类风湿关节炎

类风湿关节炎类风湿关节炎 病理概述病理概述 类风湿性关节炎是一种以多发性关节炎为主要表现的慢性全身性自身性疾病 病因尚不明确 部分患者发病 期有受寒冷 潮湿 劳累 创伤或精神因素等影响 疾病描述疾病描述 类风湿关节炎是主要表现为对称性的多关节慢性炎症性的疾病 可伴有关节外的系统性损害 其病理为关节的滑 膜炎 当累及软骨和骨质时出现关节畸形 70 患者血清中出现类风湿因子 是一种自身免疫性病 本病在我国人口的患病率为 0 34 0 32 低于欧美国家白人的 1 2 本病是造成我国人群丧失劳动力 与致残的主要病因之一 症状体征症状体征 本病发病年龄自 20 岁至 60 岁 以 45 岁左右为最常见 女性患者约 2 3 倍于男性 大部分患者起病缓 在出 现明显关节症状前有一段乏力 全身不适 发热 钠差等症状 一 关节表现 一 晨僵 病变的关节在静止不动后出现较长时间 半至数小时 的僵硬 如胶粘着样的感觉 出现在 95 以 上的类风湿关节炎患者 晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比 它常被作为观察本病活动性的指标之一 其他病因 的关节炎也可出现晨僵 但不如本病明显 二 痛与压痛 关节痛往往是最早的关节症状 最常出现的部位为腕 掌指关节 近端指关节 其次是足趾 膝 踝 肘 髋等关节 多呈对称性 持续性但时轻时重 疼痛的关节往往伴有压痛 三 关节肿 多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起 病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿 胀 凡受累的关节均可肿 常见的部位为腕 掌指 近指 膝关节 亦多对称性 四 关节畸形 多见于较晚期患者 因滑膜炎的绒毛破坏了软骨和软骨下的骨质造成关节纤维性和骨性强直的 畸形 又因关节周围的肌腱 韧带受损使关节不能保持在正常位置 出现手指关节的半脱位如尺侧偏斜 天鹅颈样畸 形等 关节周围肌肉的萎缩 痉挛则使畸形更为加重 五 关节功能障碍 关节痛肿和畸形造成了关节的活动障碍 美国风湿病学员将因本病而影响了生活能力的程 度分为四级 1 级 能照常进行日常生活和各项工作 2 级 可进行一般的日常生活和某种职业工作 但对参与其他项目的活动受限 3 级 可进行一般的日常生活 但对参与某种职业工作或其他项活动受限 4 级 日常生活的自理和参与工作的能力均受限 总之 本病的关节炎有以下特点 它是一个主要累及小关节尤其是受关节的对称性多关节炎 病情多呈慢性且反 复发作 如不给予恰当治疗则逐渐加重 加重的程度和速度在个体间差异甚大 二 关节外表现 一 类风湿结节 是本病较特异的皮肤表现 出现在 20 30 的患者 多位于关节隆突部及受压部位的皮下 如前臂伸面 肘鹰嘴突附近 枕 跟腱等处 其大小不一 结节直径由数毫米至数厘米 质硬 无压痛 对称性分布 它的存在表现本病的活动 二 类风湿血管炎 可出现在患者的任一系统 查体能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎 少数引起局 部组织的缺血性坏死 在眼造成巩膜炎 严重者因巩膜软化而影响视力 三 肺 1 肺间质性变 是最常见的肺病变 见于约 20 患者 虽有肺功能异常但临床常无症状 有时通过肺 X 线检查 方能发现 只有少数发展为慢性纤维性肺泡炎 2 结节样改变 肺内出现单个或多个结节 为肺内的类风湿结节的表现 结节有时可液化 咳出后形成空洞 3 胸膜炎 见于约 10 患者 为单侧或双侧性的少量胸水 偶为大量胸水 胸水呈渗出性 糖含量很低 四 心包炎 是最常见心脏受累的表现 通过超声心动图检查约 30 出现小量心包积液 多不引起临床症状 五 胃肠道 患者可有上腹不适 胃痛 恶心 钠差 甚至黑便 但均与服用抗风湿药物所致 很少由类风湿 关节炎本身引起 六 肾 本病的血管炎很少累及肾 若出现尿的异常则应考虑因抗风湿药物引起的肾损害 也可因长期的类风 湿关节炎而并发淀粉样变 七 神经系统 1 脊髓受压 都由颈椎骨突关节的类风湿病变而引起 表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱 腱反射多亢进 病理反射阳性 2 周围神经因滑膜炎而受压 如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合症 多发性单神经炎则因小血管炎的 缺血性病变所造成 八 血液系统 本病出现低血红蛋白小细胞性贫血 贫血因病本身所致或因服用非淄体抗炎药而造成胃肠道长 期少量失血所致 Felty 综合症是指类风湿关节炎者伴有脾大和中性粒细胞减少 有的甚至同时有贫血和血小板减少 九 干燥综合症 约 30 40 本病患者出现此综合症 口干 眼干的症状多不明显 必需通过各项检测证实 有干燥性角结膜炎和口干燥症 疾病病因疾病病因 病因尚不明 可能与下述因素有关 一 感染因子 如支原体 分支杆菌 肠道细菌 EB 病毒 HTLV I 和其他逆转录病毒都曾被怀疑为引起本病 的病原体 但均未找到确证 二 易感性 本病的易感性是与遗传基础即 I 类 HLA 有关 国内外的资料都显示具有 HLA DR4 分子者发生类 风湿关节炎的相对危险性是正常人群的 3 4 倍 提示 DR4 分子是本病易感的基础 这基础来源於 DR4 的 B 链的地 三高变区第 70 74 位点氨基酸序列 除 DR4 的某些亚型 HLA I 0401 HLA I 0404 HLA I 0405 HLA I 0408 有这段氨基酸序列外 DR3 和 DR6 的某些亚型也 有 这段氨基酸序列被称为共同表位并是类风湿关节炎易感性的遗传基础 病理生理病理生理 类风湿关节炎的发生及延绵不愈是病原体和遗传基因相互作用的结果 有以下假设可说明两者间的相互作用 1 HLA 可以作为某些病原体的受体 2 病原体的抗原片段与 HLA 分子的氨基酸进行结合 3 分子模拟作用 即 与疾病相关的 HLA 分子和病原体具有相似结构的基因片段 如 HLA DR4 某些亚型与 EB 病毒壳抗原 gp110 间 则有一段相同的氨基酸 使抗体对病原体的反应转为对其自身抗原的免疫反应 当抗原进入人体后首先被巨噬细胞或巨噬样细胞所吞噬 经消化 浓缩后与其细胞膜的 HLA DR 分子结合成复 合物 若此复合物被其 T 细胞的受体所识别 则该 T 辅助淋巴细胞被活化 引起一系列的免疫反应 包括激活 B 淋 巴细胞 使其分化为浆细胞 分泌大量免疫球蛋白 其中有类风湿因子 类风湿因子是免疫球蛋白 IgG Fc 端的抗体 它与自身的 IgG 相结合 故又是一个自身抗体 类风湿因子和 IgG 形成的免疫复合物是造成关节局部和关节外病变的重要因素之一 细胞因子是细胞间相互作用的重要介质 它们由不同的但活化了的细胞所分泌 如被抗原 HLA 复合物活化了的 巨噬细胞能分泌 IL 1 IL 6 TNF 等 它们起了活化 T 淋巴细胞的辅助因子 活化了淋巴细胞则分泌 IL 2 IL 3 IL 4 y 干扰素等 y 干扰素又转而促进巨噬细胞的 HLA DR 分子的表达 IL 2 促使 T 淋巴细胞 本身的增殖及巨噬细胞的活化 细胞因子一方面使巨噬细胞 淋巴细胞在疾病过程中持续被活化 造成类风湿关节炎 慢性过程 另一方面它是许多临床表现的因素 如 IL 1 等促使花生四烯酸的代谢造成滑膜炎症 它也激活胶原酶和 破骨细胞 致使关节软骨和骨破坏 促使肝合成急性蛋白以致血沉 C 反应蛋白升高 病理 类风湿关节炎的基本病理改变是滑膜炎 在急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性 滑膜下层有小血管扩 张 内皮细胞肿胀 细胞间隙的增大 间质有水肿和中性粒细胞浸润 当病变进入慢性时期 滑膜便的肥厚 形成许 多绒毛样突起 突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质 这种绒毛在显微镜下呈现其滑膜细胞层由原来的 1 3 层增生到 5 10 层或更多 其中大部分为具有免疫活性的 A 型滑膜细胞 有巨噬细胞样功能 滑膜下层有大量淋巴 细胞 呈弥散状分布或聚集成结节状 如同淋巴滤泡 其中大部分为 CD4 T 淋巴细胞 其次为 B 淋巴细胞和 浆细胞 另外尚出现新生血管和大量被激活的纤维母样细胞以及随后形成的纤维组织 绒毛具有很大的破坏性 它又名血管翳 是造成关节破坏 关节畸形 功能障碍的病理基础 血管炎症可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织 它累及中 小动脉和 或 静脉 管壁有淋巴细胞浸润 纤维素沉着 内膜有增生导致血管腔的狭窄和堵塞 类风湿结节是血管炎的一种表现 常见于关节伸侧受压部位的皮 下组织 但也见于肺 结节中心为纤维素样坏死组织 周围有上皮样细胞浸润 排列成环状 外被以肉芽组织 肉芽 组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞 诊断检查诊断检查 一 血象 有轻至中度贫血 活动期患者血小板增高 白细胞及分类多正常 二 血沉 是一个观察滑膜炎症的活动性和严重性的指标 本身无特异性 三 C 反应蛋白 是炎症过程中出现的急性期蛋白 它的增高说明本病人的活动性 四 类风湿因子 RF 是一种自身抗体 可分为 lgM 型 RF lgG 型 RF lgA 型 RF 在常规临床工作中以乳胶 凝集法所测得的为 lgM 型 RF 它见于约 70 的患者血清 其滴度与本病的活动性和严重性成比例 但 RF 也出现在 系统性红斑狼疮 原发性干燥综合症 系统性硬化 亚急性细菌型心内膜炎 慢性肺结核 高球蛋白血症等其他疾病 甚至在 5 的正常人也可出现低滴度的 RF 因此 RF 阳性者必须结合临床表现 方得诊断本病 五 免疫复合物和补体 70 患者血清中出现各种类型的免疫复合物 尤其是活动期和 RF 患者 在急性 期和活动期 患者血清补体均有升高 只有在少数合并有血管炎者出现低补体血症 六 关节滑液中的白细胞明显增多 达 2000 75000 mm3 且中性粒细胞占优势 其粘度差 含糖量低 低于血 糖 七 关节 X 线检查 本项检查对本病人的诊断 对关节病变的分期 监察病情的演变均殊重要 以手指及腕关节 的 X 线摄片最有价值 X 线片中可以见到关节周软组织的肿胀阴影 关节端的骨质疏松 1 期 关节间隙因软骨的破 坏尚便的狭窄 2 期 关节面出现凿样破坏性改变 3 期 晚期则出现关节半脱位的关节破坏后的纤维性和骨性强 直 八 类风湿结节的活检 其典型的病理改变有助于本病的诊断 诊断和鉴别诊断 为使类风湿关节炎的诊断标准得以一致 美国风湿病学院于 1958 年制定了本病人的分类标准 并于 1987 年进行修正 现将 1987 年分类标准简述如下 1 晨僵持续至少 1 小时 每天 病程至少 6 周 2 有 三个或三个以上的关节肿 至少 6 周 3 腕 掌指 近指关节肿至少 6 周 4 对称性关节肿至少 6 周 5 有皮下 结节 6 手 X 线摄片改变 至少有骨质稀疏和关节间隙的狭窄 7 类风湿因子阳性 滴度 1 20 有上述七项 中四项者即可诊为类风湿关节炎 上述分类标准不仅适用于大规模的流行病学调查 药物验证等时病例的选择 在临床医疗工作中也以此作为诊断 标准 但容易遗漏一些早期或不典型的病症 对此临床医师需结合本病的特点为对称性 多发性的慢性小关节炎 症 状可以相继出现而进行综合考虑 类风湿关节炎需与以下疾病进行鉴别 一 强直性脊柱炎 在 70 年代前本病多被误认为类风湿关节炎的一个亚型 现已明确无论在病因 病理 临床表 现等方法都不相同 因此强直性脊柱炎是一个独立的风湿性疾病 强直性脊柱炎多见于男性青壮年 以非对称性的下 肢大关节炎为主 骶髂关节炎具典型的 X 线改变 有家族史 90 以上患者 HLA B27 血清 RF 都阴性 二 骨性关节炎 本病多见于 50 岁以上的老年人 关节痛不如类风湿关节炎明显 以累及负重关节如膝 髋为主 手指则以远端指关节出现骨性增殖和结节为提高 血沉增快多不明显 血清 RF 都阴性 三 系统性红斑狼疮 有部分患者因手指关节肿痛而被误诊为类风湿关节炎 然本病的关节病变较类风湿的关节 炎症为轻且关节外的系统性症状如蝶性红斑 脱发 蛋白尿等较突出 血清抗核抗体 抗双链 DNA 抗体多阳性 补 体则多低下 治疗方案治疗方案 由于本病的病因不明 目前临床上尚缺乏根治本病的方案和预防本病的措施 治疗本病人的目的是 1 减轻或 消除患者因关节炎引起的关节肿痛 压痛 晨僵或关节外的症状 2 控制疾病的发展 防止和减少关节 骨的破坏 达到较长时间的临床缓解 尽可能的保持受累关节的功能 3 促进已破坏的关节 骨的修复 为达到上述目的 早 期诊断和尽早的进行合理治疗是极为重要的 治疗措施包括 一般性治疗 药物治疗 外科手术治疗 其中以药物治疗最为重要 一 一般性治疗 包括休息 关节制动 急性期 关节功能锻炼 恢复期 一物理疗法等 卧床休息只适宜 于急性期 发热 内脏受累患者 二 药物治疗 根据作用 抗类风湿关节炎的药物可分为 改善症状的抗风湿药和控制疾病的抗风湿药 后一类 药物目前尚在探索和实验阶段 下面主要对前一类药物进行叙述 改善症状的抗风湿药物分为非淄体类抗炎药 慢作用抗风湿药 肾上腺皮质激素等 一 非淄体抗炎药 通过抑制环氧化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素 前列环素 血栓素等炎性介质 从 而改善关节滑膜的充血 渗出等炎症现象 达到控制关节肿 痛的目的 是治疗本病不可缺少的 非特异性的对症之 治疗的药物 属于这类药品的包括许多品种 结构不同 要代动力学亦不尽向东 剂量用法亦各相异 但有以下的共 同特点 1 均为口服药 2 除个别外都属酸类化合物 3 由于胃粘膜的前列腺的合成亦受到抑制因此在服用后出 现胃肠道不良反应如胃不适 胃痛 恶心 泛酸 甚至胃粘膜出血 4 久用这类药物后可出现肾间质性损害 以下 列举国内常用的几种药物 1 乙酰水杨酸 阿司匹林 每日总量为 4 6g 分 3 4 次服用 最大剂量达每日 9g 本药不良反应较多 除 胃肠道反应外 尚有耳鸣 头晕 肝损害等 目前已较少应用以本病 2 吲哆美辛 对关节的肿痛有良效 日量为 75 150mg 分 3 次服 胃肠道反应较多 属同类结构的有舒林酸 阿西美辛 前者适用于老年患者及肾功能有损者 3 布洛芬 疗效好 不良反应少 是常用于治疗关节肿痛的药物 每日剂量为 1 2 3 2g 分 3 4 次服用 芬 必得系其缓释剂服法为 300mg 日两次 4 萘普生 每日剂量为 0 8 1 0g 分 2 次服 不良反应少 5 双氯酚酸 每日总量为 75 150mg 分 3 次服用 除胃肠道不良反应外偶可出现一过性的转氨酶升高及皮疹 6 吡罗昔康 本药的特点是半衰期长 故每日只需服用一次 每次 20mg 上述各种药至少需服两周方能判断其疗效 效果不明显者可改用另一种非淄体抗炎药 由于本类药物间的协同作 用不明显 因此不需要同时服用两种非淄体药物 二 慢作用抗风湿药 由于本类药物起效时间长于非淄体抗炎药故名 又因它们作用于类风湿关节炎病程中的 不同免疫成分 并认为它们有控制病情进展的可能 故又名这类药物为改变病情药其中部分属免疫抑制剂 在临床治 疗时 多采用本类药物与非淄体抗炎药联合应用方案 本类药物中常用的药有 1 甲氨蝶呤 MTX 本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶 同时具抗炎作用 每周剂量为 7 5 20mg 以口服为主 一日内服完 亦可静注或肌注 4 6 周后起效 疗程至少半年 不良反应有肝损害 胃肠道反应 骨髓受抑等 停药后多能恢复 2 雷公藤 具抑制淋巴 单核细胞及抗炎作用 本药有不同制剂 以雷公藤多 为例 每日剂量为 60mg 分 3 次服用 病情稳定后可酌情减量 其主要不良反应为对性腺的毒性 出现月经减少 停经 精子活力及数目降低 皮 肤色素沉着 指甲便薄软 肝损 胃肠到反应等 3 金合剂分为注射及口服两种剂型 常用的注射剂为硫代苹果酸金钠 每周肌注一次 由最小剂量开始 逐渐 增至每次 50mg 待有效后注射间隔可延长 口服片剂名金诺芬 每日剂量 6mg 分两次口服 3 个月后起效 不良 反应少 适用于早期或轻型患者 4 青霉胺 开始剂量为 125mg 日 2 3 次 无不良反应者则每 2 4 周后加倍剂量 至每日量达 500 至 750mg 对症状改善后减量维持 不良反应较多 包括胃肠道反应 骨髓受抑 皮疹 口异味 肝肾损害等 5 柳氮磺胺吡啶 剂量为每日 2g 分次费用 由小剂量开始 不良反应少 但对磺胺过敏者禁用 6 硫唑嘌呤 抑制细胞的合成和功能 每日口服剂量为 100mg 病情稳定后可改为 50mg 维持 服药期间需监 测血象及肝肾功能 7 环磷酰胺 抑制细胞生长 本药毒副反应较多 多用于难治性 持续活动性 系统症状较重的患者 静脉冲击 疗法的用法为每平方米体表面积用药 0 75 1 0g 每月一次 症状控制后延长其间歇期 或用 200mg 静脉注射 隔日一次 口服法为 100mg 每日一次 不良反应包括骨髓 性腺受抑 胃肠道反应 肝损害 出血性膀胱炎 用 药期间宜大量饮水以防膀胱并发症 8 环孢霉素 A 是近年来治疗本病的免疫调节剂 每日剂量为每公斤体重 3 5mg 一次口服 其突出的不良反 应为血肌酐和血压上升 宜服用期间严密监测 三 肾上腺皮质激素 本药有强大的抗炎作用 可使关节炎症状得到迅速而明显的改善 但由于它不能根本控 制本病因此它和非淄体抗炎药一样 停药就症状复发 长期使用皮质激素造成停药困难的依赖性和许多不良反应的出 现 本药适用于有关节外症状者或关节炎明显又不能为非淄体抗炎药所控制或慢作用药尚未起效时的患者 泼尼松 强的松 每日量为 30 40mg 症状控制后递减 以每日 10mg 维持 逐渐以非淄体药物代替 四 实验性治疗 包括一些生物制剂如 y 干扰素 抗 TNFa 抗体 抗 T 淋巴细胞及其受体的单抗等 有望能阻 断类风湿关节炎发病环节以控制疾病 疗效有待观察 另一些治疗如血浆换置 去淋巴细胞引流 放射治疗都应用于 一些难治的重症患者 药物的选择和应用的方案要根据患者的病情活动性 严重性和进展而定 受累关节超过 20 个 起病 2 年内就出 现关节骨破坏 RF 滴度持续很高 有关节外症状者则应尽早采用联合治疗方案 包括一种以上的慢作用抗风湿药及 非淄体抗炎药品的联合应用 三 外科手术治疗 包括关节置换和滑膜的切除手术 前者实用于较晚期有畸形并失去正常功能的关节 这种手 术目前只适用于大的关节 而且手术不能改善类风湿关节炎本身的病情 滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解 但 当滑膜再次增生时病情又趋复发 愈后 影响类风湿关节炎愈后的有以下因素 1 疾病的自然病程规律在各个患者不一 有少数 约 10 在短期 发作后可自行缓解 不留后遗症 另有少数 约 15 在极短的 1 2 年间就进入到关节骨的明显破坏 大多数患者 则出现发作与缓解的交替过程并出现轻重不等的关节畸形和功能受损 2 治疗的早晚和治疗方案的合理性 应尽早 在疾病早期得到充分而合理的治疗 因为该时关节炎尚有可逆性可能 待至关节软骨受到破坏则往往是不可逆的 对 有持续多关节肿痛 RF 早期 X 线出现骨破坏 有皮下结节等关节外症状 具 HLA DR4 或 DR1 者应尽早 积极应用联合方案治疗 造成本病死亡的原因中与本病有关的有 系统性血管炎 感染 淀粉样变等 特别提示特别提示 饮食调理 1 多食含硫的食物 如芦笋 鸡蛋 大蒜 洋葱 因为骨骼 软骨和结缔组织的修补与重建都要以硫为原料 同时硫也有助于钙的吸收 2 多食含组氨酸的食物 如稻米 小麦和黑麦 因为许多关节炎患者体内积聚大量的铜和铁 而组氨酸有利于 清除机体过剩的金属 3 经常吃新鲜的菠萝 可减少患部的感染 4 保证每天食用富含维生素的食物 如亚麻籽 稻米麸 燕麦麸等 5 少食或不食花椒 茄子 番茄 土豆等茄属蔬菜 以防这些食物的茄碱干扰患者的酶 而造成疼痛不适 6 禁服铁或含铁的复合维生素 因为铁与疼痛 肿胀和关节损伤有关 7 关节炎患者不要经常使用铁锅烹饪 用铁锅炒菜 类风湿风性关节炎容易复发 发病后血清中的铁含量下降 健康食品 1 葡萄籽精华素所含的天然维生素 C 和 OPC 葡萄籽中含有的一种被称为 原花色素 的物质 是天然的抗氧化剂 对关节退化引起的慢性炎症有良好的效果 2 芹菜籽油可以治疗关节疼痛 这是因菜籽油的成分中含有对关节软骨有益的营养物质 而这种物质能够缓解 关节疼痛 起到防治关节炎的作用 3 氨基葡萄糖取自海产品 如虾 蟹的外壳 对膝关节退行性病变有抑制退化 促进修复的功效 另外 三文 鱼油与月见草油也是相当有益的健康食品 1 关节病变 1 滑膜的改变 关节病变由滑膜