消化系统药物

1,第五章 消化系统药物,Digestive System Agents,2,人体消化系统,食管,肝脏,胃,结肠,小肠,3,消化系统药物分类,抗溃疡药助消化药止吐药催吐药促胃动力药,胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药,4,教材内容,第一节抗溃疡药一、H2 受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促胃动力药第四节 肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药,5,第一节 抗溃疡药,Anti-ulcer Agents,消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的黏膜损伤。胃酸的过量分泌是引起消化性溃疡的主要原因。消化性溃疡的发生与很多因素有关，将这些因素分为保护因子和损伤因子。,6,7,粘膜、粘液、碳酸氢根、前列腺素局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制,保护因子,盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤、幽门螺杆菌,胃溃疡的成因图,损伤因子,根据作用机制分类,抗酸药（中和过量胃酸）抑酸药（抑制胃酸分泌）黏膜保护药：前列素素（PG）衍生物等抗幽门螺杆菌感染的药物,8,9,各类抗胃溃疡药物,一抗酸药（中和胃酸，缓解症状）,10,胃酸分泌示意,11,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药（抑酸药）（表5-1）有四类：阻断三个受体和质子泵抑制剂抗胆碱（乙酰胆碱）能药物H2 受体拮抗剂抗胃液素受体药物质子泵抑制剂,12,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药(表5-2)米索前列醇奥诺前列腺素枸椽酸铋钾硫糖铝,13,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,14,电镜下杆状幽门螺杆菌,15,电镜下球型幽门螺杆菌,16,扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌,17,抗微生物药物,18,幽门螺杆菌感染导致的疾病,由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”,19,抗溃疡药物的分类,抑制损伤因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药,20,21,一、H2受体拮抗剂,H2-Receptor Antagonist,22,发现,组胺的作用在20世纪40年代，发现变态反应，胃分泌的生理调节,23,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,24,H1和H2受体,人们猜想：存在 组胺受体的两个亚型 H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关,25,开始研究H2受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡,26,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用,咪唑环,？,27,假想的H2受体拮抗剂,28,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究200多个组胺衍生物 发现N 胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想,29,第一个H2受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲（咪丁硫脲） 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效,30,动态构效分析方法,31,咪丁硫脲的构效分析,组胺 1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少,两者占优势的质点各不相同,32,研究方向,假设：如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,33,得到甲硫咪脲,侧链 次甲基 换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基使环上电子云密度增加,34,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide（咪丁硫脲）强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求,35,甲硫咪脲,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止,36,得到西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,37,西咪替丁上市,第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市,38,西咪替丁的发现历程,39,与原有的治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意,40,抗酸剂的副作用,碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳 酸 钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症氧 化 镁 腹泻氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收,41,胃溃疡的手术治疗,42,西咪替丁在治疗上的成功,改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,43,西咪替丁在商业上的成功,上市时 20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,44,1988年的诺贝尔生理医学奖,45,传统的筛选方法,西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年,46,合理药物设计,Rational Drug Design在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构,47,48,主要学习内容,西咪替丁 雷尼替丁,49,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美 Tagament,50,理化性质,1，碱性2，水解性3，鉴别,51,碱性,咪唑环和胍基显碱性pKa1 (HB+) 6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量,52,氰基水解：水解产物,氨甲酰胍,胍,53,鉴别反应,胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水 )灰色沉淀,54,鉴别反应,含硫化合物的鉴别（灼烧）：醋酸铅试纸,55,体内代谢,口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%,56,临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能,57,副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,58,59,雷尼替丁 Ranitidine,第二个上市 H2受体拮抗剂,60,结构和命名,N-甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,61,顺反异构体,62,雷尼替丁的发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功,63,雷尼替丁的发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功,64,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效,65,雷尼替丁的副作用,较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小,66,其它H2受体拮抗剂,67,H2受体拮抗剂的构效关系（P209）,68,69,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,质子泵抑制剂,即H+ /K+ -ATP酶抑制剂,通过抑制H+与K+的交换，阻止胃酸的形成。质子泵抑制剂作用于胃壁细胞泌酸过程的最后一个环节，对各种刺激引起的胃酸分泌都有很好的抑制作用。仅存在于胃壁细胞表面。,70,71,质子泵抑制剂的作用特点,1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高， 副作用较小,根据与酶的结合方式分类,不可逆性质子泵抑制剂：奥美拉唑（表5-4）可逆性质子泵抑制剂：瑞伐拉赞,72,73,奥美拉唑的结构及化学名,化学名（P210）,74,1、奥美拉唑的结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,75,2、亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性,76,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，药用外消旋体,埃索美拉唑于2000年上市,77,3、奥美拉唑的理化性质,弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸 不稳定 应低温避光保存,弱酸性,弱碱性,78,制剂,一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定,本品为前药以共价键与质子泵结合,79,80,临床作用（P212）,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效,81,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,82,其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺