糖尿病七制

糖 尿 病 (diabetes mellitus),吉林大学第二临床医学院内分泌科 葛焕琦教授,糖尿病（DM）:由遗传和环境因素相互作用而引起的一组 代谢异常综合征。 全球DM约1.32亿，2010年可达2.4亿。1996年调查结果显示：DM患病率达3.21%，我国DM有2000万3000万，IGT30004000万。,一、1997年ADA新分型 1型糖尿病（胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对 缺乏） A.自身免疫性（急发型、缓发型） B.特发性 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不 足；胰岛素分泌不足伴或不伴胰 岛素抵抗）,特异型糖尿病 A. 胰岛素细胞功能基因异常 B. 胰岛素作用基因异常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 内分泌疾病 E. 药物或化学制剂所致 F. 感染 G. 免疫介导罕见类型 H. 可伴糖尿病的遗传综合征 I . 妊娠糖尿病,二、ADA分型中各类型糖尿病的特点 （一）T1DM：两类 三个亚型 自身免疫性指存在自身免疫机制参与发病 LADA：成人晚发型自身免疫性糖尿病（缓发型） （二）T2DM,（三）特异型糖尿病 1、胰岛细胞功能基因异常 青年发病的成年型糖尿病 (maturityOnset diabetes of the young MODY) MODY1:肝细胞核因子(HNF)4基因突变(染色 体 体20q) MODY2:葡萄糖激酶(GCK)基因突变（染色体7p） MODY3:HNF1基因突变（染色体12q） MODY4:胰岛素增强因子1（IPF1）基因突变 MODY5:肝细胞核因子1（HNF1）基因突变,2、胰岛素作用基因异常 （1）A型胰岛素抵抗：胰岛素受体基因突变。 （2）矮妖精貌综合征：常染色体隐性遗传 （3）RabsonMendenhall综合征 特点：A型胰岛素抵抗 牙齿畸形、指甲增厚、腹膨隆、早老面 貌 阴茎或阴蒂增大、松果体增生或肿瘤 （4）脂肪萎缩性糖尿病 常染色体隐性遗传,3、其他特异型糖尿病 现已发现50多种遗传综合征可伴DM 僵人综合征：谷氨酸脱羧酶抗体致中枢神经 （r-氨基丁酸）能量传导障碍； （四）妊娠糖尿病（GDM） 妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退 分娩6周后：确定是糖尿病，1GT或正常葡萄耐量。,糖尿病诊断，新建议标准（ADA，1997） 静脉血浆葡萄糖值mmol/L(mg/dL),病因和发病机制 一、1型糖尿病的病因和发病机制 （一）遗传因素 T1DM是多基因、多因素共同作用的结果 HLADR3、-DR4是1型糖尿病发生的背景条件 HLADQB链57位是门冬氨酸 为抵抗基因 是缬氨酸、丙氨酸或丝氨酸 为易感基因 HLADQA链52位是精氨酸 对T1DM易感,（二）环境因素 1、病毒感染：腮腺炎病毒、柯萨奇B4病毒，风疹病毒、巨细胞病毒、脑心肌炎病毒及肝炎病毒。 2、化学物质 侵入胰岛细胞 细胞破坏 3、饮食因素 牛奶喂养的婴儿发生T1DM 牛奶蛋白可能具有抗原挑逗性 使胰岛细胞受损而致病,化学物质药物,自身免疫反应,（三）自身免疫 DM发生前：ICA（抗胰岛细胞胞抗体） GADA（谷氨酸脱羧酶抗体） 在血清中已存在，是细胞 自身免疫破坏的标志物。 I A A (胰岛素自身抗体) 反映细胞破坏的速度。,二、T2DM的病因和发病机制 （一）遗传因素 重要 单卵双胞：一致率90% 双亲中一人患病：子女风险率 5%10% 双亲皆患：5% DM 12% IGT T2DM：多基因多环境、多因素、复合病 （complex disease）,T2DM的基本特征： 1、胰岛细胞功能缺陷 2、胰岛素抵抗 因素： 葡萄糖转运蛋白 GLUT4 数量 活性 Ins 受体：与亚基的基因（染色体19p) 近40种突变 受体 受体后 大多数T2DM的遗传学病因目前尚未明确。,IR,IR,肥胖（中心型） （二）环境因素 高热量 体力活动减少 肥胖与2型糖尿病有密切关系 （三） 婴儿期低体重 胎儿 生命早期营养不良,病理 T1DM： 细胞数量显著减少 胰岛炎 T2DM：淀粉样变性，有不同程度纤维化，胰岛 细 胞数量中度或无减少。 DM大血管病变与非糖尿病者基本相同。 DM微血管病变是指微小动脉和微小静脉之间管 腔直径组织利用 形成酮症 酮体 发展 排泄能力时 酮症酸中毒,摄取,生成,脂蛋白脂酶,活性,活性,血浆中,游离脂肪酸甘油三酯浓度,合成,脂肪,（三）蛋白质代谢 摄取氨基酸 肝、肌肉组织 蛋白质合成代谢减弱 负氮平衡 分解代谢加速 二、T2DM Ins分泌速相（第一时相）减弱，Ins受体和受体后缺陷致 胰岛素敏感性，可出现与T1DM相同的代谢，但程度轻。,临床表现一、DM自然病程 T1DM 多在30岁以前的青少年期起病 少数可在30岁以后的任何年龄起病。 依赖于外源胰岛素的补充，对胰岛素敏感，初期胰岛素治疗后，部分病人细胞功能可能改善。胰岛素用量减少，基至可停止胰岛素治疗，称密月期。（honey moon period)，可能与葡萄糖毒性有关。 T2DM40成年人和老年人，多肥胖，缓慢较轻，可见代谢紊乱，通过体检或出现并发症时才诊断为DM。,NHDC 急性应激 DKA 正常糖耐量（NGT） IFGADA将DM分为 血糖稳定机制损害（IGH） 糖尿病阶段 都经过 不需要Ins 需要Ins 必须用Ins (P969表7-24-5 DM的自然进展过程),IGT,二、代谢紊乱症群 “三多一少”（多尿、多饮、多食和消瘦）症群， T1DM：“三多一少”较明显，首发症状可表现为 DKA T2DM：首发症状多种多样。 视力模糊（高血糖时眼房水与晶体渗透 改变 屈光改变或DM视网膜病变） 皮肤瘙痒：女性外阴瘙痒，NHDC,三、DM慢性并发症（一）大血管并发症 DM病人群，心、脑血管病患病率为非DM人群的24倍；糖尿病足坏疽为15倍，心肌梗死的患病率高10倍。代谢综合症：IGT或DM同时存在肥胖、高血压、脂质代谢异常等心血管危险因素。 胰岛素 抵抗 高胰岛素血症 使动脉硬化发生,（二）微血管并发症 微循环障碍，微血管瘤形成，微血管基底膜增厚。 长期高血糖是中心环节： 蛋白质非酶促性糖基化 山梨醇代谢旁路增强 血液动力学改变 蛋白激酶C激活,1、糖尿病视网膜病 DM10年，半数以上有视网膜病变。按眼底改变 可分两类： （1）非增殖型； （2）增殖型。 2、DM肾病（肾小球硬化症）: 病程10年以上的 T1DM病人累积30%40%发生肾病，20%T2DM 病人累积发生肾病。, 期： 肾脏增大和超滤状态，GFR增加30%40%。 期： 运动后出现微量白蛋白尿，超滤状态仍存 在，仍属可逆性。 期： 微量白蛋白持续性，无肾脏病的症状和体 征（亚临床糖尿病肾病）。 期：常规尿化验蛋白（+），水肿（+）、高血 压、肾病综合症表现。 期： 终末期糖尿病肾病。,3、糖尿病神经病变 醛糖还原酶活性增强致多元醇旁路代谢旺盛，细胞 内山梨醇和果糖 肌醇浓度 肢端感觉异常 营养不良性关节炎（Charct 关节）:受压或创伤可致 骨质吸收破坏和关节变形 单一神经病变 自主神经病变,4、糖尿病皮肤病变,糖尿病性水疱病 糖尿病性皮肤病 DM脂性渐进坏死,（三）感染 疖、痈、脓毒症、化脓性汗腺炎 膀胱炎、肾盂肾炎 急性气肿胆囊炎 鼻脑毛真菌病: DKA时的罕见合并症，病死率高 TB：渗出干酪性、易形成空洞、下叶病灶,实验室检查 一、尿糖测定：尿糖阳性是诊断的重要线索，但不能作为诊 断依据 尿糖受肾糖阈值的影响。 二、尿酮体测定 T1DM 尿酮（+） T2DM：提示疗效不满意，重要合并症 尿酮体阴性不能排除酮症,三、血浆葡萄糖（血糖）测定 诊断DM的主要依据，评价疗效的主要指标。 点值血糖 静脉血浆或血清血糖比静脉全血血糖约高1.1 mmol/L 四、HbA1c和糖化血浆蛋白测定 HbA1c：反映812W平均血糖水平 为血糖控制的监测指标：正常值4%6%。 FA（果糖胺）：反映近23周平均血糖水平， 1.52.4 mmol/L HbA1c & FA不作为DM诊断依据,五、葡萄糖耐量试验 （一）口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 高于正常范围但又未达到DM诊断标准者,进行OGTT。 （二）静脉注射葡萄糖耐量试验 胃切除术后，胃空肠吻合术后，吸收不良综合症者。 六、OGTTIns及C肽释放试验 OGTT同时测定Ins,CP，了解胰岛细胞的功能，协助 DM分型，判断病情严重程度及指导治疗。 七、血脂、尿微量白蛋白排泄,诊断和鉴别诊断 ADA（1997年）： 空腹7.0 mmol/L或随机11.1 mmol/L DM 空腹6.1 mmol/L 正常 空腹6.1 mmol/L,7.0 mmol/L IFG OGTT: 2 h血糖11.1 mmol/L DM 7.8 mmol/L 11.1 mmol/L IGT 7.8 mmol/L 正常,LADA（要点）： 2048岁发病，多尿、多饮、多食症状明显,体重 下降迅速，BMI25，FPG16.5 mmol/L 空腹血浆C肽0.4 mmol/L，OGTT 1 h和（或） 2 h C肽0.8 mmol/L 呈低平曲线 GADA（+） HLADQB链57位为非门冬氨酸，纯合子 可诊断：+ 中任何一项,应排除继发性等特异型DM： 胰源性DM 肝源性DM 内分泌病等致的DM 药物：糖皮质激素等 各种应激和急性疾病伴有的高血糖,治疗 一、治疗目标 早期、长期、综合、措施个体化 ( P976 表7-24-7 T2DM代谢控制指标) 二、糖尿病教育,三、饮食疗法（一）制定每日总热量 理想体重(kg)=身高（cm）-105 成人卧床：105-126KJ 轻体力劳动：126-146KJ 中度体力劳动：146-167KJ 重体力劳动：167KJ,（二）营养素的热量分配 碳水化合物 50%60% 脂 肪 20%25% 蛋 白 质 15%20%（每日0.81.2g） 动 物 蛋白 1/3 （三）制定食谱 三餐分配 为 1/5、 2/5、 2/5 1/3、1/3、1/3 1/7、2/7、2/7、2/7,（四）特殊需要及其他 DM食盐（每日） 7g 伴 肾 病 6g 伴高血压 3g 应 禁 酒 四、体育锻炼 能改善血糖控制，提高Ins敏感性 有规律运动：每天3060min，每周45次。 运动中脉率=VO2max 60% 时脉率=170-年龄 如：57岁的DM，其运动中脉率为170-57 = 113次/ min,适应症：T2DM FPG 16.7mmol/L,尤其肥胖者； T1DM 病情稳定，宜在餐后，时间不宜过 长，餐前Ins，应在腹壁IH。不宜体育锻炼：T1DM病情不稳定伴有慢性并发症者 合并糖尿病肾病者 伴严重高血压和缺血性心脏病者 伴有眼底病变者 糖尿病足者 脑动脉硬化，严重骨质疏松或机体平 衡功能障碍者,五、口服降糖药治疗 （一）磺脲类（SU） 刺激胰岛细胞分泌胰岛素，不刺激Ins的合成。 适应症： 饮食、运动不能良好控制的T2DM， 如 已应用 Ins: 日14mmol/L（250mg/dl） 占5% 继发性失效： 1个月以上（多数在1年以上）用足量SU仍疗 效不佳者，年发生率5%10%。SU主要副作用： 低血糖,（二）双胍类 通过肝细膜G蛋白恢复Ins对腺苷酸环化酶的抑制能力，减 少肝糖异生及肝糖输出，促进无氧糖酵解，增加肌肉等对 glu摄入和利用抑制或延缓glu在胃肠道的吸收等善糖代谢。 增加纤溶作用，抑制PAI,调整血脂. 适应症 超重或肥胖T2DM； SU疗效不佳者可加用双胍类； Ins治疗的患者（包括T1DM）加用，可稳定glu减少Ins用量; 原发性肥胖症，伴多囊卵巢综合症，女性肥胖者。,肝脏,肌肉,双胍类,不适于： 不适于用SU的情况也不适于应用双胍类治疗药 物: 二甲双胍、格华止、迪化唐啶 每日5001500mg tid p.o 苯乙双胍有些国家禁止使用副 作 用：胃肠道反应（三）葡萄糖苷酶抑制剂 葡萄糖苷酶抑制剂在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶、延缓葡萄糖和果糖等的吸收，可降低餐后血糖。,胃肠道,禁忌症： 过敏 肠道炎症 血肌酐 2.0 mg/dl 肝硬化 妊娠、哺乳期妇女 感染、创伤酮症酸中毒等 副作用： 腹胀，排气，腹痛，腹泻等，数周后减轻,（四）噻唑烷二酮类 增强Ins在外周组织的敏感性，减轻Ins抵抗，为Ins增敏剂。 应 用：单独 ; + SU；+ 苯甲酸衍生物；+ Ins 副作用：部分可出现肝功能异常 种 类：罗格列酮，环格列酮，吡格列酮 （五）苯甲酸衍生物 Ins 促分泌剂，与胰岛B细胞膜上36 KD特异蛋白结合 K+通道关闭 Ins分泌 诺和龙（repaglinide）每0.5mg，一日三次，最大日剂量3mg。,促进,脂肪,六、胰岛素治疗 （一）适应症： NHDC,乳酸性酸中毒，DKA或反复出现酮症； 增殖型视网膜病变患者； 重症糖尿病肾病； 神经病变导致严重腹泻； 合并严重感染、创伤、手术、急性心肌梗死及脑 血管意外等应激状态；,肝、肾功能不全 妊娠期及哺乳期 磺脲类药物原发性和继发性失效 显著消瘦 同时患有需用糖皮质激素治疗的疾病,（二）胰岛素制剂 三类： 超短效Ins，lispro ( Humalog ): 人InsB链28位的 脯氨酸与29位的赖氨酸互换形成； 速（短）效Ins 普通胰岛素（猪） 单峰中性胰岛素（猪） 诺和灵R（人）（NovolinR) 优泌林R（人）（HumulinR） 中效Ins 中性鱼精蛋白锌胰岛素（猪或NPH） 单峰中效（猪） 诺和灵N（人） 优泌林N（人）,长（慢）效Ins 鱼精蛋白锌胰鸟素（猪）（PZI） 特慢Ins锌悬液（猪或牛） 单峰PZI（猪） 诺和灵UL（人） 优泌林UL（人） 预混 诺和灵 30R,50R 优泌林 70/30,注射部位：腹壁上臂大腿臀部保 存： 28(2年） 25室温（1个月）规 格： 10ml 400u 500u 800u 1000u 3ml：300u（Ins注射笔专用）,（三）使用原则和剂量调节 1、联合疗法：足量口服降糖药的基础上，加睡前注射 一次中效Ins. 2、常规 Ins治疗： 中、长、中或晚 iH，餐后血糖控制不满意； 早、晚 iH，应用预混，早占2/3或早、晚剂量大致 相等.,3、Ins强化治疗 a) 三餐前短+睡前中；早、午 短和晚 短 + 长 早 午 晚 短与长混合 24：1 b)连续皮下ins输注(CSII) 24g glu +1U Ins 23天调整剂量一次,（四）抗药性和副作用 Ins抗药性：Ins 100 u或 200 u/d 治 疗：20 u iv(0.51 h),无 效可1000 u/d 同时 强的松 4080 mg/d Ins增敏剂 过 敏：由IgE，过敏者罕见 Somogyi观察：低血糖后高血糖,七、胰腺和胰岛移殖： 分离 胰岛 细胞 纯化 技术已建立 低温保存 生物相容性免疫保护微囊技术 八、慢性并发症治疗 严格控制血糖、降压、降脂 DM肾病：限制蛋白摄入，降BP、控制尿路感染 终末期 透析 肾或胰联合殖 增殖型视网膜病变：激光治疗,九、DM合并妊娠 总 热 量：每日每 kg体重 15 9kJ 总 体 重：增加12 kg左右 碳水化合物：200300 g/d 蛋 白 质：kg/d 1.52.0 g 进 餐：56 次,应用Ins ,忌用口服药 36 W前早产儿存活率；38 W后胎儿宫内死亡率，3236 W宜住院分娩。预防和预后 11月14日为世界糖尿病日 开展三级预防,糖尿病酮症酸中毒（diabetic keto acidosis ,DKA)由于Ins及升糖激素，致糖、脂肪和蛋白代谢紊乱，以至水、电解质和酸碱平衡失调，高血糖，高血酮和代谢性酸中毒为主要表现的临床综合症。急性并发症，内科急症之一,发病机制和病理生理 一、酸中毒 二、严重失水 三、电解质平衡紊乱 四、携氧系统功能异常 五、循环及肾衰竭 六、中枢神经功能障碍,临床表现 轻、中、重 早 期： 多尿、烦渴、多饮和乏力 失代偿：食欲减退、恶心、呕吐、头痛、烦躁、 昏睡、呼 吸深大，有烂苹果味。 发 展： 失水、尿少、BP、四肢厥冷 晚 期： 昏迷,实验室检查 一、尿液 尿糖（+） 尿酮（+） 二、血液检查： 血糖 16.733.3 mmol/L .33.3 mmol/L 血酮 4.8 mmol/L 三、其他检查,肾功能障碍,高渗状态,条件有,诊断和鉴别诊断 DKA：尿糖和酮体（+），同时血糖PH（或） co2cp 防治 一、Ins治疗 开 始时：46