应的类型及原因,药物不良反应的识别与监测,药物不良反应的防治原则,第一节 基本概念,1、药物不良反应（adverse drug reactions ADR)： WHO：正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。 SFDA:合格药品在正常用法和用量时，出现的与用药目的无关、有害或不期望产生的反应,药物的双重作用,药理作用 不良反应,不良反应是伴随正常药物治疗的一种风险,环丙沙星致皮下出血,（adverse reaction, ADR）药物不良反应,包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、三致作用,不包括超量服用、药物滥用、伪劣药品、差错事故,ADR 质量事故 ADR 医疗事故 ADR 医疗责任,6,2、药源性疾病（drug induced diseases, DID）,2017/12/22,一、基本概念,2、药源性疾病：drug induced diseases 与不良反应的区别：不限于正常的用法和药量包括过量、误用药物,一、 基本概念,3、药物不良事件（adverse drug event,ADE）指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药物有因果关系。多数情况下，不良事件与用药在时间上相关联有利于进一步明确其与药物的因果关系在新药安全性评价中具重要意义,一、基本概念,误用、差错等,药品不良反应,质量问题,不良事件,药物不良事件,4、非预期不良反应：是指不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应这类不良反应在上市前的临床试验中未被认识，往往在上市后造成损害，是上市后ADR监测的重要内容 “新的药物不良反应”,一、 基本概念,5、信号指关于一种不良事件与某一药品间可能存在因果关系的报道信息意义供进一步研究，使ADR得到早期警告 通常需2个以上合格的ADR个案报告才能形成一个信号药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近,一、 基本概念,6、严重不良事件(serious adverse event，SAE)：1）死亡2）立即威胁生命3）导致持续性或明显的残疾或机能不全4）导致先天异常或分娩缺陷5）引起身体损害而导致住院治疗或延长住院时间发生24小时内向有关部门通报,一、 基本概念,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,环丙沙星致双手剥脱性皮炎,近几十年发生的重大药害事件,1.“海豹肢畸形”：沙利度胺(反应停）该药在17个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.含汞药物与肢端疼痛病：1939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585人。3.三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有1000多人。,海豹样畸形,4. 氨基比林与白细胞减少症: 1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。5. 孕激素（黄体酮）与女婴外生殖器男性化： 1939-1950在美国发现这样的病人达600多人。6. 己烯雌酚与少女阴道癌： 1971-1972年，仅2年美国收集8-25岁的阴道癌患者91名，其中49名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。,7. 替马沙星事件： 截至1992年6月，FDA收到318例不良反应病例 包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤等8. 拜斯亭事件： 1997年上市，1999年进入中国，2001年8月从全球市场撤出 全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解致死的报告。,9. 四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例（1986年）。10. 1990年我国有致聋儿童180余万人，其中药物所致耳聋占60%，约100万人，并以每年24万人的速度递增。11. 龙胆泻肝丸导致肾损害12. 欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13. 齐二药事件,乙双吗啉白血病 清开灵注射液过敏反应 双黄连注射液过敏反应 苯甲醇儿童臂挛缩症 ,随着上市药品数量的不断增加，药物不良反应呈上升趋势后果：给患者带来痛苦，延长住院或治疗时间，增加医疗费用，造成社会经济负担正确认识药物的两重性，掌握ADR发生的规律和防治措施，提高药物的安全性和有效性,三、药物不良反应的组成,1）副作用(side effect) 药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的药理作用由药物固有的药理作用所产生，随用药目的不同，副作用可转换原因：药物选择性低，作用广泛,三、药物不良反应的组成,2）毒性作用(toxic effect) 药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。急性毒性：剂量过大，多发生在循环、呼吸和中枢神经系统。慢性毒性：长期应用，多发生在肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统。减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生如：非那西丁致严重肾损害，关木通引起的泌尿系统毒性反应,三、药物不良反应的组成,3）后遗效应(residual effect) 停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应称后遗效应。多指难以恢复的效应和不可逆的器官损害短暂的如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象 持久的如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退,三、药物不良反应的组成,4）依赖性(dependence): 反复使用某种药物后，如果停药可能出现一系列的症候群，从而使病人强烈要求继续服用该药 精神依赖性、身体依赖性如吗啡、杜冷丁,三、药物不良反应的组成,5）特异质反应(idiosyncratic reaction) 是药物引起的一类遗传学异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷时，服用磺胺、伯氨喹致严重的溶血性贫血。,三、药物不良反应的组成,6）变态反应(allergic reaction):也称过敏反应，某些药物引起少数过敏体质者所产生的免疫反应。 一般分为四型型：速发型，如过敏性休克型：细胞毒型或溶细胞型 型：免疫复合物型或血管炎型，如血清病反应、药物热型：迟发型，如皮疹,三、药物不良反应的组成,7）致癌、致畸和致突变作用（三致）： 致癌作用(carcinogenesis)药物造成DNA或染色体损伤，使抑癌基因失活或原癌基因激活，导致正常细胞转化为癌细胞的作用。乙双吗琳诱发白血病已烯雌酚引起少女阴道癌,7）致癌、致畸和致突变作用（三致）： 致畸作用(teratogenesis)药物通过妊娠母体进入胚胎干扰正常胚胎发育，导致胎儿发生永久性形态结构异常的作用；妊娠3周3月末最危险。 沙立度胺致海豹儿畸形孕激素致女婴外生殖器男性化,三、药物不良反应的组成,7）致癌、致畸和致突变作用（三致）： 致突变作用药物损伤DNA、干扰DNA复制所引起的基因变异或染色体畸变 突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性性状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现突变如发生在体细胞，可使组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等,三、药物不良反应的组成,第二节 药物不良反应的类型和原因,第二节 药物不良反应的类型和原因,根据药物不良反应与药物剂量有无关系分类1.A型药物不良反应（type A adverse drug reactions)，与药物剂量有关2.B型药物不良反应（type B adverse drug reactions)，与药物剂量无关,一、药物不良反应的类型,A型不良反应（量变型异常）由于药物的药理作用过强所致与药物的剂量有直接关系，其严重程度与剂量成正比一般可以预测，发生率高，死亡率低药物副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、不耐受性、撤药反应等如：镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应随剂量增加而加重,B型不良反应（质变性异常）与正常药理作用无关与药物的剂量无关不可预测，发生率低，但死亡率高变态反应、特异质反应、三致作用如：氯霉素引起的再生障碍性贫血，青霉素引起过敏性休克如：先天性缺乏血浆假性胆碱酯酶的患者，在应用琥珀胆碱时容易出现严重骨骼肌松弛、呼吸抑制,A型与B型药物不良反应的特点,3.C型ADR: 是一种剂量和时间依赖性不良反应，该类反应发生缓慢，与剂量逐渐累积有关，发生率低。4.D型ADR: 是一种时间依赖性的迟发性ADR，发生率低，与药物剂量有关，随着药物的应用其效应逐渐显现。如三致。,5.E型ADR: 属撤药反应，发生停药后，发生率低。如吗啡的戒断症状，糖皮质H，阻滞剂。6.F型ADR: 属治疗意外失败型，与剂量有关，药物之间的相互作用导致，发生率高。,第三节 药物不良反应的识别和监测,一、药物不良反应的识别,人药物不良事件,因果关系,药物不良反应,其他因素造成,ADR的识别正确与否，直接关系到病人目前及将来的治疗，以及对药物的正确评价和新药研究进展,第三节 药物不良反应的识别和监测,药物ADR的识别要点：,1）药物治疗和ADR的出现在时间上应有合理的先后顺序药物ADR的潜伏期从用药开始到出现临床症状的间隔A型药物ADR取决于药物的药动学和药效学过程（Cmax）B型药物ADR取决于变态反应的类型（速发型、迟发性）,第三节 药物不良反应的识别和监测,药物不良反应的识别要点：,2）符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性A型药物ADR是药物原有作用的过度延伸和增强，可从药理作用来预测（如：降糖药、抗凝药）B型药物ADR与药理作用无关，需要与非药物因素鉴别ADR鉴别时应辅以特殊化检验和血药浓度测定,第三节 药物不良反应的识别和监测,药物不良反应的识别要点：,3）有关文献报道4）去激发反应 撤药的过程即为去激发5）再激发反应 再次给患者用药，以观察可疑的药物ADR是否再现，从而验证药物与ADR之间是否有因果关系,药物不良反应因果关系判断标准,新药：上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）老药：即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。,ADR的报告范围,ADR的报告时限,一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，应在发现之日起3个月内完成上报工作；新的或严重的药品不良反应病例，应于发现之日起15日内报告；死亡病例立即报告。,主要的药物ADR监测方法：,1、自发呈报系统指国家或地区设有专门的ADR监测中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品生产与经营企业自发呈报的药物ADR报告，并反馈相关信息。优点：监测范围广、无时间限制，经济、便于推广，能及早发现潜在的药物不良反应信号。缺点：会出现不报和漏报。,黄卡系统（Yellow Card Ststem）,自1961年“反应停”事件后，英国于1963年设立药品安全委员会。1964年以来实行ADR自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对ADR的警惕性。黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（Subcommittee）讨论，主席签字以“ADR专辑”通报全国。,黄卡系统（Yellow Card Ststem）,黄卡优点：1.可使监测工作永久性地开展下去；2.信息广泛且具代表性；3.耗资少缺点：1.易受呈报者主观偏见影响，漏报严重；2.不能提供用药总人数；3.不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼皮肤粘膜病变都由此系统发现。,主要的药物不良反应监测方法：,2、医院集中监测指在一定时间和范围内，根据研究目的详细记录特定药物的使用和药物ADR的发生情况病人源性监测：即以病人为线索了解用药及药物ADR情况药源性监测：即以药物为线索，对某一种或几种药物的ADR进行考察,主要的药物不良反应监测方法：,3、病例对照研究调查发生了ADE的人群和未发生人群，了解过去有无使用过某一可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比，以验证药物与此ADE之间的因果关系优点：能迅速进行，费用低缺点：易出现资料偏差，在资料不全时，难以选择对照,主要的药物不良反应监测方法：,4、队列研究对曾暴露于某特殊药物的人群和未暴露人群中发生一种或多种ADR的频率进行比较。前瞻性研究：能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。回顾性研究：用来分析、确定药物最常见的ADR、各种ADR的发生率、促进不良反应发生的因素。,主要的药物不良反应监测方法：,5、记录联结以一种独特的方式把人的出生、死亡、婚姻、住院和处方等档案记载联结起来，可能从中发现与药物有关的事件。记录联结能监测大量的人群，并可能研究罕用药物和罕见的不良反应，计算不良反应发生率，也能避免回忆偏倚。缺点：需要依赖一些已成熟、专门的系统，而系统的建立需要昂贵的费用,不良反应药物发现方法眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔 自发呈报血栓栓塞口服避孕药病例对照研究肾病解热镇痛药自发呈报乳酸酸中毒苯乙双胍列队研究哮喘引起的死亡拟交感气雾剂病例对照研究亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹自发呈报女儿发生阴道癌己烯雌酚病例对照研究再生障碍性贫血氯霉素自发呈报黄疸氟烷自发呈报腹膜后纤维变性美西麦角列队研究,自反应停事件后发现的重要药物不良反应,第四节 药物不良反应的防治原则,一、药物不良反应的预防原则1、增强患者对ADR和药源性疾病的防范