经颅磁刺激、经颅电刺激训练认知注意力的利弊与机制

经颅磁刺激 经颅电刺激训练认知注意力的利弊与机制经颅磁刺激 经颅电刺激训练认知注意力的利弊与机制 目前 无创性的经颅刺激技术由于其在脑部功能研究及治 疗方面的有效性 无创性 易操作 价格低廉等优势正在受到 广泛的关注和深入的研究 经颅磁 刺激 transcranial magnetic stimulation TMS 与经颅直流电刺激 transcranial direct current stimulation tDCS 就是其中较为典型的两种 方法 TMS tDCS 作为有效的脑功能调节技术 具有可逆性改变神经电导率的 能力 且不对神经组织造成损伤 即具有安全的神经调节能力 注意力障碍虽只是认知障碍的一个方面 但患者若有注意力障碍时 常表 现为注意力涣散 不能将其长时间地保持在某项康复训练上 因此 注意力障 碍的康复是认知康复的基础 只有改善注意障碍 记忆 学习 执行等其他认 知障碍的康复才能有效进行 使大脑更多地接受外界信息量 避免认知障碍加 重 产生恶性循环 TMS tDCS 两者各有其优势 但是临床上如何合理地选择和有效利用这两 种方法训练认知注意力 尚需要对其从各个方面进行了解和考量 1 基本原理 1 1 TMS TMS 刺激装置包括电容器和感应器两个主要部分 电容器储存大 量的电荷 在极短时间内放电 使感应器的 感应线圈产生磁场 并在脑内产生 反向感生电流 皮层内的电 流可以激活大的锥体神经元 引起轴突内的微观变 化 并进一 步引起电生理和功能的变化 其最终既可引起短暂脑功能的兴奋或 抑制 也可以产生长时程的皮层可塑性改变 TMS 的刺激线圈有多种 大的圆 线圈穿透性较强 但产 生的效应不够局限 而小型的 8 字线圈空间局限性 较好 例如刺激运动皮层的空间分辨率可以达到 0 5 1 0cm 而它的穿透性 较弱 只能达到脑内 3cm 1 TMS 有 3 种主要刺激模式 单脉冲 TMS sTMS 双脉冲 TMS pTMS 或 double coil TMS 以及重复性 TMS rTMS 3 种刺激模 式分别与不同的生理基础及脑内机制相关 sTMS 产生的弱电流场可以引起皮层 的去极化 pTMS 中第 1 个刺激引起 神经元的活化后 可以降低神经元对下一 个刺激的反应阈 rTMS 中的慢刺激模式趋向于引起皮层的抑制 快刺激模式 则引起兴奋 2 3 由于 TMS 会引起头痛 颈痛等反应 因此很难设置有效的伪 刺激 sham 对照 4 不过 尽管 TMS 已经取得了较好的临床效果 但是 TMS 在作用精度及对照设置方面仍然存在限制 1 2 tDCS tDCS 是一种非侵入性的 利用恒定 低强度直流 电 1 2 mA 调节大脑皮层神经元活动的技术 tDCS 有两个不同的电极及其供电电池设备 外加一个控制软件设置刺激类型的输出 刺激方式包括 3 种 即阳极刺激 阴 极刺激和伪刺 激 阳极刺激通常能增强刺激部位神经元的兴奋性 阴极刺激则 降低刺激部位神经元的兴奋性 伪刺激多是作为一种对照刺激 2 3 神经生理 实验证明 神经元通过放电频率改变对静态电场 直流电 起反应 因此当 tDCS 的正极或阳极靠近神经元胞体或 树突时 神经元自发放电增加 而电场 方向颠倒时神经元放电减少 与 TMS 结果不同的是 tDCS 影响的只是已经处于 活动 状态的神经元 不会使处于休眠状态的神经元放电 5 6 另外 tDCS 刺激 足够时间后停止刺激 此效应会持续长达 1h tDCS 也不同于其他作用于大脑 和神经的传统电刺激技术 它不会导致神经元细胞自发放电 也不会产生离散 效应 如与传统刺激 技术相关的肌肉抽搐 2 安全性和操作要领 2 1ITMS 国际经颅磁刺激学会 International Society of Tran scranial Magnetic Stimulation ISTS 有关于 TMs 安全性和技术要领的大量 规范 从总体的调查来看 sTMS 比较安全 rTMS 研究中报道的副反应略多 一过性头痛是 rTMS 治疗最常见的不良反应 一般为暂时的可逆的 不需特殊处 理 癫痫发作是最严重的副反应 当刺激频率高于 20 Hz 时容易诱发 故 在选 择治疗患者时需排除具有癫痫 脑电图出现癫痫波以及正在服用三环类抗抑郁 剂 氯氮平等能够降低癫痫阈值药物的患者 然而 低于 l Hz 的刺激频率则有 可能改善癫痫发作 此外 还有可能出现刺激部位 的灼痛 肌肉抽动 不自主 运动等 此外 除了要警惕正常被试发生惊厥外 还要注意 TMS 对被试或患者 认知和情绪健康的可能影响 孕妇应该慎用 TMS 患有神经类疾病如癫痫 由 于手术等原因脑内有永久性的夹子或起搏器的患者 则应该慎重使用 TMS 关 于每种类型 sTMS pTMS dTMS 和 rTMS 安全性的详细调查报告已经发表 最新 的操作指南可以参考一些综述 7 9 2 2 tDCS Nitsche 等通过 MRI 的 T1 加权成像和弥散加权成像 观察受试 者在公认的安全模式下 tDCS 刺激 30min 和 1 h 后大脑是否有病变 结果发现 大脑并没有出现组织水肿 血脑 屏障失衡 脑组织结构改变等现象 10 另一 项研究也没有发现 在刺激后即刻或 1h 后神经烯醇化酶的增加 11 因此认为 tDCS 是一种比较安全的经颅刺激方式 虽然其标准还没有完全确定 但一般认 为从低电流开始缓慢增加到预设电流强度 在停止刺激时也需要缓慢减小电流 后去掉电极 可以有效的避免偶尔出现的轻微刺痛 目前尚没有 tDCS 诱发癫痫 发作的报道 公认应用于人的刺激电流应小于 2mA 但多采用 1mA 甚至更小 对于 tDCS 刺激时间目前也没有严格的限制 一般 20min 被认为是最佳刺激时间 如要重复刺激 人们普遍认同间隔至少 48h 3 TMS 对认知注意力的影响 TMS 的生物学效应较为复杂 涉及到对多种神经递质的影响 对局部脑血 流和代谢的影响 以及对早期即刻基因表达的影响等方面 另外 各个实验中 治疗参数的不同 如刺激频率 刺激强度和治疗部位等差异 也会使磁刺激产 生不同的效应及治疗效果 rTMS 能够改善认知功能已证实其有效 可能的机制 为增加突触联系 促进突触的可塑性 提高神经系统功能 修复网状结构 12 15 故能够改善记忆 注意力 执行 学习等相关认知功能 皮质内抑制及易化用 同一 TMS 刺激线圈以不同的时间间隔行阈上 阈下刺激可显示易化和抑制的交 互作用 刺激间隔为 1 5 ms 时可观察到皮质内抑制现象 刺激间隔为 7 20 ms 时可观察到皮质内易化现象 成对的脉冲刺激可以同时刺 激不同的脑区 先条件刺激某一运动区 短暂间歇后刺激另一运动区 这样可以检测不同脑区 或两个半球间的相互联系及经胼胝体的传导时间 16 这种成对脉冲刺激技术将 在探明各种神经 精神性疾病时半球问 不同脑区间的病理联络机制的研究中 发挥重要作用 tDCS 目前主要用于临床治疗 在进行脑功能研究方面尚不能与 TMS 媲美 TMS Fierro 等对正常人应用 TMS 的干预实验验证对右后顶叶皮层的 破坏是空间忽略的主要病理机制 17 18 Oliver 等研究发现对右脑损伤的患者在 左额叶进行 TMS 干预显著减少了对消率 而对左脑损伤的患者在右侧应用 TMS 并没有显著改 变对对侧空间刺激物的识别 提示右脑损害产生的对消可能与 半球竞争平衡被打破有关 19 宋为群等采用低频 fTMS 对视觉空间忽略患者健 侧顶叶后部进行治疗 明显改善了患者的视觉 空间忽略 考虑与 TMS 对健侧顶 叶皮层兴奋性抑制 使双侧皮层联系重新达到平衡有关 20 tDCS 健康人群 M1 区阳极 OCS 可以改善其内在的学习能力 21 和工作记忆 22 DLPFC 部位的刺激可 能提高分类学习能力 rTMS 对注意力的作用 注意力是指不被其他的内部刺激和外部刺激所干扰 而对特异性刺激产生注意的能力 注意的基本特征包括注意广度 注意维持和 警觉 注意选择 注意转移 注意分配等 注意的选择和分配与执行功能密切 相关 刘锐等 23 研究表明低频 rTMS 治疗对精神分裂症患者的注意和执行功能 有改善作用 另外 李斌彬等 24 的研究显示 20Hz 的磁刺激对健康被试者的注 意定向有提高作用 注意力使人们避开不相关的事物 提高工作效率 而 AD 患者注意力显著下降 李斌彬等 25 研究健康受试者的注意定向力 发现 20 Hz 的磁刺激仍有提高作用 Eliasova 等 26 研究发现高频 rTMS 10 Hz 刺激 AD 患 者右侧额下回可显著改善注意力和反应速度 李立群等 27 对照研究显示 20Hz 的 rTMS 刺激左 右 DLPFC AD 患者数字符号测验和连线测验 A 时间均显著降低 Anderkova 等 28 通过 10 HzrTMS 刺激 AD 患者 IFG 和右颞上回 AD 患者数字符 号测验与连线测验 A 和 B 均得到改善 上述研究表明 rTMS 对于 AD 患者注意力 有较好的治疗作用 但是 rTMS 治疗 AD 患者注意力的最佳刺激选择及刺激模式 仍需进一步研究 TMS 作为一种新型非创伤性神经刺激技术 具有安全 无创 副作用少等 优点 它通过时变磁场作用脑组织并诱发感应电流 达到兴奋或抑制脑组织特 定区域的目的 Anandan 和 Hotson 29 发现 10 Hz TMS 刺激运动皮质可增强与运 动相关的外显性学习 且 TMS 具有易化效应 其认知易化涉及注意力 图片命 名 视觉工作记忆 暗示性学习等多个任务 目前关于 TMS 改善认知障碍的机 制尚未完全明确 可能与 TMS 能提高神经系统兴奋性 降低突触传导阈值 使 原先不活跃的突触变为活跃并形成新的神经传导通路 从而提高大脑皮质可塑 性有关 30 rTMS 可通过不同频率刺激对皮层产生兴奋或抑制作用 开辟了临床 应用的新领域 随着 TMS 在临床工作中的广泛应用 人们对 TMS 的认识也逐 渐深入 未来 TMS 还有精确定位问题需要解决 由于磁场强度和磁场分布受线 圈材料 线圈形状 线圈制造方式 脉冲电流大小 磁场分布自身特点等因素 的影响 使得 TMS 的精确定位成为急需解决的技术难题 但是在临床研究和运用中还存在很多问题 主要包括 以下几个方面 1 rTMS 可以导致头痛 听力下降 癫 痫等中枢或者外周神经损害的副作用 2 rTMS 的治疗效果取决于刺激参数 刺激部位以及线圈类型等各种因素及它的 治疗时间以及疗效持续时间及是否需要进行长期重复治疗 3 大多国内外的相 关研究样本量较小 患者个体差异大 治疗周期及评价方法不一致 有待整合 及规范 相信在不久的将来 随着 rTMS 研究的进一步深人 rTMS 技术将越来 越广泛和有效的运用临床 给广大认知障碍患者带来福音 4 tDcs 对认知注意力的影响 tDCS 是一种非侵人性 低强度 利用恒 定微电流 1 2mA 调节大脑皮质 神经细胞活动的技术 31 其通过放置在头皮的两个电极片 以微弱的 直流电 作用于大脑皮质 改变神经细胞膜电位的电 荷分布 产生去极化或超极化现象 从而改变大脑皮质的兴奋性 32 起到调控大脑功能的作用 注意力是指个体能 够忽略其他内容或外部环境 等刺激而集中于特异性刺激 并且对相关刺激信息 进行加工整合的能力 是认知领域中的一项重要功能 现有的证据表明 tDCS 同样对注意力具有调节作用 如右侧后顶叶行阳性 tDCS 可提高视听觉注意任 务评分 33 并改善注意相关的视觉搜索任务能力 34 tDCS 刺激顶叶皮质使注 意能力增加与顶叶参与注 意加工过程这一理论相吻合 因此 tDCS 不仅可以 调控各种认 知能力 还可作为兴奋或抑制某特定脑区活动的工具 通过刺 激 某一脑区 观测相应行为的变化 从而了解该脑区的功能 为 人们了解脑区与 行为之间的因果关系提供了一个重要的非侵入性手段 最新的研究即利用了 tDCS 调节大脑活动的特点 通过 调控 DLPFC 的活动来确认 DLPFC 在注意偏向 训练中的作用 35 目前已有大量学者在解剖学 功能影像学等多个角度对脑网络结构进行研 究 从而有利于了解注意的解剖定位 该网络的主要结构包括脑干上行网状激 活系统 中脑上丘 丘脑后结节 前扣带回 后顶叶皮质 posterior parietal cortex PPC 和 DLPFC 36 37 Corbetta 和 Shulmano 38 研究认为 空间注意存 在着更加复杂的额 顶叶网络结构 包括背侧注意网络 顶内沟 额叶 眼区 DLPFC 和腹侧注意网络 颞顶联合区 腹侧额 叶皮质 这些均为 tDCS 治疗卒 中后注意障碍电极片的位置选择提供了理论依据 Bolognini 等 39 对 10 名健康 女性实施右侧 PPC 的阳极 tDCS 刺激后 所有受试者的视听觉注意任务 测试时 间均有缩短 左侧视听觉刺激任务测试时间 显著少于右侧 并且根据刺激任务 的不同 时间也会 产生相应变化 Bolognini 等 40 采用同样方法对 16 名健康 受试者进行随机对照试验 所有患者的 视觉搜索能力均有改善 在视空间定向 方面 右侧 PPC 的阳极 tDCS 刺激获得收益明显高于左侧 以 上结果验证了 PPC 参与了视听觉注意的加工过程 尤其是右侧 PPC 起主要作用 Kang 等 41 针 对 10 例 PSCI 患者 简易精神状态量表评分 25 分 和 10 名年龄相匹配的健康 受试者进行双盲 假刺激对照试验 将卒中患者随机分为两组 试验组进行左 侧 DLPFC 的阳极 tDCS 刺激 2mA 20min 对照组仅进行假刺激 将 10 名健康 受试者采用同样方法分组试验 所有受试者在 tDCS 刺激前后 均采用计算机辅 助下 GO NO GO 测试以进行注意力检测 结果显示 健康受试者无论试验组或 对照组 G0 NO GO 测试反应准确率和反应时间均无显著改变 PSCI 患者中 试验组在 tDCS 刺激 1 h 后 反应准确率明显提高 反应时间明显缩短 并且在 3h 后此种后续效益仍然存在 而假刺激组则无明显改变 提示左侧 DLPFC 的阳 极 tDCS 刺激可以提高 PSCI 患者的注意 力 有研究显示 多巴胺系统可以参与 tDCS 对皮质的调节作用 42 而 Aboitiz 等 43 认为 多巴胺系统在目标导向 的行为过程中起重要作用 其中 D1 类多巴胺受体与注意转移和短时注意加工有 关 D2 类多巴 胺受体与警觉水平有关 并且中等水平多巴胺的缓 慢释放能促 进背侧注意网络的活动 高水平多巴胺 的缓慢释放能促进腹侧注意网络的活动 而多巴胺 系统的异常可以出现注意力分散 动机缺失等表现 因此 从神经 生物化学角度解释 tDCS 调节注意网络可能与多巴胺系统有关 在治疗注意障碍 方面 tDCS 还有诸多问题尚未确定 如刺激部位 现阶段的研究多选择 DLPFC PPC 作为治疗靶点 随着对注意网络间相互作用的认识不断加深 今后 可以考虑是否将多台 tDCS 用于注意网络的多个刺激靶点 从而获得更高的收益 另现有文献少有对 tDCS 治疗后续效应的观察 故需要进一步进行 tDCS 的随访 观察研究 近年来 tDCS 作为兴起的神经调控技术 其研究有了一定 的进展 但其 作用机制和调控作用仍有待进一步的研究 如 tDCS 调控作用的证据目前并 不一致 尚不能确定其特定的作用 如对各脑区的调节作用尚不完全一致 需 要在同一任务下比较不同刺激参数对结果的影响 从而确定不同障碍的治疗方 法 因此在同一任务下 系统地比较不同参数对行为表现的影响 确定和细化 有效的刺激参数是将来 tDCS 研究的重要方向之一 tDCS 的疗效与大脑的背 景活动状态有关 如何更好地将 其与其他调节大脑背景活动的方法 如行为训 练等手段 相结 合以提高 tDCS 对认知的调控的能力 也是今后的研究重点 tDCS 对健康受试者的研究结果不能直接应用于患者 且 tDCS 在认知障碍患 者中的作用机制还有待进一步研究 tDCS 应用于临床改善患者的认知能力的 作用机制还需大样本 双盲 追踪 实验设计的临床研究数据证实 4 总结 经过 20 多年的研究 TMS 和 tDcs 已成为神经科学领域的 一种非侵人性的 有效研究和诊治工具 TMS 具有的检测和调 节大脑皮质活性作用 对中枢神经 系统疾病的诊断 评价和监 测有重要意义 还可提供疾病病理生理机制方面的 重要信息 而 tDcs 更是一种安全 经济 无痛苦 无侵害性 简便易行 的技 术 较 ffMS 有廉价的设备支持及有效刺激参数 且目前 尚未发现诱发癫痫发 作的报道 但其相关研究仍较少 多集中 在临床治疗范围 但这两种刺激技术 也存在一定的局限性 即 直接的刺激效果只能达皮层 而一些功能网络所涉及 到的深部脑区 如前额叶内侧 岛叶 扣带回等部位却不能再进一步触及 因 此相关研究需要进一步深入 目前 随着神经生理学研究的深入 tDCS 和 TMS 常常和 功能神经影像学手段结合起来 成为研究大脑神经可塑性和功 能重组 的有力手段 今后还有必要深入探索两种技术独特的作 用机制 针对不同疾病 的适宜刺激方式及参数 为临床应用提 供理论依据 而这也有赖于 tDCS 和 TMS 技术本身的深化和完 善 tDCS 和 TMS 技术在神经及精神疾病机制研究和治 疗方面 有着美好的前景 参考文献 1 Terao Y Ugawa Y Basic mechanisms ofTMS J J Clin Neurophysiol 2002 19 4 322 343 2 George MS Aston Jones G Noninvasive techniques for probing neurocircuitry and treating illness vagus nerve stimulation VNS transcranial magnetic stimulation TMS and transcranial direct current stimulation tDCS J Neuropsychopharmacology 2010 35 1 301 316 3 Hallett M Transcranial magnetic stimulation and the human brain J Nature 2000 406 6792 147 150 4 Machii K Cohen D Ramos Estebanez C et al Safety of rTMS to non motor cortical areas in healthy participants and patients J ClinNeurophysiol 2006 117 2 455 471 5 Wagner T Fregni F Fecteau S et al Transcranial direct current stimulation a computer based human model study J Neuroimage 2007 35 3 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