幽门螺杆菌Hpylori

幽门螺杆菌（H.pylori）与相关疾病,暨南大学附属第一医院消化科杨见权,Discovery of spiral organisms in the stomach,Researcher(s),Finding,Bizzozero,Spirochaetes on canine gastric mucosa,1893,1906,Krienitz,Spirochaetes on human gastric cancer,1939,Doenges,Spirochaetes on human gastric glands,1975,Steer & Colin-Jones,Bacteria on epithelial cells from patients with gastric ulcer,1983,Warren & Marshall,Culture of spiral organism from gastric biopsies,一历史,2005年诺贝尔医学奖,发现了幽门螺杆菌和幽门螺杆菌在胃炎、消化性溃疡中的作用,1. 成功培养出Hp,2. 将Hp感染与消化性溃疡相关,3.口服Hp证实 其致病作用,主要贡献,Hp感染处理共识意见,The Maastricht 1-1996 Consensus ReportThe Maastricht 2-2000 Consensus ReportThe Maastricht 3-2005 Guidelines,第一次全国幽门螺杆菌共识意见( 2000. 海南 三亚)第二次全国幽门螺杆菌共识意见( 2003. 安徽桐城 )第三次全国幽门螺杆菌共识意见( 2007. 江西南昌,欧洲幽门螺杆菌研究小组(EHPSG),中华消化病学会,第三次Maastricht共识会议 2005年3月由欧洲幽门螺杆菌(Hp)研究小组(EHSG)组织了来自 26个国家共50名专家参加。主要内容：讨论相关问题 1. Hp感染的临床相关问题：如消化不良，NSAIDs或 Aspirin，胃食管返流病(GORD)和胃肠外感染的表现等。 2. Hp感染的诊断和治疗。 3. 预防胃癌和其他并发症。,Gut2007;56:772-781,二Hp的基本生物学特征,1.形态：1-3个螺旋形杆状体，呈“S”形或“C”形，G-，单极多鞭毛。,电脑模拟Hp菌株（10,000）,Histology: Giemsa stain showing bacilli,Reproduced with permission from Silverstein and Tytgat. Atlas of Gastrointestinal Endoscopy.,Electron micrograph of H. pylori,电镜下螺杆状Hp,形态变异体：球形，梭形，短杆形，长丝形。2.生理学特征：微需氧，产尿素酶，粘附素。3.菌株类型：大多表形特征（尿素酶鞭毛）相同，各菌株基因水平存在多样性。,世界范围内幽门螺旋杆菌感染的发生率,西欧30-50%,东欧70-90%,美国/加拿大30-40%,亚洲70-80%,拉丁美洲70-90%,非洲70-90%,澳大利亚20%,三、H. pylori 感染现状,H. pylori 感染现状,世界有近半数人口感染 .pylori发达国家Hp感染率： 成人为 30%50% 儿童为 5%15%年龄每增长一周岁，感染率平均增加1%2%多项流行病学研究资料表明,Hp感染可使消化性溃疡发生的风险增加68倍步晓华.中华消化内镜杂志. 1999,16(5):298.沈清燕.中华消化内镜杂志. 1999,16(1):44-45.任宏宇.中华消化内镜杂志. 2001,17(6):362-363.姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志. 2001,9(9):1045-1049.,发展中国家Hp感染率：成年人高达80% 10岁以下儿童感染率为50% 在成人溃疡粘膜中Hp感染检出率为60%80%, 其中十二指肠溃疡为80%100%姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志. 2001,9(9):1045-1049. 金建敏.中华消化杂志. 1999,19(1):56-57.,Seroprevalence of H. pylori with increasing age in developed and developing countries,Developing countries,Developed countries,100,0,25,50,75,20,40-50,20,40-50,10-75%,64-96%,6-39%,7-54%,Age range (years),Prevalence (%),Adapted with permission from Heatley-Helicobacter pylori and Gastrointestinal Disease; Oxford, UK: Blackwell Scientific Publications,我国一项大规模多中心流行病学研究调查自然人群Hp感染率,涉及全国19个省、10个城市、39个中心.,结果显示：我国Hp感染率为40-90%, 平均59%;感染率最低为广东省,为42%;感染率最高为西藏,为90%。 胡品津,中华消化杂志 2005,25( 11): 698-9,2.传播方式：,粪-口？口-口？其它（胃-口？） 医源性（内镜、口腔、儿科）,四、Hp致病机制,1.致病因子：（1）毒力因子：粘附素、尿素酶、溶血素、脂多糖、热休克蛋白、空泡细胞毒素（VacA)、细胞毒素相关蛋白（CagA)等（2）细胞因子：白介素、TNF-、EGF等（3）自由基（4）毒力基因： VacA、iceA、Cag致病岛2.致病机制： 炎症、免疫、泌酸、氧化,五、Hp感染与相关疾病,1.慢性胃炎：主要病因Hp相关性慢性 胃炎 几乎所有HP感染者均有组织学胃炎,正常胃粘膜,HP感染引起炎症细胞浸润、 淋巴滤泡形成。胃固有腺体减少？胃固有腺体被移位？,胃粘膜萎缩,Hp感染与相关疾病,2.消化性溃疡（PUD） 主要病因：15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡(世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学. 2007;12(1):40-52.) 绝大部分患者Hp+，根除Hp后PUD年复发率从80%至2% NIH（1994）：对Hp+的PUD，不管初发或复发，除用抗分泌药外，均应抗Hp治疗。,Duodenal ulcer relapse related to post-treatmentH. pylori status,H. pylori +ve,H. pylori -ve,20,40,60,80,100,0,Lambert et al. 1987,Coghlan et al. 1987,Marshal et al. 1988,Goodwin et al. 1988,Rauws & Tytgat 1990,Borody et al. 1989,Patchett et al. 1990,George et al. 1990,Duodenal ulcer relapse at 1 year,Adapted with permission from Heatley. Helicobacter pylori and Gastrointestinal Disease;,Oxford, UK: Blackwell Scientific Publications,NIH guidelines for the routine antimicrobial treatment of H. pylori infection 1994,Hp感染与相关疾病 3.胃癌： 无直接证据，需进一步深入研究 支持：流行病学资料.动物实验 WHO（1994）：Hp是胃Ca发病因子链中重要环节。 Hp若干问题共识意见（中华消化病学会2003）： Hp可增加胃Ca发生危险 Hp与肠型和弥漫性胃Ca均有关 (3)胃癌发生是Hp感染，宿主因素和环境因素共同作用 的 结果,Liu WZ, et al. World J Gastroenterol. 1998 Jun;4(3):246-248,幽门螺杆菌感染 慢性浅表性胃炎 慢性萎缩性胃炎 肠化 不典型增生 胃癌,100%,30%,28%,8%,30%，不宜应用该药目前认为使用甲硝唑代替阿莫西林效用很小以铋剂为基础的四联治疗方案也可作为选择性应用的一线治疗方案,如有铋剂，含铋剂的四联疗法仍是二线治疗的最佳选择。 如无铋剂，推荐PPI-阿莫西林甲硝唑或PPI-四环素甲硝唑方案。,Hp感染的治疗 二线治疗,Maastricht-3共识,Maastricht 3-2005 推荐的治疗策略,Business Briefings Europe Gastroenterology. Oct, 2005,二线治疗方案：以铋剂为基础的四联治疗方案仍然是最好的选择两次不同方案治疗后仍无效者，应根据细菌培养药敏试验来指导用药,根据药敏试验结果选择抗生素,根除Hp 三线治疗,Maastricht-3共识,应用左氧氟沙星、利福布丁？,含左氧氟沙星的三联疗法,107例初次三联疗法根除失败的病人 Esomeprazole 40mg twice daily Amoxicillin 1 gram twice daily Levofloxacin 250mg twice daily天疗法结果：86.9% eradication rate Gatte et al DDW 2004,含Rifabutin的三联疗法,初次根除失败病人Pantoprazole 40mg bidRifabutin 300mg once dailyAmoxicillin 1000 mg bid疗程：10天结果：根除率87% PerriF, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:58,三线治疗方案：两个新药： 左氧氟沙星，利福霉素（rifamycin ） 1. 左氧氟沙星耐药率增加，有些地区报道达20%。 2. 利福霉素的应用应注意引起分枝杆菌的耐药。 因此，三线治疗方案推荐的药物应根据药敏试验，增加清除率，降低耐药率。,Maastricht 3-2005 推荐的治疗策略,Business Briefings Europe Gastroenterology. Oct, 2005,治疗疗程一致认为：从疗效上看，14天疗程比7天有一定优越性如果当地研究显示有效，7天疗法也可接受14天疗程的治疗对大多数国家来讲经济负担重,The FDA approved regimens are as follows 1. Bismuth 525mg qid. + metronidazole 250mg qid. + tetracycline 500mg qd. 2wk + H2RA 4wk. 2. Lansoprazole 30mg bid. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1g bid. 10days. 3. Omeprazole 20mg bid. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1g bid. 10days. 4. esomeprazole 40mg qd. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1 g bid. 10days. 5. Rabeprazole 20mg bid. + Clarithromycin 500mg bid. + amoxicillin 1 g bid. 7 days.,Am J Gastroenterol 2007;102:118,美国胃肠病学会诊治指南：批准的根除方案,儿童HP感染的治疗,AAFP 推荐儿童治疗方案(2007),疗程7到14天，奥美拉唑可用其它等效剂量的PPI替换,儿童HP感染的治疗方案,META分析结果(2007)-根除率80%,Aliment Pharmacol Ther 25, 523536,幽门螺杆菌根除的定义,根除治疗,间隔1年,复查无Hp清除(Clearance),复查无Hp根除(Eradication),复查无Hp治愈(Cure),治疗结束后间隔 4周,抗生素铋剂PPI、H2-RA某些中成药,可出现假阴性,Hp根除失败的可能原因,菌株因素: 抗生素耐药、Hp休眠状态: 球型菌、密度过高、 Hp异位定植: “避难所” (细胞内、胃底部、胃窦体交界)、Hp基因型及毒力因子、不同基因型Hp菌株混合感染 宿主因素: 基因型 P450同功酶CYP2C19基因多态性、p一糖旦白(MDRI)基因多态性、不同疾病(根除率DUNUD)、宿主免疫功能低下、口腔Hp感染、患者依从性(药多、副作用)、患者性别年龄(女性对C,M,老年对C耐药)、吸烟(根除率)、喝酒(根除失败率)、,Hp根除失败的可能原因,环境因素: 生活环境及生活习惯(经济卫生条件、文化程度、居住拥挤、水源不洁等) 其它因素: 治疗不规范(药物选择、剂量、疗程、服药方法)、治疗前服用抗酸剂,HP感染根除失败的治疗,延长标准治疗的时间至1014天PPI+三种抗生素或PPI+铋剂二种抗生素的四联疗法序贯治疗HP疫苗仍有待研究,治疗失败后的补救治疗流程,PPI+克拉霉素+阿莫西林,PPI+铋剂+甲硝唑RBC+四环素+甲硝唑,内镜，培养，抗菌谱,甲硝唑敏感克拉霉素耐药,克拉霉素敏感甲硝唑耐药,甲硝唑耐药克拉霉素耐药,RBC+甲硝唑+四环素/阿莫西林,RBC+克拉霉素+四环素/阿莫西林,PPI+阿莫西林+利福布丁PPI+阿莫西林+左氧氟沙星PPI+铋剂+四环素,西欧观点,Re-infection with H. pylori,Developed countries very uncommom (0.5 to 1.5% yearly),Developing countries more frequent (up to 30% yearly),C.Hp根除后复发问题,再燃（recurrence） 再感染（reinfection）,中国目前Hp感染诊治存在问题,Hp抗生素耐药率逐年上升耐药是根除治疗失败的最重要原因其他社会因素（费用等）也影响Hp根除的成功率中国社区人群Hp感染率依然很高(50%)临床一线医生处理不规范不严格