专题讲座药物不良反应

专题讲座药物不良反应,石 卓吉林大学白求恩医学院药理学系,药物安全性,药品质量事故错误用药（超量、用错、不合理）药品不良反应,齐二药,治疗作用（therapeutic action） 对因治疗 对症治疗不良反应（adverse reaction）药源性疾病(drug induced diseases),药物作用的两重性,药物不良反应,药品不良反应监测管理办法： 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Advers drug reactions)。,因果关系,包含三个要素：,1.药品必须合格。假冒伪劣药品及其他不合格药品的人身损害不能认定为“不良反应”。 2.用药必须严格符合药品明示的规定，或遵守医师的正确医瞩。不正常、不合理的用药不在此列。 3.发生了有害反应，且这种有害反应是与治疗目的无关的或者是出乎事先预料的。,可疑药品不良反应 是指怀疑而未确定的药品不良反应。严重药品不良反应 是指有下列情形之一者：（1）导致死亡或威胁生命 （2）导致持续性的或明显的残疾或机能不全 （3）导致先天异常或分娩缺陷,药品不良事件,不良反应的原因？,原因一？,药物的安全是相对的药物有两面性,原因二？,批准上市的药品并非就是可以放心使用的药品,原因三？,动物试验不足以预见药物应用于人类的安全性问题,原因四？,临床研究的局限性,1.新药的临床研究样本数有限,期 耐受性试验、药代动力学 24例 期 安全有效性评价 100对 期 开放扩大试验 300对 期 上市后药物跟踪 2000例,统计学认为：,如果某药物的某种不良反应发生率是1，从统计学的角度讲，需要在3000例中使用，才有95%的把握发现1例反应。,国际医学科学组织委员会（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（10%）常见（1%，10%）偶见（0.1%，1%）罕见（0.01%，0.1%）十分罕见（50%，我国人群中慢乙酰化者占26.5% 吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为3.6%，在香港人群中达27.3% 2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍,3）年龄： 老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等，药物不良反应的发生率一般较高；成年人青霉素的半衰期为0.55小时，老年人为1小时 婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高,4）个体差异： 约有2/3的病人在总量为6.513.0g水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达30.0g时才出现反应 巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡 吗啡对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用,5）病理状态：腹泻时，口服药的吸收差，作用小；肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒 患便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应,5）病理状态：患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应 有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%,6)血型： 女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多见 7）营养状态： 维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重7）其它：给药方法 用药持续时间 药物相互作用 减药或停药,药物不良反应,一、药物不良反应的类型 1A型不良反应(量变型异常) 2B型不良反应(质变型异常) 药物异常性 病人异常性药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用,三类药品不良反应的区别,项 目 A 型 B 型 C型 剂 量 有关 无关 正常潜伏期 短 不定 长重现性 能 能 不能遗传性 无关 显著 可能体质 无关 有关 可能有关家族性 无关 显著 可能有关种族（民族）性 无关 有关 无关毒理筛选 易 难 不定愈后 一般良好 不定 不定,二、药物不良反应的构成,(一)副作用(side effect)(二)毒性反应(toxic reaction) 急性中毒(acute toxicity) 慢性中毒(chronic toxicity)(三)后遗效应(residual effect),(四)特殊反应(unusual effect) 变态反应(allergy)(五)依赖性(dependence)(六)特殊毒性 致畸作用(teratogenesis) 致癌作用(carcinogenesis) 致突变作用(mutagenesis),三、药物不良反应的发生机制,(一)A型不良反应的发生机制 1药动学原因 (1)药物的吸收： (2)药物的分布： (3)血浆蛋白结合率： (4)药物与组织结合： (5)肾排泄： (6)药物的生物转化： 2靶器官的敏感性增强,(二)B型不良反应的发生机制,1. 药物异常性 2病人异常性 (1)遗传异常： (2)免疫异常：,药物相互作用(drug interactions),指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物(包括不同途径)所产生的复合效应。,一、药物相互作用的类型,（一）相加作用（addition）（二）协同作用(synergism)（三）增强作用（potentiation）（四）拮抗作用(antagonism),1.按药物相互作用的机制 (1)化学阻断（chemical antagonism） (2)生理或功能性阻断（physiological or functional antagonism）2.按药物与受体的相互作用方式（1）竞争性阻断（competitive antagonism）（2）非竞争性阻断（noncompetitive antagonism）,二、不良药物相互作用的预防,1.详细了解病史 2.联合用药的数量及种类应减少 3.应尽量避免联合应用使治疗较难控制的药物或容易导致严重不良相互作用的药物 4.充分考虑遗传因素、疾病或病理情况对药物相互作用的影响 5.不宜频繁更换药物 6.当应用容易引起相互作用的药物时，应特别注意 7.必要时应及时进行治疗药物监测,药物相互作用对药代动力学的影响,一、药物相互作用影响药物吸收 (一)pH对药物吸收的影响 (二)胃肠运动对药物吸收的影响 (三)药物之间结合对吸收的影响 (四)肠粘膜对药物吸收的影响 注射部位，肺部,消化道,二、药物相互作用影响药物分布,1.竞争血浆的组织中蛋白结合部位 2.改变药物的组织分布量,三、药物相互作用影响药物代谢,(一)酶诱导作用对药物代谢的影响(二)酶抑制作用对药物代谢的影响,酶抑制药物引起的相互作用 药酶抑制剂 效应增强的药物 氯霉素 苯妥英钠、甲苯磺丁脲、双香豆素类 西咪替丁 华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、 地西泮、普萘洛尔 红霉素 茶碱 环丙沙星 茶碱、双香豆素类、咖啡因 异烟肼 苯妥英钠、卡马西平、阿司匹林 对氨水杨酸 异烟肼、苯妥英钠 呋喃唑酮 麻黄碱、间羟胺 利他林 双香豆素类、巴比妥类、苯妥英钠、扑米酮,四、药物相互作用影响药物排泄,(一)影响肾小球滤过 (二)影响肾小管分泌 (三)影响肾小管再吸收,pH,竞争肾小管转运载体的药物 竞争药 排泄速度被减慢的药 丙磺舒 吲哚美辛、青霉素、头孢菌素类 水杨酸类 保泰松、吲哚美辛、丙磺舒 双香豆素 氯磺丙脲 羟基保泰松 青霉素,药物相互作用对药效动力学方面的影响,药效学的相互作用大致有下列几种形式： 一、影响药物与受体结合 二、对神经递质的影响 三、改变靶位的敏感性,药物在体外的相互作用,一、配伍禁忌 二、药物与容器的相互作用 三、赋型剂对药物作用的影响,药物相互作用引起的严重不良反应,一、心血管系统的不良反应,(一) 受体阻断剂与维拉帕米合用心率明显减慢，甚至停搏。 (二)奎尼丁与地高辛合用引起心律失常。 (三)茶碱与红霉素、 受体阻断剂、H2受体阻断剂和钙通道阻断剂合用严重中毒表现为心动过速等，甚至呼吸、心跳停止。,(四)排钾型利尿药、糖皮质激素与强心苷类合用易发生心律失常。 (五)单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、间羟胺和麻黄素合用可致血压急骤升高；与间羟胺、麻黄素合用可引起高血压危象。 (六)氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米或普萘洛尔与硝苯地平、哌唑嗪、氯丙嗪合用导致严重低血压。,二、呼吸系统的不良反应,(一)苯二氮卓类药物与吗啡类合用可引起呼吸暂停；与其他中枢抑制药如巴比妥类合用，使呼吸受到明显抑制。 (二)汉肌松与乙醚合用出现呼吸抑制甚至呼吸停止。 (三)氨基糖苷类抗生素与具有神经肌肉阻滞作用的药物等合用氨基糖苷类与乙醚、硫喷妥、普鲁卡因、琥珀胆碱、硫酸镁等合用，可使神经肌肉阻滞作用加重，出现呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用也会出现呼吸麻痹。,三、对血液系统的影响,(一)甲氨蝶呤与水杨酸类合用导致血细胞减少。 (二)某些药物与双香豆素类合用使双香豆素类药物在血中浓度增加，导致出血，故不宜合用。,四、神经系统的不良反应,(一)有些药物与卡马西平合用可致复视和共济失调等中毒症状。 (二)单胺氧化酶抑制剂与哌替啶合用可引起中枢兴奋、抑制、甚至死亡。 (三) 万古霉素、呋塞米，依他尼酸与氨基糖苷类抗生素合用，可使耳聋的发生率明显增高；红霉素与阿司匹林均可引起耳鸣，常用剂量单独应用时不易出现。但两药合用，耳毒性增强，易引起耳鸣。,五、肾脏的不良反应,(一)头孢唑啉、头孢噻吩与氨基糖苷类和呋塞米合用可使肾功能损伤，甚至出现急性肾衰竭。 (二)两性霉素B与氨基糖苷类合用可加重肾毒性。 (三)非甾类抗炎药与呋塞米合用能降低呋塞米的利尿作用，使肾损害的机会加大。,药源性疾病,定义：,指药物和/或其代谢产物在使用过程中或停药之后所诱发的与治疗目的无关的各种临床体征或症状，表现为人体机能的紊乱、器官和组织结构等方面的改变或损伤。是药物不良反应在一定条件下的延续或产生的不良后果，有些是可逆的，而有些可能造成终身残疾或死亡，有的甚至殃及后代。,A型不良反应引起的药源性疾病B型不良反应引起的药源性疾病长期用药引起的药源性疾病后遗效应引起的药源性疾病 包括致畸、致癌、致突变,一、常见的药源性疾病,(一)药物的变态反应 1.I型(速发型)变态反应 2.型(细胞毒型)变态反应 3.型(免疫复合物型)变态反应 4.型(迟发型)变态反应 5.药热 6.药疹,常见的药源性疾病,(二)肝损害 (三)肾损害 (四)神经系统损害(五)消化系统损害(六)造血系统损害 (七)循环系统损害 (八)呼吸系统损害,常见的药源性疾病,(九)药源性三致作用 1致突变作用 2致癌作用 3致畸作用,二、药源性疾病的诊断和处理原则,1诊断 2处理原则,临床常见的因不良反应引发的药源性疾病举例 1、变态反应 也叫药物超敏性反应，是指有易感性的个体在用药过程中，被某种药物或其代谢产物致敏，产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次应用该药时（抗原的再暴露），发生的特异性免疫反应。由此产生的临床症状与该药的药理学作用完全无关。这种药物作为抗原或半抗原引发的变态反应称为药物变态反应。,变 态 反 应 的 四 个 基 本 类 型,2、药物性猝死 过敏性导致猝死：抗生素、抗肿瘤药、胸腺素等生物制剂和某些中药注射剂 抑制呼吸中枢导致猝死：安定、氯丙嗪、安眠酮、胃复安等 引起心律失常导致猝死：胺碘酮、奎尼丁等 体位性低血压休克导致猝死：氯丙嗪、三氟拉嗪、利血平等,3、药源性危象 高血压危象：如新福林（去氧肾上腺素）滴眼水，有报道可引起高血压危象及蛛网膜下腔出血；可乐宁、硝苯吡啶突然停药，会引起血压反跳；还有苯丙醇胺等； 急性骨髓再生障碍危象：氯霉素、磺胺类、保泰松、氨基比林和某些抗肿瘤药等； 溶血性危象：某些抗生素（头孢类、磺胺类、呋喃类、利福平、异烟肼等）、抗疟药、降糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、胰岛素）、其它（奎尼丁、普鲁卡因酰胺、氨苯蝶啶、丙磺舒等）； 血小板危象：磺胺类、保泰松、消炎痛、头孢类抗生素、抗疟药、抗结核药、利尿药、抗凝血药等。,4、药源性综合症 阿斯综合症：又称急性心源性缺氧综合症，有抗心律失常药（胺碘酮、洋地黄类、维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因酰胺等）；吩噻嗪类；锑剂；氯喹；中药乌头、附子等； 流感样综合症：左旋咪唑、利福平、干扰素、甲氰咪胍、反式维甲酸等； 肿瘤溶解综合症：长春新碱、鬼臼乙甙、环磷酰胺、强的松; 脑炎脑病综合症：疫苗和抗毒血清、青霉素、异烟肼、氯丙嗪、苯妥英钠等； 戒酒硫样反应：头孢菌素、甲硝哒唑、呋喃唑酮； 溶血尿毒综合症：丝裂霉素等； 柯兴综合症：强的松等肾上腺皮质激素。,药物滥用和药物依赖性,目前被滥用的依赖性药物已不仅仅限于阿片类，它们还包括可卡因、大麻、某些中枢兴奋剂、镇静催眠药、致幻剂、挥发性溶剂以及酒精和烟草等。,药物滥用,一、药物滥用概念 药物滥用(drug abuse)是国际上通用的术语，指的是与医疗目的无关的反复大量使用一些具有依赖性或称依赖性潜力的药物，用药者采用自身给药形式，导致精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和一些异常行为。,二、药物滥用的危害,1. 对吸毒者身心健康的严重危害 2吸毒对优生优育的影响3长期滥用麻醉晶或酗酒对家庭和子女的影响 4对社会的影响,药物依赖性,一、药物依赖性概述 药物依赖性 (drug dependence) 是由药物与机相互作用造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性地或定期用该药的行为和其他反应，为的是要体验它的精神效应，有时也是为了避免由于断药所引起的不舒适。,1身体依赖性(physical dependence) 亦称生理依赖性(physiological dependence) 2精神依赖性(psychic dependence) 又称心理依赖性(psychological dependence),二、依赖性药物分类,国际禁毒公约将具有依赖性特性的药物分为麻醉药品和精神药物两大类进行国际管制，另外还有一些具有依赖性潜力的化学物质没有被列入公约管制，因此，将具有依赖性特性的药物分为三大类：1.麻醉药品(narcotic drugs) 2.精神药物(psychotropic substances) 3其它,麻醉药品指连续使用后易产生身体依赖性和精神依赖性，停药后产生戒断症状的药物。(1)阿片类(opioids)(2)可卡因(cocaine) (3)大麻(cannabis),指主要作用于中枢神经系统，引起兴奋或抑制，连续应用可产生依赖性药物。(1)镇静催眠药(sedative hypnotics)和抗焦虑药(antianxiety drugs) (2)中枢兴奋剂(central stimulants) (3)致幻剂(hallucinogens),(1)烟草(tobacco)(2)酒精(alcohol)(3)挥发性有机溶剂(volatile organic solvents),三、常见依赖性药物的中毒症状、戒断症状与依赖性的治疗,阿片类opioids 1.急性中毒症状 中枢神经系统抑制、瞳孔缩小成针尖大小、呼吸抑制三联症。 2戒断症状 阿片类药物如吗啡，中断用药后的68小时出现戒断症状，主要表现为：流泪、流涕、出汗、烦躁、瞳孔散大、食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、激动、震颤、肌肉痉挛、踢腿反应，甚至虚脱等。,3阿片类药物的依赖性治疗 作用于阿片受体具特异性特点的替代递减治疗药物；主要作用于肾上腺素受体的非阿片类药物，如可乐定或洛非西定；作用于阿片受体部分激动剂如丁丙诺啡。美沙酮替代递减疗法：用于各种阿片类成瘾的戒毒治疗。,镇静催眠药,1.各类药物急性中毒的临床表现 包括中枢神经系统抑制、不同程度的呼吸抑制、低血压、低体温、肺水肿等。2.戒断症状 巴比妥类：失眠、烦躁、焦虑、震颤、恶梦、食欲减退、恶心呕吐、直立性低血压、谵妄、惊厥、视幻觉、听幻觉等，但轻于阿片类。BZD：焦虑、失眠、内脏不适、肌痉挛、夜惊、精神异常、高热、死亡等。,3依赖性诊断和治疗,可以用慢弱效类催眠药或抗焦虑药进行替代治疗。也可用递减法逐渐脱瘾。 短效的BDZ类药物依赖性可用长效地西泮替代递减。 长效作用的BDZ可用苯巴比妥替代递减，使用苯巴比妥对各种作用时间的BZD脱毒。,一、药物滥用的国际管制战略,战略目标： (1)改进药物管制系统。 (2)在合理用药目标下使麻醉药品和精神药物的供需达到平衡。 (3)根除非法来源的药物供应。 (4)减少药品的非法贩运。 (5)防止不恰当或非法使用合法药品。 (6)使药物滥用者得到治疗和康复，并能重建与社会的关系。,二、中国药物滥用的管制,1麻醉药品管理条例和办法 2国内管制机构,药物不良反应的监测,(一)自发呈报监测系统 (二)医院全面监测系统,（一）自发呈报监测系统,这是目前许多国家对可疑性药物不良反应进行监测的最基本的方法。 美国的食品药品管理局、英国的安全用药委员会、瑞典的保健委员会等，都下设专门机构受理这项工作。,普鲁替林诱发对光过敏，心得宁诱发眼-粘膜-皮肤综合征，三氟氯溴乙烷诱发黄疸等均通过这种途径被发现。,实行这一制度的关键在于医务人员的责任心和自觉性。医务人员在执行呈报的初期阶段可能有种种顾虑，此时临床药理学家和临床药师应多做宣传。 自觉呈报制度系统的不足之处是保证性不强，漏报较多，致使监测中心的工作较被动。因此要与医院全面监测系统互相配合进行工作。,（二） 医院全面监测系统,为了弄清某种药物的不良反应，有目的地集中力量在一定时期内进行全面监测，这是全面了解药物不良反应的较好的方法。,这种监测是以医院或病房为单位，有医师、护士、临床药理学家、临床药师共同合作，利用三个月、半年或一年时间对药物不良反应进行集中监测。 所获得的监测结果比自觉呈报系统数据可靠、丰富，但缺点是人力、物力消耗大。,监测的方法不同，结果会有较大差异。因此，对监测的结果要进行正确的评价，评价时往往以药物、疾病及不良反应做基准，最后得出不良反应发生率。,对不良反应进行监测的目的在于控制其发生。所以应广泛宣传防控药物不良反应的重要意义，提高临床医务人员对药物不良反应危害性的认识。,全国药品不良反应/事件报告统计分析,一、药品不良反应/事件报告涉及药品情况分析 2009年药品不良反应/事件报告中，化学药品的病例报告数占总报告数的86.7%。 二、药品不良反应/事件发生最多的药物为抗感染药物，2009年此类药物的报告数量仍