原料车间过滤的系统系统验证方案.doc

海南天煌制药有限公司文件编码：CB-ZG-314/00 颁发部门：总工办标题：原料药过滤系统验证方案起草人/日期：审核人/日期：批准人/日期：复印标识：生效日：1. 目的通过对该系统作验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品质量稳定、安全、均一，以保证生产工艺控制的稳定性。2. 适用范围原料药车间脱色粗制岗位、结晶精制岗位所用的物料过滤系统。3. 责任范围原料药过滤系统验证小组成员对本方案负责。4. 概述我公司精烘包原料车间生产头孢类抗生素无菌原料药，该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观是白色或淡黄色粉末。因此在该产品的整体工艺设计上采用了无菌精精制的生产方式，最终产品采用无菌铝桶包装。我们采用的物料过滤系统工艺方案如下： 反应液1钛棒过滤器粗滤除碳(1m)0.45m微孔过滤器一级粗滤0.22m微孔过滤器除菌过虑结晶罐结晶。 反应液2钛棒过滤器粗滤除碳(1m)0.45m微孔过滤器一级粗滤0.22m微孔过滤器除菌过虑高位滴加罐结晶罐结晶。过滤系统的清洁消毒：用注射用水清洗完毕以后,通入纯蒸汽进行灭菌消毒,要求在纯蒸汽压力0.2Mpa条件下,温度12130分钟.5.过虑系统安装确认：5.1过滤系统组件及设备过滤系统组件及设备的构成如下：序号名称 功用 数量 1 0.45聚丙烯筒式滤芯1级粗滤1支 2 0.22聚醚砜筒式滤芯 无菌精滤 1支 3 1钛棒过滤器除碳过虑1支 4 不锈钢离心泵 输送药液 1台 5 316L不锈钢连接管路、滤筒、辅助零件 输送药液 若干 以上过滤系统组件共有2套。5.2仪器仪表的校验过滤系统关键性仪表校验见附件2：6.过虑系统的运行确认6.1对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下内容： 验证内容及可接受标准 序号 验证内容 可接受标准 1过滤器适应性试验过滤器及滤液无物理变化活性成份含量变化情况过滤后有效成份97%过滤前有效成份 2微生物挑战性实验 无菌过滤后液体带菌量10个/ml3精滤器滤芯起泡点压力0.31Mpa 4清洁消毒效果内毒素0.25EU、微生物限度：细菌总数10个/ml6.2.1过滤器适应性试验和有效成份的截留验证6.2.1.1实验对象： 以头孢西丁生产成盐反应结晶过程，原料药药物中的活性成份头孢西丁为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。 6.2.1.2可接受标准 ：见上表“验证内容及可接受标准表”第1项6.2.1.3检验方法：头孢西丁钠检验操作规程6.2.1.5验证方法:在头孢西丁钠试生产三批,按头孢西丁钠生产工艺投料生产时过程取样进行验证6.2.1.5.1过滤器适应性试验:反应药液经过滤系统过滤完成后,取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查其外观,并对过滤器过滤前后进行外观检查,2个系统检查结果见附件3：过滤系统适应性试验结果表6.2.1.5.2有效成份的截留验证取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查头孢西丁钠含量,实验结果见附表4 6.2.2微生物挑战性实验验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。6.2.2.1指示菌 a.缺陷假单孢菌ATCC19146，该菌平均直径0.3m。它不能穿透孔径为0.22m的滤膜。 指示菌量=过滤器膜面积（2）107个/2 我们所用0.22聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7 故所需指示菌量为： 7000（2）107=71010个 b.由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七个菌片。6.2.3试验压力及流量 a. MPa b. L/min 6.2.2.2试验用培养基 试验环境 :10000级HAVC系统环境6.2.2.3试验步骤 a. 将过滤系统灭菌；b.用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验； c.将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌； d.将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器。进行挑战试验，操作同上； e .进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏；f.培养观察结果；g.结果评价。 如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效； 如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。海南天煌制药有限公司6.2.2.4试验记录及表格除菌过滤器微生物挑战性验证结果见附表5 6.2.3滤膜完整性验证 6.2.3.1验证目的 用于确定使用的精滤器滤膜孔径与验证规定使用的孔径相符，完整性达到要求。6.2.3.2试验方法 :用本公司的型号为FILGUARD-212型过滤器完整性测试仪进行试验.6.2.3.3试验记录及结果见附表6 6.2.4清洁消毒效果按物料管道清洁消毒操作规程对物料过滤管道、滤筒进行清洗消毒，处理情况详见管道清洗消毒记录，处理结束后按分别取两个系统的水样检测内毒素及微生物，结果见附表77. 异常情况处理程序：7.1 若出现个别检测项目不合格，应重新进行检测并分析原因。7.2 若属于自身原因，应上报验证委员会调整设备运行参数或对其进行处理。8 验证结果评价与结论： 验证小组根据设备确认情况，作出相应评定及结论。9.再验证:9.1更换过滤芯时需再进行验证.9.2过滤芯累计使用时间达到说明书的使用期限.9.3过滤系统改变时.附件：附件1：设备档案文件确认表附件2：关键性仪表及备件表附件3：过滤系统适应性试验结果表附件4：过滤系统有效成份的截留验证结果表附表5：除菌过滤器微生物挑战性验证结果表附表6：精滤器完整性测试结果表 附表7：过滤系统清洁消毒效果结果表附件3：过滤系统1适应性检查结果表: 批号名称备注外观检查有无变化外观检查有无变化外观检查有无变化钛棒过滤器聚丙烯滤器聚醚砜滤器过滤前含量过滤后含量含量降低率检查结果检查结论： 检查人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日附件4：有效成份的截留验证结果表:实验批号实验日期 过滤前含量过滤后含量差值比率(%)结论检查结论： 检查人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日附表5：除菌过滤器微生物挑战性验证结果表： 实验次数日期所用微生物菌种微生物挑战性菌量所用滤芯过滤后液体带菌量（个/ml）阳性对照生长情况规格类型1 2 3 检查结论： 检查人： 日期： 年 月 日复核人： 日期： 年 月 日附表6：精滤器完整性测试结果表.实验次数滤芯起泡点压力值（Mpa）压力保持时间压力下降值滤芯规格类型1 2