调血脂治疗指南

调血脂指南 中国成人血脂异常防治指南发表在中华心血管病杂志 2007 年 5月第 35 卷第 5 期上，它是由中华医学会心血管病学分会、糖尿病学分会、内分泌学分会、临床检验学分会以及卫生部心血管病防治中心血脂异常防治委员会共同制订的。 一、制订指南的背景 1997 年中华医学会发布了血脂异常防治建议，自 1997 年至2007 年这十年期间发生了很多变化。首先，随着我国社会经济的发展及人民生活水平的提高，我国人群中血脂异常的发病率增高， 2006年的调查显示我国血脂异常人群已达到 。随着血脂升高，我国以动脉粥样硬化 为基础的冠心病和脑卒中的发病率也在不断增加，但有一点与国外尤其是欧洲和北美许多国家不同，即在国外以动脉粥样硬化为基础的冠心病发病率高于脑卒中，而在我国脑卒中的发病率为冠心病发病率的两倍。 此外，在医务人员和广大人民群众中所进行的调查表明医务人员和广大群众对于血脂异常的认识并不充分，我国对血脂异常的治疗率和血脂异常治疗以后的达标率仍很低。这十年中我国通过流行病学的研究，取得了随访十年甚至二十年的流行病学资料，故得到了血脂异常和动脉粥样硬化疾病发生关系的经验，同时借鉴了国际上近十年来血脂异常防治方面的经验，所有 这些提供了制订中国成人血脂异常防治指南的有利条件。 2007中国成人血脂异常防治指南的出版是一项与时俱进的工作。 二、制订指南的指导思想 作为我国当代的治疗指南，它首先要结合我国人群血脂异常的特点，制订适合国情的调整策略。我国人群的血脂异常和欧美国家有所不同，我国人群中总胆固醇的水平低于欧美国家。此外我国动脉粥样硬化的发病也有自身的特点。其次，要以循证医学的证据作为制订防治指南的依据，同时吸取国际上血脂异常防治的经验，原则上与国际指南一致，但具体上上有别于国际指南，有我国的特色。 三、指南的内容 （一） 血脂与脂蛋白 血脂是血浆中的胆固醇、甘油三酯和其他类脂如磷脂的总称。循环血液中的胆固醇和甘油三脂都是疏水性物质，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白 (合形成脂蛋白，才能被运输到组织进行脂代谢。 右图为极低密度脂蛋白的示意图，可看出此脂蛋白是一个球形复合物，核 心部分是疏水的胆固醇和甘油三酯，外壳部分是可溶于水的胆固醇脂和磷脂，此外在它们的表面有载脂蛋白。在这个脂蛋白的结构中载脂蛋白C 占了载脂蛋白的主要部分。 如图所示，可通过超速离心法对脂蛋白进行分类。乳糜微粒所含的甘油三酯最多，所以它的体积最大、密度最 小。随着甘油三酯的减少及 胆固醇的增加，脂蛋白的密度逐渐地加大，体积也逐渐地减小。依次可以看到，体积最大的是乳糜微粒，然后是极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。 （二）血脂检测及临床意义 血脂的检测项目可分为两个部分，一部分是临床基本检测项目，即临床上常用的一些检测项目，包括总胆固醇（ 液中各脂蛋白所含胆固醇之总和）、甘油三酯（ 浆中各脂蛋白所含 总和）、低密度脂蛋白胆固醇（ 高密度脂蛋白胆固醇（ 项。而载脂蛋白 A、载脂蛋白 B 和 a）这三 项属于研究项目，临床所用不多。在上述四项临床基本检测项目中，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇直接有致动脉粥样硬化的作用，尤其是最近几年来低密度脂蛋白胆固醇，已经取代了总胆固醇这个指标，而作为对动脉粥样硬化疾病评估的指标，而高密度脂蛋白胆固醇则是一个具有抗动脉粥样硬化的作用的指标。 高胆固醇血症最主要的危害是引起冠心病及其他动脉粥样硬化疾病，两者之间的关系由 动物实验、人体动脉粥样斑块的组织病理学研究、临床上冠心病及其他 病患者的血脂检测、遗传性高脂血症易早发冠心病、流行病学研究、大规模临床降脂治疗试验结果证实。 低密度脂蛋白是动脉粥样硬化发生的一个必备因素，由上述示意图可看出低密度脂蛋白致动脉粥样硬化的过程。当血液中低密度脂蛋白水平升高且内皮功能受损时，低密度脂蛋白穿过内皮进入血管壁的一个基层组织，之后低密度脂蛋白胆固醇在血管壁组织中被氧化修饰，进一步被进入血管壁组织的单核细胞即巨噬细胞吞噬，之后巨噬细胞 转变为泡沫细胞。随着进入血管壁组织中的低密度脂蛋白的增多，泡沫细胞也不断地增多、聚集，便形成一个核心，当泡沫细胞死亡时可释放出一些代谢物，同时释放一些活性物质，刺激血管平滑肌移行、增殖、纤维化，形成的纤维帽可覆盖在泡沫细胞所形成的质子的核心之上，于是便在血管壁的组织中形成一个动脉粥样硬化斑块，由此可见低密度脂蛋白和单核巨噬细胞是动脉粥样硬化发生的必需的条件。 （三）血脂异常的分类 血脂异常通常指血浆中的总胆固醇和 /或甘油三酯的升高，通常叫做高脂血症。在临床上，高脂血症也泛指包括低 症在内的各种血 脂异常。高脂血症分类归纳起来有四种，其中包括原发性和继发性的分类、临床分型、根据脂蛋白的分型以及根据基因的分型。 继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常，如糖尿病、肾病综合症、甲状腺功能减退、肾功能衰竭、肝脏疾病，此外还有一些药物也可引起血脂的升高，如大量使用利尿剂、大量使用受体阻滞剂或者是糖皮质激素也可引起一过性的血脂升高。这些情况都是继发性的高脂血症。临床上的血脂异常在排除了继发性的高脂血症之后都可以诊断为是原发性高脂血症。在原发性的高脂血症之中，有一部分是先天性基因缺陷所造成，如家族性 的高胆固醇血症。 血脂异常临床分型是日常医疗工作中使用最多的一种分型，可分为高胆固醇血症（总胆固醇升高）、高甘油三酯血症（甘油三酯增高）、混合型高脂血症（总胆固醇和甘油三酯均升高）和低高密度脂蛋白血症（高密度脂蛋白降低），临床上这四种类型与世界卫生组织所规定的基因表型有所对应，具体如上图所示。 （四）血 脂异常的检测 血脂异常主要靠临床医疗工作来发现，为了及时发现和检出血脂异常，指南建议： 20 岁以上的成年人至少每五年测量一次血脂，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯；对于缺血性心血管病及其高危人群，则应每 3 到 6 个月测定一次血脂；对于因缺血性心血管病住院治疗的患者，应该在入院的当时或者是在入院 24 小时之内即刻地检测血脂。 血脂检查也有一些重点对象。第一类是已有冠心病、脑血管病和周围动脉粥样硬化疾病的患者；第二是已患有高血压、糖尿病、肥胖以及吸烟的患者；第三类是有冠心病或者动脉粥样硬化 疾病家族史的人，尤其是直系亲属当中有早发或者早病死者，早发病即男性在 50岁以前发病；第四类是有皮肤黄色素瘤的患者；第五是有家族性高脂血症的人；第六 40 岁以上的男性和绝经期后的女性应该每年进行血脂检测。 指南把我国人群的血脂的水平分成了四个层次。第一个是合适的范围，可看出合适的范围是指总胆固醇小于 ，即200mg/密度脂蛋白胆固醇小于 ，甘油三酯小于 。第二个层次称为边缘升高，指总胆固醇在 之间，低密度脂蛋白胆固醇在 之间， 之间。第三个层次即是血脂升高，如果总胆固醇大于等于 ，即为总胆固醇升高，如果甘油三酯大于 ，则为甘油三酯升高。若高密度脂蛋白胆固醇小于 ，则为低高密度脂蛋白血症。 以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病的发病率正在升高，指南把这种缺血性心血管病定义为冠心病和缺血性脑卒中，因为冠心病是缺血性的心脏病，而缺血性脑卒中是指缺血性的脑血管病，这些疾病已经成为我国城市和乡村人群第一位的死亡原因。在经济发展较快的大城市如北京检测的结果显示，从 1984 年到 1999 年出血性脑卒中的发病率已经有明显下降的趋势，但缺血性脑卒中的发病率和冠心病的死亡率却明显上升，这一调查也提示了以动脉粥样硬化为基础的缺血性的心脏病和缺血性的脑血管病发病率确实有所 升高。在我国进行的流行病学的队列研究表明，总胆固醇或低密度胆固醇的升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。 上图所示为 1984 年至 1999 年 15 年间北京人群总胆固醇水平的情况，可见男性总胆固醇水平自 1984 年的 升高至 1999 ，升高了 24%，在女性中升高的比例 同为 24%。 上图用 析方法分析 1984 年至 1999 年北京市冠心病死亡率的变化，可以看到冠心病的死亡增加了 1822 例。同时进行了冠心病死亡相关危险因素的调查，可以看到随着冠心病死亡率的增加，在危险因素的增加方面，胆固醇的升高占 77%，其次是糖尿病、吸烟体质指数的升高。胆固醇水平的 升高对于冠心病死亡风险的增加占相当大的比例，由此可见，胆固醇的升高对于促进冠心病的死亡起到了非常重要的作用。所以，总胆固醇包括低密度脂蛋白胆固醇的异常的防治对于防治动脉粥样硬化疾病非常重要。 （五）心血管病综合危险的评估 指南指出心血管病综合危险的评估包括两个方面，一是指多种心血管病危险因素所导致同一种疾病的危险总和，即危险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管病的危险程度。另外一方面是指多种动脉粥样硬化性疾病（本指南指冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险总和，我国的动脉 粥样硬化性疾病主要包含两种疾病，冠心病和缺血性脑卒中，脑卒中的发病率是冠心病发病率的两倍，这与国外动脉粥样硬化性疾病仅仅是以冠心病发病为主这种特点有所不同。 全面评价心血管病的综合危险，是预防和治疗血脂异常的必要前提。只有对患者的心血管病的综合危险进行合适的评估，才能够明确对于患者血脂异常的治疗的强度及治疗的目标值。我国随访资料表明，高血压的致病作用明显强于其他危险因素，这个特点和西方国家不同。 在危险因素的评估中有一些名词如冠心病及其等危症，稳定型冠心病包括稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有 客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血以及冠脉介入治疗之后和冠脉搭桥治疗之后的患者。冠心病等危症包括有临床表现的冠脉以外的动脉粥样硬化如下肢动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、血压大于等于 140/90者正在接受降压药物治疗，同时他合并大于等于三项缺血性心血管病危险因素者。 我国血脂指南认为极高危人群是指缺血性心血管病合并急性冠脉综合症或糖尿病的患者，而美国胆固醇教育计划 极高危人群是指心血管病合并多重危险因素（特别是糖尿病）、严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）、代谢综合症的多重危险因素 (尤其 200mg/ 130mg/)，随访病人并进行复查， 如仍持续高于此值且无其他原因可供解释，需停用他汀类药物；慢性肝病、 及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀类药物治疗。 另据研究表明，伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者应用他汀的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。 （二）对肾脏的影响 1对肾功能不全和急性肾衰的影响 目前已有一些大规模临床试验的结果，包括 及验，都分别报道了，在他汀治疗组和安慰剂组中，肾衰以及其他肾病发生的比例是相似的。而 及 乎没有发现他汀类药物引起急性肾损伤的证据。仅有一些个案报道，报道了急性间质性肾炎发生的情况。 2与蛋白尿的关系 蛋白尿在目前日益引起重视，包括微量白蛋白尿及尿中的蛋白含量检查。实验发现他汀类药物可阻止肾小管对蛋白的吸收，大规模临床试验应用经批准的他汀类药物无引起蛋白尿报道， 未见他汀类药物可致蛋白尿的直接证据。仅有报道示瑞舒伐他汀 80mg/ 准该药最高剂量是 40mg/d，我国批准瑞舒伐他汀的最高剂量仅为 20mg/d。 3对慢性肾病（ 影响 他汀类药物并不会引起慢性肾脏病的演变或进展。小规模研究发现，他汀类药物可以减慢肾功能下降的速率。一些大型的临床试验发现，他汀类药物可以改善肌酐的指标，具有肾脏保护的效果。但是，在慢性肾损伤时，可致他汀血清水平的增高，需注意他汀的个效应问题，适当做剂量调整 4 于肾脏功能与他汀安全性的推荐 （ 1） 在他汀治疗期间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定。 （ 2）他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，按照处方信息， 需要调整他汀剂量。 （ 3）他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因， 视情况依据具体他汀处方信息考虑剂量改变。 （ 4）慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。 （三）他汀类药物相关的肌损害 1他汀相关性肌损害发生率低 临床过程中，常应用磷酸肌酶（ 测肌损害。临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率 3%，33%。 21 个临床试验结果显示，肌病发生率为 5/100,000 人，横纹肌溶解发生率为 00,000 人，而他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为 50 岁 ,女性 55 岁）。中国成人血脂异常防治指南与美国胆固醇教育计划 修订报告都明确指出把降低低密度脂蛋白胆固醇（ C）作为调脂的首要目标，要求对患者进行危险评估后确定调脂方案和目标；强调治疗性生活方式改变的重要性，强调综合调脂治疗。 二、冠心病危险分层的定义 极高危人群是指存在确立的心血管病加以 (1)多种重要危险因子，尤其糖尿病； (2)严重和控制不良的危险因子 ,尤 其是继续吸烟；(3)代谢综合征的多种危险因子； (4) 急性冠脉综合征。对于极高危患者或基线 平较高的高危患者 ,需要采用大于标准剂量的他汀类药物进行积极干预 ,使 到指南提出的目标值，低密度脂蛋白水平要降低至 70 以下。 中国成人血脂异常防治指南对高危人群有明确的定义 ,包括冠心病 (稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血、冠脉介入及术后 )和冠心病等危症 (非冠脉粥样硬化疾病如周围动脉病、腹主动脉瘤、颈动脉病、糖尿病 )。 中危人群指的是有两个以上的危险因子，十 年危险率为 10低危人群指的是无或有一个危险因子。 三、冠心病的调脂治疗 下图为动脉粥样硬化病理改变模式图，可以看出低密度脂蛋白在形成泡沫细胞，最后导致冠状动脉或者是外周血管发生动脉粥样硬化过程中的作用。 （一）降脂治疗的观念 关于降脂治疗的观念一直都在更新，在过去 10 余年中公布的有关冠心病二级 预防的大规模临床试验 ,如 4S、 研究的结果表明 ,对于血脂水平正常或升高的冠心病患者 ,服用标准剂量的他汀可降低冠心病患者冠脉事件复发率、心血管性死亡率和总死亡率。冠心病患者可长期获益于调脂治疗。最新公布的中国成人血脂异常防治指南中明确指出 ,血脂异常治疗的主要目的是为了防治冠心病 ,应根据是否已有冠心病或冠心病等危症及有无心血管危险因素 ,结合血脂水平进行全面评价 ,以决定治疗措施及血脂的目标水平。 （二）血脂异常的治疗原则 对于血脂异常的患者，首先应进行危险评估，根据患者的危险因素以及血脂水 平进行危险分层，然后决定是否进行治疗，并确定治疗的目标值，通过两种或者多种治疗方式以最终达标。 （三）血脂异常的概念及分类 血脂异常通常指血浆中总胆固醇和 /或甘油三酯升高 ,俗称高脂血症。实际上高脂血症也泛指包括低 症在内的各种血脂血脂异常。它的分类较为繁杂 ,归纳起来有四种分类方法，即临床分类、继发性或原发性、根据脂蛋白的分型以及根据基因的分型。 高脂血症的临床分类包括四种，即单纯高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症及单纯低高密度脂蛋白血症，上表显示出了各型血脂异常的特点。 继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常。糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症，其他疾病有肾功能衰竭、肝脏疾病等。某些药物如利尿剂、 皮质激素等也可引起继发性血脂升高，在排除了继发性高脂血症后 , 即可诊断为原发性高脂血症。原发性的高脂血症的治疗遵循降低低密度脂蛋白为主。 诊断血脂异常之后，要 采取措施进行干预，最重要、最初的治疗是治疗性的生活方式的改变。如果这种方法不能够使血脂达标，再结合药物治疗，最终的目的就是根据危险分层使其达到合理的血脂水平。 （四）血脂异常的治疗目标 关于降脂治疗的目标值，上图列出了各类血脂异常患者开始治疗标准值及治疗的目标值，其中高危患者治疗目标是低密度脂蛋白胆固醇 小于 100mg/高危患者治疗目标是低密度脂蛋白胆固醇小于80mg/ 上图显示了血脂异常患者根据 2004 年 同危险分层标率，可看出随着危险分层的升高患者的达标率逐渐降低。强调达标是将其作为工作中的重要参考 ,而非一味地追求达标。尽管4S 和 究结果最终都未达标 ,但却有效减少了不良事件 ,并延长患者的生存时间。如果患者的 接近达标 ,不能因为追求达标而盲目加大剂量 ,应考虑患者的实际情况 ,实施个体化治疗。在冠心病的防治工作中 ,我们应该明确调脂治疗是一种手段 ,而减少临床终点才是最终目标。对冠心病患者应根据危险分层 ,结合血脂水平 ,进行全面评价 ,按照个体化治疗原则决定治疗措施。 2004 年公布的 出，高危患者推荐的 标是小于100mg/是当病人危险度很高时，将目标值定为小于 70mg/是一种选择；病人非常高危时，即使基线 于 100mg/可以应用小于 70mg/目标值；当高危病人 ，而 时，可以考虑与降 物合并使用贝特类或烟酸。 自 布后，又有 5 个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是（以发表时间顺序）： T, 这些试验探讨了之前降胆固醇实验所没有研究的一些问题，包括他汀类的临床获益和服药时间有无相关性、是否低密度脂蛋白胆固醇降低的幅度越大患者的获益越明显等。最终得到的结果是肯定的，治疗时间越长获益越大 ，且 低幅度越大 ,获益越明显， 低大于等于 l, 获益最明显，相当于服用他汀后 低 40%. 那么对于高危人群是否低密度脂蛋白胆固醇越低越好？许多高危患者通过调脂治疗低密度脂蛋白没有获得相应的降低，因此临床事件的发生没有减少。如果低密度脂蛋白胆固醇的数值低于 ，但分层属于高危，故仍应当继续使用他汀类药物，使得低密度脂蛋白胆固醇达标。 得低些，临床获益则大些。 在中等高危（ 2个以上的危险因素， 10 年冠心病风险 10 20）的患者，推荐的 标是 130mg/是将目标值定为100mg/是一种治疗的选择，当病人基线 100 到129mg/间时，可以应用后一种目标值。当在高危或中等高危患者使用降 物治疗时，建议治疗强度应达到将 平降低30 40。 当病人处于高危或中等高危且有生活方式相关的危险因素（如肥胖、体力不活动、高 代谢综合征）时，无论 平如何，都应采用治疗性生活方式改变，可能会对调脂治疗的整个达标情况带来很大的益处。 对于低危病人，新近的研究并不认为低危患者不 应该进行血脂干预，而是并不改变治疗的目标值和开始治疗水平。尽管没有合并其他的危险因素，也应将调脂治疗作为治疗的重要方面。 （五）血脂异常的药物治疗 如果进行治疗性的生活方式的改变并不能够使得患者的血脂水平达标，那么药物治疗必不可少。调脂药物有针对胆固醇的他汀类、针对甘油三酯的贝特类以及烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂，以及较新的普罗布考、 3 脂肪酸等等，这些都是临床上常用的调脂药物。 上表为各类降脂药物的适应症及相应的循证依据，可看出他汀类的循证医学依据相对较多，它主要针对低密度脂蛋白，并有升高高密度脂蛋白的作用。安全性方面，一般人群对他汀类的耐受性较好，个例有肝脏转氨酶升高。贝特类的降脂药主要针对甘油三酯，对于胆固醇的水平影响不大。烟酸类是古老而悠久的一种药物，对于高密度脂蛋白作用明显，部分患者服用烟酸类制剂之后高密度脂蛋白可有升高的趋势，但同时不良反应也使患者不能够坚持使用。其 余的药物并非临床上主要治疗药物。 （ 1）他汀在抗动脉粥样硬化中的地位逐渐得到肯定 上图显示了从 1994 年的 4S 试验到近期 验，他汀类在抗动脉粥样硬化中的地位逐渐得到肯定。自 1976 年第一个他汀类药物美伐他汀 (世以来，目前已建立起了日益庞大的他汀家 族。他汀是一种 原酶抑制剂，从而减少胆固醇合成，因此早期是作为一种降脂药为人们所熟知的。 1994 年的 4S 研究首次明确了辛伐他汀 20脂治疗在降低 C 的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达 30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。 12 年坚持探索的循证历程才逐渐奠定了他汀在抗动脉粥样硬化中的地位。早期的研究，如 4S、 都是与安慰剂相比，证实他汀可以降低死亡率和心血管事件发生率。其后的研究，尤其是关 于阿托伐他汀的研究针对特定的高危人群，将他汀的使用范围不断拓宽；同时，这些研究中不仅与安慰剂对照，还与常规治疗或活性药物对照。在此基础上， 2005 年完成的 究在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中，证实更积极的他汀治疗可以进一步获益，支持了强化治疗的概念。而 2006 年发表的 究，首次专门针对无心脏病史的卒中患者，证实了他汀在卒中二级预防中的作用，而 真正成为了 2006 年的“明亮之星”，荣膺 2006 年大新闻之首。 （ 2）他汀类药物的使用剂量 他汀类的药物在调脂 治疗中作用巨大，那么如何掌握他汀类的药物的剂量呢？从上表可看出各种他汀类药物的常用剂量和最大剂量，所谓的常用剂量即可能起作用的剂量，与达标剂量不同。各类他汀药物的达标剂量不同，其中最强的是瑞舒伐他汀，安全性强的是普伐他汀。 如果不能够使得血脂达标，最少要使低密度脂蛋白达标下降 40%，或者是总的胆固醇下降超过 30%，不同的他汀类需要达标的剂量不同，由上图可看出，要达相应的下降幅度，需要阿托伐他汀的剂量是 20伐他汀是 40伐他汀是 80舒伐他汀是 10 （ 3）他汀类药物联合其他降脂药物 如果使用了达标剂量的他汀类的药物还不能够使患者血脂达标，可加大该类他汀类药物的剂量或是结合其他类的 调脂药物，在临床上往往选择第二种，即为了提高血脂的达标率，同时降低不良反应的发生率，联合不同类型的调脂药物。由于他汀类的药物的作用肯定且副作用相对较少，故要是以他汀类的药物和其他几类降脂药物进行联合为主。对于低密度脂蛋白胆固醇水平较高的冠心病患者，如果单种治疗不能够使得低密度脂蛋白达标，可以单剂加倍或者是联合其他降脂药物治疗。他汀类降 用主要发生在使用初始剂量时 ,尽管随后剂量加倍 ,降脂幅度也仅增加约 6%,而盲目增加剂量会引起相关药物不良反应包括肝酶升高和相关的肌肉毒性 ,并呈剂量依赖性。 究表明 ,使用最大剂量阿托伐他汀可增加剂量相关的肝脏和肌肉不良反应。 目前多项临床研究结果显示 ,联用作用机制不同的降脂药物 ,尤其是他汀与胆固醇吸收抑制剂依折麦布的联合方案 ,可能成为未来降脂治疗及提高 标率的重要手段之一。美国心脏学会 (新报告的一项他汀与依折麦布的研究表明 ,在既往 有肌肉相关不良反应的患者中 ,氟伐他汀与小剂量依折麦布联用较单独增加他汀剂量可更好地控制血脂 ,在 线水平为 170 mg/情况下 ,达到 目标的患者比例为 患者依从性好 ,可显著提高疗效 ,相当于他汀剂量倍增 , 因此约 80%的患者可继续接受氟伐他汀治疗。 另一个容易被忽略的重要因素是患者接受治疗的依从性 ,而坚持长期治疗是他汀获益的必要条件 (表 2)。 究显示 ,提高患者依从性可以显著提高临床获益 ,相当于他汀的剂量翻倍。而临床荟萃分析表明 ,者早期开始应用 他汀治疗的 4 个月内并不能减少主要心血管事件。因此教育患者正确认识他汀的治疗意义、坚持长期他汀治疗也是临床医师工作的重点。要提高患者的依从性，第一个是有效的药物治疗，其次是对患者进行相关的健康教育，以改变其固有的认为他汀类或者其他降脂药对肝脏的毒性、肾脏的毒性的过度反应的问题，使其认识到调脂治疗安全有效。 另外，试验表明他汀联合依折麦布可导致低密度脂蛋白下降明显，同时又升高高密度脂蛋白；他汀类联合烟酸以及贝特类对于甘油三酯作用较强，尤其是和烟酸合用能够在一定程度上提高患者高密度脂蛋白胆固醇的水平。只有使患者了 解他汀类联合其他的药物可最终使得冠心病以及冠心病的等危症得到有效的控制，才能使他们认识到他汀类治疗的意义，从而最终坚持长期的他汀类治疗。 冠心病合并其他病的调脂治疗及病例分析 从最早的 究到现在为止三十多年时间里，有一系列大规模实验都证实了胆固醇对于冠心病的危险作用。从 1984 年到1999 年的十五年间，北京人群的一个抽样调查表明总胆固醇水平在十五年时间里提高了 24%。这是导致冠心病死亡率升高的重要原因。最新的研究数据表明，中国血脂达标率仅仅是 50%，尤其是高危和极高危人群，他们的达标 率仅仅为 可见冠心病越来越多的患者合并有高脂血症、高血压以及糖尿病等等。本节课主要讲述冠心病合并其他疾病时的调脂治疗。 冠心病等危症是指有临床表现的冠脉以外的动脉粥样硬化、大血管病、主动脉夹层等等以及糖尿病、高血压或者是正在接受降压治疗，同时合并三项或者三项以上缺血性心血管疾病危险因素的患者。 一、冠心病合并糖尿病患者的调脂治疗 （一）概论 目前全世界大概有 糖尿病患者，估计到 2025 ，这将在全球人口当中占非常大的比例。心血管疾病是 2 型糖尿病患者的主要死因，和非糖尿病患者 相比，糖尿病患者发生心血管疾病的几率是较大，后果也更为严重。在血胆固醇水平相当的情况下，糖尿病患者的心血管疾病的危险是非糖尿病患者的 2 倍甚至于 4倍，这种危险性的增加的内在机制不仅和血糖水平有关，还涉及到更多的其他的机制如脂类代谢的紊乱和高血压。 （二）糖尿病患者血脂的特点 2 型糖尿病患者的血脂有些特点，即糖尿病患者的总胆固醇水平以及低密度脂蛋白胆固醇的升高并不是很明显，而高密度脂蛋白胆固醇降低以及甘油三酯的升高则显得尤为突出，即以小而密的低密度脂蛋白水平升高、高甘油三酯血症和低的高密度脂蛋白胆固醇为特点，这 样一个三联征在 2 型糖尿病患者中较为普遍。 （三）冠心病合并糖尿病降脂治疗有关临床研究 冠心病合并糖尿病降脂治疗证据有 4S 研究和 究。在 4S 研究中，应用辛伐他汀治疗以后，糖尿病患者的冠脉事件减少了 55%。在 验中，一级预防使患者发生的冠脉事件减少了 33%，二级预防减少了 18%，这些数据也是基于冠心病合并糖尿病患者得出的，故通过这两个研究，可认为对于糖尿病患者降脂治疗和降糖治疗可以同时进行，而不必要等到血糖控制达标之后，再进行降脂治疗。同时验还表明，无论患者他的血脂基线水平是多少均能够从调 脂治疗当中获益，故所有糖尿病患者都能够从降脂治疗中获益，均应接受降脂治疗。 （四）冠心病合并糖尿病患者降脂治疗原则 对于高脂血症的患者，用于冠心病一级预防时，应根据患者有无其他危险因素，以及本身的血脂水平进行分层，然后制订出治疗的目标，最终采用各种方式，包括药物治疗、治疗性的生活方式改变以达标。 对于冠心病合并糖尿病患者的治疗，最主要的一点是以低密度脂蛋白胆固醇为首要的治疗目标，因为现有的证据表明，要达到防止缺血性心脑疾病的目的，最基础的一点即低密度脂蛋白胆固醇要达标。糖尿病合并心血管疾病使患者处于高危的状 态，这样的患者无论低密度脂蛋白基线如何都应该采用他汀类药物治疗，将低密度脂蛋白胆固醇降低到 或更低。对于大多数糖尿病患者，即使没有发生冠心病也处于高危状态，处于冠心病的等危症，故这些患者的目标值应该定在小于 （ 100mg/治疗上同样首选他汀类的药物。对于没有冠心病或其他心血管疾病的糖尿病患者，如果基线水平低于 ，是否选用他汀类作为长期治疗则要根据临床的情况来判断。他汀类药物在糖尿病患者二级预防的作用是十分明确的。有很多的临床实验已经明确了他汀类 的治疗在这类患者中的作用。如果在高危或者是中危患者中使用他汀类药物时不能够使达标，也最少使得低密度脂蛋白在原有的基础上降低 30%到 40%。 第二个原则是把高甘油三酯血症作为治疗目标，血清的甘油三酯水平如果在 （ 150 199mg/间，则治疗措施首先是采用非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重、减少饮酒以及戒掉烈性酒等等。如果甘油三酯水平在 （ 200499mg/间，则可以采用贝特类或烟酸类药物进行治疗。如果贝特类药物治疗无效或者是效果有限 时，还可以考虑结合他汀类药物进行强化治疗。 第三个原则是把低高密度脂蛋白胆固醇作为治疗的目标。如果高密度脂蛋白胆固醇低于 （即 40mg/则成为冠心病的独立预测因素。因此如果高密度脂蛋白很低的患者，他的低密度脂蛋白水平较高，首要目标仍是降低低密度脂蛋白胆固醇，当低密度脂蛋白胆固醇达标之后，仍存在着高甘油三酯的情况下，下一个目标不是纠正高甘油三酯血症，而是想办法使得高密度脂蛋白胆固醇升高。能够升高高密度脂蛋白胆固醇的药物有限，而烟酸类可以作为一个有效的药物。低的高密度脂蛋白胆固醇和胰岛 素抵抗密切相关，所以在糖尿病人群中存在着很大一部分人的高密度脂蛋白胆固醇相对较低，如果能够改善胰岛素抵抗的情况，则有可能使得这一类人群的高密度脂蛋白胆固醇得以升高。戒烟、减轻体重、减少饱和脂肪和胆固醇摄入和增加不饱和脂肪摄入、规律运动，均有助于升高高密度脂蛋白胆固醇。对于已经采用治疗性生活方式改变的患者，若仍没有达标时可加用药物治疗，选用贝特类或者是烟酸类的药物，以帮助升高高密度脂蛋白胆固醇。 二、急性冠脉综合征时的降脂治疗 强化降脂治疗可以减少动脉壁的脂蛋白的滞留，还可改善血管内皮功能，促进巨噬细胞从损伤 部位的排出等等。已有的证据表明单纯的将含载脂蛋白 B 降到足够的水平，可以防止动脉粥样硬化或者是其他心血管事件的发生。 对于急性冠脉综合征的患者，首先在住院后立即或 24 小时以内进行血脂的测定，了解基础血脂水平，并且作为将来降脂治疗的重要依据。不管患者的基线水平是多少，都应该尽早的给予他汀类的治疗，除非患者有禁忌症。(80 或在原有的基础上降低 30%到 40%则可认为已达标。 回顾分析显示，急性冠脉综合征患者使用他汀治疗后可使死亡率降低，它在急性冠脉综合征患者的治疗中起了很重要的作用。 荟萃分析十二项大型实验可得出结论，早期的强化降脂治疗可使患者更大程度的获益。 中国成人血脂防治指南 2007 年版也明确提出，在急性冠脉综合征时，不管患者的基础、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的数值是多少，在 24 小时以内尽早的使用他汀类的药物，当然也要考虑到安全性的问 题，即所谓禁忌证的问题。 三、高血压合并血脂异常的治疗 在美国有多达 56%的高血压患者合并有血脂异常，在国内 23%的高血压患者合并有血脂异常，比例低于美国，但中国人口基数较大，故这是一个很庞大的人群。血压的升高和脑卒中的发生密切相关，收缩压每升高 10卒中的发生可增加 49%，舒张压每升高 5%，脑卒中的发生危险会增加 46%，机制在于高血压患者合并的高脂血症导致动脉粥样硬化的改变，从而使得脑卒中的发生率很高。故对于高血压患者，除了应用高血压的药物以外，还应进行调脂治疗。即调脂治疗能够为高血压患者带来降 压以外的益处，可同时减少冠心病事件和脑卒中的发生，有心脑血管的双重保护作用。 这是国内的一个研究，可以看到合并了高血压的患者的冠心病、心血管事件导致的死亡率、脑卒中发生率均高于无高血压的患者。 由此图可以非常直观的看出， 10%的降压加上 10%的降低胆固醇可带来 45%在心脑血管疾病上的降幅。故对于高血压患者，如果能够同时开展降脂治疗，可能很大程度上减少脑卒中、心血管事件的发生率，对于疾病的一级预防有非常大的作用。 欧洲高血压学会的高血压指南也明确的表示，对于有冠心病、外粥动脉硬化、脑卒中以及 2 型糖尿病患者，则应该进行降脂治疗。对于无心血管病史或者有短期糖尿病诊的患者， 预计十年心血管危险性大于 20%，（ 135mg/也应该接受降脂治疗。 中国的高血压指南指出对于有症状的冠心病、外周动脉病或缺血性脑卒中病史以及 2 型糖尿病患者，如果总胆固醇大于 ，则应该进行降脂治疗。对于无心血管病史或者新发糖尿病，预计十年心血管危险性大于 20%，若总胆固醇大于 （ 135mg/也应该接受降脂治疗。（根据年龄、性别、是否吸烟、血压水平、血脂水平来判断十年发生缺血性心血管事件的危险度） 四、老年人血脂异常的治疗 老年 人同时合并有其他危险因素的可能性会更多，故老年人发生血脂异常的几率比年轻人大。老年人的降脂治疗风险和利益并存，虽然可以和年轻人一样同样获益，但老年人的肝肾功能相对低下，所以应将安全放在首位，而且过低的胆固醇水平很有可能增加其死亡率，故对于老年人群来说并非越低越好。降脂治疗应当个体化，起始剂量不宜太大，要严格的监测肝肾功能以及肌酶的变化，这是老年人血脂异常治疗当中特别要注意的重要原则。 五、有关他汀类药物使用的临床病例 （一）病例一 病例摘要：张 性， 42 岁，已婚，发作性胸痛 2 年，平时快步行走 500 米 左右即感胸痛，稍息可自行缓解。临床体检：心、肺、肝、脾，未见阳性体征； 息 常，平板运动试验 性； 片均正常。实验室检查：未查。 病例分析：根据患者临床表现及辅助检查，考虑患者的诊断为冠心病劳力性心绞痛（高危）。对于这样高危的劳累性心绞痛患者，除了检查肌钙蛋白、心肌酶以外，很重要的一项检查是了解其基础的血脂水平。即对于初诊至心内科的患者，如果进行危险分层，中危以上的患者必须进行血脂测定。正如上文关于对急性冠脉综合征患者降脂治疗的讲述，对于这类患者应当进行强化降脂治疗，已有很多临床 试验证明了强化降脂治疗的益处。 以下列出七类人群都应该作为检查血脂的重点： 血管病或周围动脉粥样硬化者； 尿病、肥胖或吸烟者； 其是直系亲属中有早发病者； 以上男性 (每年查一次 )； 年查一次）。上述七类人群中有皮肤黄色瘤的患者、 40 岁以上的男性以及绝经后的女性这三类人群是门诊容易忽略的对象，在今后的临床工作当中应该加强对于危险患者进行分层和检查血脂，作为临床工作的常规。 （二 ）病例二 病例摘要：患者李 ， 52 岁，近 20 多天于饱食后赶路时