药物化学之循环系统β受体阻滞剂

第一节 -受体阻滞剂,人体知觉（痛苦、舒适）的产生是通过突触部位（神经元末梢）分泌神经递质（第一信使），神经递质随后到达人体效应器细胞上，与效应器细胞上的受体特异性结合。神经递质：乙酰胆碱和去甲肾上腺素是最重要的神经递质,什么是受体阻滞剂,递质：,受体阻滞剂,药物竞争性与受体结合，结合后妨碍正常递质与受体的结合，结果阻滞原有的作用，称为受体阻滞剂。,肾上腺素受体型型 1 部位：心脏 效应：使心肌收缩力增强，心输出量增加 2 部位：平滑肌（支气管、骨骼肌） 效应：血管扩张，平滑肌松弛,受体阻滞剂,-受体阻滞剂的临床应用,高血压 高血压的产生是交感神经兴奋的结果，交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增加，作用于受体，使心肌收缩，心输出量增加而血压升高。-受体阻滞剂可使心输出量下降而发挥降血压作用。,心绞痛 由于受体兴奋时心肌收缩力增强，做功增加，心脏耗氧量增加，心肌缺氧产生心绞痛，因此-受体阻滞剂通过减弱心肌收缩力而治疗心绞痛。心律失常 -受体阻滞剂阻滞心脏受体，抑制交感神经兴奋所致的钠电流和钙电流，通过减慢传导来治疗心律失常。,-受体阻滞剂分类,非选择性-受体阻滞剂：同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用选择性1受体阻滞剂非典型的受体阻滞剂：对受体、受体都有阻滞作用,第一类非选择性-受体阻滞剂,盐酸普萘洛尔,2,1,3,化学名: 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇 盐酸盐,普萘洛尔的结构特点,芳环结构：萘氧基,仲醇结构：丙醇,异丙胺,属于芳氧丙醇胺类药物,*,C2为手性碳，S构型（左旋体）活性强，药用品为外消旋体,2,1,3,普萘洛尔的发现过程,异丙肾上腺素,二氯异丙肾上腺素,丙萘洛尔,丙萘洛尔普萘洛尔,发现,1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现,发现,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床,普萘洛尔的合成,三个部分,-萘酚,氯代环氧丙烷,异丙胺,普萘洛尔的合成路线,普萘洛尔合成中杂质的检查,未反应完的-萘酚，与对重氮苯磺酸盐反应出现橙红色,盐酸普萘洛尔的理化性质,强碱弱酸盐在酸溶液中，侧链氧化分解溶于水、乙醇，微溶于氯仿对热稳定注意避光保存,普萘洛尔的体内代谢,水解成-萘酚,侧链氧化成羧基,其它非选择性-受体阻滞剂,艾司洛尔：超短效-受体阻滞剂，t1/2为8分钟氟司洛尔：超短效-受体阻滞剂， t1/2为7分钟,艾司洛尔,其它非选择性-受体阻滞剂 结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔：每周只需服药1-2次,波引洛尔：可产生96h作用,前药化,纳多洛尔：每日只需服一次,非选择性受体阻滞剂的缺点,阻滞2受体支气管收缩，对支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可诱发或加重哮喘。使哮喘患者使用受到限制,第二类选择性1受体阻滞剂,心房以1为主，但支气管平滑肌以2受体为主选择性1受体阻滞剂，降低了药物的副作用,4-醚取代,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,阿替洛尔,美托洛尔,主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物,酒石酸美托洛尔的体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径脱甲基去氨基氧化,酒石酸美托洛尔的合成路线,第三类非典型的受体阻滞剂,1兴奋引起血管收缩，药物同时具1和受体阻滞作用，具有协同作用设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物用于重症高血压代表药：拉贝洛尔、卡维地洛,非典型受体阻滞剂,拉贝洛尔 卡维地洛 labetalol carvedilol,拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。,-受体阻滞剂的构效关系,基本结构：芳基乙醇胺类或芳氧基丙醇胺类，其中在芳氧丙醇胺类中，用电子等排体S，CH2或NCH3取代醚氧原子，都使活性降低,芳基乙醇胺类,芳氧基丙醇胺类,用任何不能转变为羟基的基团取代醇羟基