脂肪肝诊疗现状——CMB

非酒精性脂肪性肝病和代谢综合征诊疗进展,河南省人民医院消化科曹 名 波,非酒精性脂肪性肝病概述,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)已成为第一位/第二位常见肝病无症状ALT升高者排除其他原因后，42%-90%由NAFLD引起NAFLD可使50岁以上患者寿命缩短4年，50岁以下者则为10年14年前瞻性研究显示NAFLD患者心血管疾病死亡率是一般人群的12.6倍,NAFLD流行病学的重要特点,调研人群 患病率（%）普通人群 B超普查 16.4-23 CT扫描 9.7 ALT增高 2.8 肝活检 15-39 意外死亡后尸检 15.6-24肥胖 40-100 2型糖尿病/糖耐量异常 20-75高脂血症 20-81,定义和类型,定义NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化,NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源,60%来自脂肪组织的非酯化FA25 %来自肝内脂肪生成15%来自饮食 Dounelly 2005,NAFLD的原发和继发性相关因素,原发性向心性肥胖（5590）2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（5070）继发性中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN（全胃肠外营养）,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（ wilson病， 1AT缺乏，线粒体病变）,代谢综合征（MS)定义,多种代谢成分异常聚集的病理状态,诸代谢成分的标准国际上尚未统一1988年Reaven提出时称为X综合征,亦称Reaven综合征又称胰岛素抵抗(IR)代谢综合征由于IR引发一系列临床、生化、体液代谢失常,从而引起多种物质代谢失常的综合征,代谢综合征组分,糖耐量异常血脂异常高血压肥胖高尿酸血症,高血凝低纤溶高同型半胱氨酸血症内皮功能异常微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病胆结石,代谢综合征定义2005 International Diabetes Federation, IDF,腰围增加中国:男性90cm,女性80cm同时具有至少下列 2项空腹血糖增加高血脂高血压低 HDL,Alberti KG, et al. The metabolic syndromea new worldwide definition. Lancet. 2005;366:1059,2004年4月中华医学会糖尿病分会根据中国人MS 的研究提出诊断标准(CDS标准),超重和(或) 肥胖,BMI25空腹血糖(FBG)6.1mmol/L,糖负荷后2h/血糖7.8mmol/L,及已确诊为糖尿病并治疗者BP140/90mmHg和(或)已确诊高血压并治疗者空腹TG1.7mmol/L, 或空腹血HDL-C,男性0.9mmol/L,女性1.0mmol/L符合以上4 项中的3 项或全部者即可诊断,代谢综合征与非酒精性脂肪肝,2004年美国临床内分泌医师学会(AACE) 提出的代谢综合征的定义将NAFLD 作为主要条件,NAFLD发生机制两/多次打击,胰岛素抵抗,脂质过氧化反应,第一次,第二次,正常肝脏,肝脂肪变,脂肪性肝炎(NASH),脂肪肝: + 二次打击：TG/FA IR、氧应激 线粒体功能不全 细胞因子、营养改变脂肪毒： NASH： 脂质异位/MS LCFA TG/FA 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神经酰胺,图：NAFLD：二次打击与脂肪毒,McClain，2007,Clin Liver Dis 2007；11：105117,胰岛素抵抗是代谢综合征的核心,胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征,胰岛素抵抗为肝脏和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平,表现高胰岛素血症伴代谢应激敏感性：主要是受体障碍，受体下降调节加重肝内外组织多元代谢紊乱，外周脂解和肝摄取FA反应性：与受体后缺陷有关，胰岛素可直接抑制FA的氧化胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合征的病理生理基础线粒体功能不全 氧化应激-脂质过氧化 细胞、组织结构损害 能量稳态失调,胰岛素抵抗的评估,空腹血糖和空腹胰岛素水平胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR) IR=空腹胰岛素（FINS）空腹血糖(FG）/22.5 轻：0.5-1.0 中：1.0-2.0 重：2.0-10,肥胖与NAFLD,目前肥胖占美国人口22.5%NAFLD占美国人口30%以上，其中有6%17%是NASH预计到2025年肥胖占美国人口的40%NAFLD/NASH成为肝移植的主要原因,Met Synd Rel Dis 2008;6:1,内脏肥胖作为中心作用,脂肪肝 2 3 4胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化 1 代谢综合征,糖尿病和高脂血症与NAFLD,II型糖尿病者中34-75%伴有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）I型糖尿病很少有NAFLD高脂血症患者中40-80%伴有NAFLD,Met Synd Rel Dis 2008;6:1,脂肪肝的严重度（B超）和代谢综合征危险因素相关（n16486）,Hsiao PJ, et al.J Gastroenterol Hepatol 2007；22：2118,NAFLD的分型,不适用于儿童NAFLD,McCullough AJ. A J Gastroenterol 2006；40：S17,NAFLD的类型和进展,McCullough AJ. A J Gastroenterol 2006；40：S17,NASH组织学评分系统,成人: 576例; 儿童:162例包含14个组织学特点，其中4个作为半定量标准脂肪变性（03）小叶炎症（03）肝细胞气球样变性（02）纤维化（04）适用于成人和儿童,Kleiner DE, et al. Hepatology 2005;41:1313,NAFLD活动性评分(NAS),诊断NASH的指标有脂肪变性（03）小叶炎症（03）肝细胞气球样变性（02）纤维化（04）NAS5可诊断NASHNAS102cm，女性85cmTG 1.69mmol/lHDL-C：男性130/85mmHg空腹血糖6.1mmol/l或已诊断糖尿病,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗指南,调 脂 药,在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,调脂药治疗,他汀类药物安全性,美国脂质协会他汀类肝脏安全性建议在治疗前建议常规检查血清转氨酶注意纳差、乏力、嗜睡、黄疸以及肝酶增高是否伴有其他实验室指标的异常总胆红素增加及凝血酶原时间延长提示显著肝功能损伤和肝功能不全，需立即停药治疗过程中出现无症状孤立性转氨酶轻度增高（13ULN），一般无需停药显著增高（大于3ULN），且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药；如存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药根据肝病专家建议，慢性肝病、NAFLD/NASH患者可以安全使用他汀，通常无需加强肝酶监测,Cohen DE,et al. An assessment of statin safety by hepatologistsAm J Cardiol 2006；97（suppl):77c-81c),高血压治疗,一个初步研究显示Losartan (50 mg/d)治疗48周可改善NASH伴高血压患者的血清肝生化指标和肝组织学炎症和纤维化,Hepatology 2004；40：1222J Hepatology 2008；48：S104,肝细胞保护剂和抗氧化剂,多烯磷脂酰胆碱甘草酸制剂熊去氧胆酸 维生素ES-腺苷蛋氨酸,甜菜碱N乙酰半胱氨酸牛磺酸已酮可可碱,必需磷脂对肝病的保护作用,保护及修复受损的肝细胞减轻肝细胞脂肪变和坏死促进肝细胞再生、减少肝细胞凋亡抑制炎症浸润和HSC激活，抗纤维化改善肝脏的脂质代谢 提高肝甘油三酯酶和LCAT的活性改善胆汁酸的组成，减少胆囊结石形成防治脂肪栓塞,Experimental and clinical Gastroenterology,2002;3:39-41,多烯磷脂酰胆碱（易善复）是我国诊疗指南推荐的肝细胞保护剂 非酒精性脂肪性肝 酒精性肝病,中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006年,Vit E治疗,肝细胞保护剂治疗,抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析,背景抗氧化剂可保护细胞结构免遭氧应激和脂质过氧化反应损害目的系统评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊,Lirussi F, et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, CD004996,抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析,纳入标准评估抗氧化剂与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施治疗NAFLD或NASH的随机临床试验。 NAFLD或NASH 纳入标准为无饮酒史、影像学显示肝脂肪变或组织学显示肝损害（包括单纯性脂肪变、脂肪浸润+非特异性炎症、脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化)排除其他原因的肝脂肪变,Lirussi F, et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, CD004996,抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析,主要结果6项试验：2项试验方法学好，4项试验方法学欠缺所有试验中未报告死亡病例与安慰剂和其他治疗相比，抗氧化剂治疗显示明显减轻AST水平，但对ALT不明显GTT也有降低，但无统计学差异放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的，无临床相关性,Lirussi F, et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, CD004996,抗氧化剂治疗NAFLD/NASH-Meta分析,作者的结论没有足够的证据支持和反驳抗氧化剂治疗NAFLD建议对此进行更大规模的前瞻性RCT研究,Lirussi F, et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, CD004996,胆汁酸治疗NAFLD/NASH,目的系统评估胆汁酸与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊研究数据库The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (July 2005), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library (Issue 2, 2005), MEDLINE (1966 to July 2005), EMBASE (1980 to July 2005), and the Chinese Biomedical Database (1978 to July 2005),Orlando R, et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, CD005160.,胆汁酸治疗NAFLD/NASH,入选标准胆汁酸与非药物治疗、安慰剂或其他干预措施治疗NAFLD/NASH 的RCT,Orlando R, et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, CD005160.,胆汁酸治疗NAFLD/NASH,主要结果4项RCT试验，279例患者。仅1项试验是低偏奇试验1项试验报道了胆汁酸治疗组非肝相关死亡UDCA治疗后，未发现在改善功能和病死率之间有显著的差异 放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的，无临床相关性.,Orlando R, et al.Cochrane Database of Systematic Re