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替加环素应用分享 河南省胸科医院何发明郑州2016 11 30 1 2 多重耐药时代 替加环素应运而生 首次发现甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 1 首次报道碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 CRAB 3 报道首例万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 5 同时覆盖耐药G 菌 耐药G 菌的广谱药物 替加环素在中国上市 首次报道万古霉素耐药肠球菌 VRE 2 首次报道了具有碳青霉烯水解活性的A类丝氨酸 内酰胺酶 KPC 4 替加环素快速通过FDA审批 首次报道在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中分离到NDM 1酶6 1 PantostiA VendittiM EurRespirJ 2009 34 5 1190 1196 2 WernerG etal Eurosurveill 2008 13 47 8 18 3 王辉等 中华检验医学杂志2006 29 12 1066 1073 4 李金钟等 国际检验医学杂志 2010 31 4 357 359 5 CentersforDiseaseControlandPrevention CDC MMWRMorbMortalWklyRep 2002Jul5 51 26 565 7 6 谷秀梅等 国际检验医学杂志2013 34 1 68 70 1961年 1991年 2002年 2012年 1980s 2001年 2005年 2008年 3 指南推荐 1 SongJH etal AmJInfectControl 2008May 36 4Suppl S83 92 2 KanjSS etal MayoClinProc 2011 86 3 250 259 3 中华医学会重症医学分会 中华内科杂志 2013 52 6 524 543 4 caseII一波三折的主动脉夹层手术 5 病例介绍 贾某某 男 63岁 72kg诊断 急性I型主动脉夹层 DeBakey分型 原发性高血压病3级 极高危组 呼吸睡眠暂停综合征 6 入院后1小时急诊手术David 全弓置换 象鼻支架置入术后2h引流600ml 二次开胸止血6h清醒 四肢运动自如 循环稳定3d脱离呼吸机5d转出ICU 病例介绍 7 天有不测风云 8 7d心脏骤停行CPR 气管插管转回ICU 9 16d胸部切口清创18d脱呼吸机28d出ICU 10 泰能 CPR OP 11 CPR OP 氟康唑 清创 泰能 替加环素100mgq12h 舒普深 万古霉素 舒普深 12 caseIIII AD术后XDR感染 13 病例介绍 李某 男 59岁 86Kg 172cm1 急性I型主动脉夹层 Debakey分型 2 高血压病3级 极高危组 3 呼吸睡眠暂停综合症 14 辅助检查 肾功能BUN8 5mmol LCr197umol L 15 真腔 16 手术过程 急诊手术全麻深低温停循环选择性脑灌注下施术升主 全弓置换 改良支架象鼻术术时5h40min 停循环15min 17 术后10h无尿Cr314umol LCRRT头孢西丁 18 3d 脱机 Fi02 P02 200 PCT8 71 舒普深2 0Q8h 19 恢复是否一帆风顺 20 8dP118次 分 R30次 分 呼吸窘迫心肺查体 双肺呼吸音粗无创呼吸机6h不缓解二插 CVP9mmHg 21 呼吸困难 血压下降感染 心包填塞 肺栓塞 还是其他 22 西丁 舒普深 泰能1 0q6h2h 23 9dWBC25 4 109 L N86 T38oC PCT19痰涂片 革兰氏阳性球菌痰培养 肺炎克雷伯菌 XDR 泰能中介 血培养 耳葡萄球菌 24 9d CVP16mmHgBP90 36mmHg左右心音低顿BNP12000 25 9d迟发心包填塞紧急开胸探查 26 西丁 斯沃 舒普深 泰能 27 10dT38 8oC痰多 左肺湿罗音WBC42 8 109 L N94 PCT 25ng ml 28 抗生素调整 29 SEPSIS 30 10d停斯沃 替加环素50mgQ12hivgtt首剂加倍 31 西丁 替加环素50mg首倍q12h 斯沃 舒普深 泰能1 0q6hivgtt2h 32 33 威凡 威凡 西丁 替加环素50mg首倍q12h 舒普深 泰能1 0q6hivgtt2h 斯沃 34 19d顺利脱机 35 TBIL Cr ALT 威凡 西丁 替加环素50mg首倍q12h 舒普深 泰能1 0q6hivgtt2h 斯沃 36 21d胸骨松动 全麻插管行胸骨固定22d突发VFCPR35分成功复苏 2h后清醒血管活性药物持续大量泵入肝肾功能严重衰竭24d家属放弃 37 细菌培养情况 38 讨论一 Q1 什么情况下经验性治疗处方替加环素 39 处方替加环素的主要原因是既往抗菌治疗失败 46 1 需广谱抗生素覆盖 39 3 和疑似耐药菌感染 41 4 百分比 既往抗菌治疗失败 疑似耐药菌 需广谱覆盖 既往抗菌治疗过敏 不耐受 肾功能不全 MatteoBassetti etal JAntimicrobChemother2013 68Suppl2 ii5 ii14 40 临床中部分患者采用替加环素作为一线治疗替加环素作为一线和二线治疗的比例分别为642 36 3 和1127例 63 7 患者比例 MatteoBassetti etal JAntimicrobChemother2013 68Suppl2 ii5 ii14 41 小结1碳青霉烯治疗效果不佳的病人 经验性换药时处方替加环素MDR高发 有严重的基础疾病 病情来势凶猛 严重感染的经验性治疗其他抗生素过敏的患者 42 讨论二 Q2 治疗耐药致病菌 替加环 43 氨基糖苷 青霉素 氟喹诺酮 碳青霉烯 头孢菌素 咪唑 糖肽 其他 重症感染 多联用其他抗生素约65 101 156 联合 患者百分比 MontraversP etal IntensiveCareMed 2014May29 44 对MDR鲍曼的协同作用比例 替加环素与其他抗生素联用的结果 替加环素与左氧氟沙星 阿米卡星 亚胺培南和粘菌素联用 对MDR鲍曼不动杆菌表现出协同作用 PrincipeL etal AnnClinMicrobiolAntimicrob 2009 8 18 一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼不动杆菌进行的研究 分析替加环素与7种常用抗生素 阿米卡星 粘菌素 亚胺培南 左氧氟沙星 利福平 氨苄西林 舒巴坦 哌拉西林 他唑巴坦 联用的体外相互作用 45 PontikisK etal AntimicrobAgentsChemother 2013Jul 57 7 3392 4 时间 h 对照组 替加环素 替加环素 庆大霉素 一项动物模型研究 评估替加环素单药及联用庆大霉素治疗利奈唑胺耐药肠球菌所致实验性心内膜炎的疗效 其中替加环素0 8mg L 替加环素0 8mg L 庆大霉素16mg L 治疗利奈唑胺耐药肠球菌所致实验性心内膜炎动物 替加环素治疗组 与对照组相比 微生物计数明显减少联用庆大霉素治疗组的微生物计数减少更多另外 重复实验显示 治疗效果可持续5天 log10 活菌数 CFU ml 46 SilvestriC etal EurJClinMicrobiolInfectDis 2012Aug 31 协同作用比例 TGC 替加环素 AK 阿米卡星 DAP 达托霉素 IPM 亚胺培南 LEV 左氧氟沙星 RA 利福平 TEC 替考拉宁 研究显示 替加环素与常用抗生素联用 对多种耐药G 球菌具有协同作用 其中 与达托霉素或利福平联用对肠球菌的协同作用比例最高可达100 一项以受伤动物为模型进行的研究 评估替加环素对手术部位感染的G 球菌的抗菌活性 以及联用6种常用抗生素的体外抗菌活性 47 ChoSY etal AntimicrobAgentsChemother 2012Sep 56 9 4994 5 authorreply4996 替加环素 粘菌素联合疗法 被认为是当前治疗碳青霉烯耐药肠杆菌和鲍曼不动杆菌所致重症感染的唯一选择 48 患者死亡率 单药或联合方案治疗感染产KPC肺炎克雷伯菌的菌血症患者的临床结果 治疗感染产KPC肺炎克雷伯菌的菌血症患者 替加环素联用多粘菌素B 碳青霉烯类及氨基糖苷类治疗组患者 无一例死亡 QureshiZA etal AntimicrobAgentsChemother 2012Apr 56 4 2108 13 一项回顾性队列研究 分析2005 2009年间纽约某医院感染产KPC肺炎克雷伯菌的菌血症患者 联合治疗对比单药治疗的优势 研究共纳入41例患者 最终联合治疗15例 单药治疗19例 49 存活率 对照组粘菌素替加环素替加环素 粘菌素 存活率 对照组粘菌素替加环素替加环素 粘菌素 Stm59 Stm60 替加环素联用粘菌素治疗MDR嗜麦芽窄食单胞菌感染患者 其生存曲线图显示患者存活情况优于粘菌素或替加环素单药 对嗜麦芽窄食单胞菌耐药株的编号 BettsJWetal EurJClinMicrobiolInfectDis 2014Apr30 一项对25株临床分离的MDR嗜麦芽窄食单胞菌进行的临床研究 分析替加环素联用粘菌素和替加环素单药 粘菌素单药治疗MDR嗜麦芽窄食单胞菌感染的协同作用和疗效 其中粘菌素和替加环素的协同作用比例为88 50 CaseReport 替加环素联用其他抗生素有效治疗MDR铜绿和VRE所致感染 PolidoriM等初始应用达托霉素单药治疗1例VRE感染患者 14天后加用替加环素 应用后2天内患者的血培养结果即呈阴性10天后出院 无发热 血培养结果持续阴性3个月的随访期内 患者无发热 C反应蛋白正常 血培养阴性 1 PolidoriM etal JChemother 2011Aug 23 4 240 1 2 StanzaniM etal JMedMicrobiol 2007Dec 56 Pt12 1692 5 StanzaniM等治疗一例异基因骨髓移植后感染MDR铜绿假单胞菌的骨髓炎患者 在已联用粘菌素与氨基糖苷类 粘菌素与利福平基础上 在第46天联用替加环素 首剂100mg 然后50mg q12h 应用12天治疗后不久 发热消失 胫骨的疼痛和压痛感持续减轻并在用药第6天消失 51 小结2 替加环素联用其他抗生素 对多种耐药G G 菌具有协同作用替加环素与其他抗生素联用 治疗MDR菌感染优于单药治疗方案合并铜绿假单胞菌的MDR菌混合感染 提示以替加环素为基础的联合用药方案 是治疗MDR菌感染的新选择 52 讨论三 Q3 大剂量有必要吗 安全吗 53 疗效欠佳 疗效更优 临床结果 替加环素剂量 大剂量替加环素通常指首剂200mg 后100mgq12h 大剂量 临床差异可能的原因分析 后续分析以鲍曼不动杆菌分析 替加环素常规剂量 首剂100mg 后50mgq12h 常规剂量 可能的原因 小剂量替加环素 患者血药浓度通常可能低于多重耐药菌的MIC 大剂量替加环素 患者血药浓度可能达到相关的浓度大剂量的替加环素 累积响应分数 CFR 临床达标率更佳 54 俞云松 中华临床感染病杂志 2009 2 2 65 68 按常规推荐剂量给药后 替加环素的稳态血药浓度为0 63mg L 这就意味着当替加环素用于治疗MIC 1mg L的不动杆菌败血症时 病原体实际上持续暴露在低于MIC的药物浓度中 替加环素常规剂量给药后存在的问题 MIC 此处特指不动杆菌感染的败血症的MIC 血药浓度可能低于对致病菌MIC 55 2004 2008TEST全球耐药监测研究显示 全球范围内 替加环素对不动杆菌属的MIC90约为1mg L WangYF etal DiagnMicrobiolInfectDis 2010Sep 68 1 73 9 56 替加环素常规剂量给药 血药峰浓度通常小于1mg L MeagherAK etal ClinInfectDis 2005Sep1 41Suppl5 S333 40 观察替加环素常规剂量给药 滴注时间大于1h 患者的平均血药稳态浓度与时间的关系 替加环素浓度 mg L 离最后一次给药的时间 h 57 MeagherAK etal ClinInfectDis 2005Sep1 41Suppl5 S333 40 0 62 0 09 1 17 0 18 血药峰浓度 mg L 替加环素药代动力学研究显示 常规剂量替加环素 50mgq12h 给药方案 Cmax 1mg L大剂量的替加环素 100mgq12h Cmax 1mg L Cmax 血药峰浓度 常规剂量替加环素 50mgq12h 大剂量替加环素 100mgq12h 58 NiWT etal PakJPharmSci 2014May 27 3 463 7 临床达标率 50mgq12h75mgq12h100mgq12h125mgq12h150mgq12h 替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC mg L 通过蒙特卡罗模拟计算临床达标率与MIC间的关系 对多重耐药 MDR 鲍曼不动杆菌感染的院内肺炎进行给予替加环素不同剂量治疗的分析 MIC 1时 大 小剂量临床达标率相近 当MIC 1mg L 小剂量替加环素的临床达标率显著低于大剂量替加环素 59 抗菌药物的负荷剂量 loadingdose LD V 分布容积 Cp 血药浓度 重症患者的V和Cp均受到影响 McKenzieC JAntimicrobChemother2011 66Suppl2 ii25 ii31 脓毒血症患者中 亲水性药物的V将随着微血管渗透性的变化和随之而来的体内水分的变化而改变 将导致V值预估值更大 因此需要更大LD亲脂性药物对脂肪组织更具亲和力 因此肥胖患者应用亲脂性药物时 可能需要比预期值更高剂量来实现目标血药浓度 重症患者分布容积V的变化 各类抗生素MIC值差异巨大 对重症患者进行初始治疗时 需达到治疗重症患者所需的血药浓度对于浓度依赖型抗生素 初始大剂量应用能达到最大的抗菌效果对于时间依赖型抗生素 初始大剂量应用能保证较佳的组织渗透性 重症患者所需血药浓度Cp 因此 初始大剂量应用抗菌药物对治疗重症患者有利 60 MuralidharanG etal AntimicrobAgentsChemother 2005Jan 49 1 220 9 替加环素单剂剂量 mg 替加环素单剂剂量 mg 一项在健康受试者中进行的临床I期 随机 双盲 空白对照研究 研究对象接受剂量在12 5 300mg之间的单剂替加环素 测定替加环素的药代动力学参数 随着替加环素单剂剂量的增加 Cmax及AUC也随之增加 呈线性关系 61 临床累积响应率 替加环素不同剂量方案 纳入1000例多重耐药鲍曼不动杆菌感染的院内获得性肺炎患者 在不同给药方案下的累积响应率 首剂为负荷剂量 为给药方案的两倍 临床累积响应率 CFR 超过90 临床通常认为可达到微生物治疗有效阈值替加环素剂量越高 临床累积响应率 CFR 越大 替加环素剂量超过100mgq12h CFR 90 NiWT etal PakJPharmSci 2014May 27 3 463 7 替加环素的给药剂量 100mgq12h 62 FalagasME etal IntJAntimicrobAgents 2014 44 1 1 7 研究2 单因素分析显示 无手术引流 平均APACHE 评分高 败血症 VAP和低剂量替加环素治疗可能与ICU患者死亡率相关 死亡率 大剂量替加环素治疗ICU患者 患者死亡率显著低于常规剂量 8 3 61 1 P 0 0