抗精神失常药完成

抗精神失常药Drugs for Psychiatric Disorders,徐州医学院药学系 汪建云,精神失常 (psychiatric disorders) 是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常,精神分裂症,躁狂症,忧郁症,焦虑症,抗精神失常药，亦称精神药物,精神分裂症,躁狂症,忧郁症,焦虑症,抗精神失常药,抗精神病药物,抗躁狂药物,抗抑郁药物,抗焦虑药物,50年代初，Laborit术前使用氯丙嗪，,镇静作用明显、出现无意识的淡漠状态,Denika DS 将氯丙嗪用于精神分裂症患者,精神分裂症状明显好转,抗精神失常药发展简史,常用抗精神失常药物,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,抗焦虑药,吩噻嗪类 氯丙嗪 *,硫杂蒽类 氯普噻吨,其它药 五氟利多,丁酰苯类 氟哌啶醇,碳酸锂 *,米帕明 * 氟西汀 *,苯二氮卓类 丁螺环酮,第一节 抗精神病药,主要用于治疗精神分裂症也用于其他精神病的躁狂症状,精神分裂症 是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：,型,型,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,对型疗效好， 型疗效差/无效,脑内DA系统功能亢进学说,精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致,左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症未治疗的型患者，脑内DA受体数目显著增加目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂阻断多巴胺受体(中脑-边缘系统和中脑-皮层系统)（阻断5-HT受体，氯氮平）,抗精神病作用机制,目前唯一得到广泛认可,多巴胺能神经通路及主要功能,黑质纹状体： 调控锥体外系运动功能,中脑皮层： 调节认知、思想、感觉、 理解、推理能力中脑边缘叶： 调控情绪和感情表达活动,下丘脑-漏斗柄-垂体：（结节漏斗,调控垂体激素分泌体温调节,延髓化学感受区（呕吐中枢）,调控呕吐反应,吩噻嗪类,硫杂蒽类,丁酰苯类,其他药物,泰尔登,氟哌啶醇,氯氮平,氯丙嗪*,奋乃静,硫利达嗪,抗精神病药,氯丙嗪 chlorpromazine（冬眠灵 wintermine）,机制:主要阻断脑内多巴胺(DA)受体 是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础,氯丙嗪阻断的受体种类,DA受体（D2D1）：抗精神病,M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）,H1-受体：镇静,5-HT受体：潜在的抗精神病,机制,氯丙嗪 chlorpromazine,主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,口服吸收不规则,受多因素影响,首过效应明显,2-4h达到血药浓度高峰,作用持续时间6h,肝脏代谢，,90与血浆蛋白结合,高亲脂性,易透过血脑屏障,脑内药物浓度高,10倍于血浆浓度,吸收,分布,代谢,排泄,药动学,氯丙嗪药理作用,体温调节作用,氯丙嗪药理作用, 抗精神病作用（神经安定作用）,对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用,精神分裂患者服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理,氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量,氯丙嗪药理作用,抗精神病作用（神经安定作用）,机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层 系统的D2样受体而发挥抗精神病作用,由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用,氯丙嗪药理作用, 镇吐作用,作用强。对癌症、放射病等多种疾病和药物引起的呕吐有效，对顽固性呃逆有效。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐,机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2样受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢,氯丙嗪药理作用,对体温调节的作用,抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降,降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）,氯丙嗪药理作用,阻断M-受体：作用较弱(口干、便秘、排尿困难等),氯丙嗪药理作用,催乳素抑制因子,促性腺激素,生长激素,糖皮质激素,抑制D2样亚型受体,抑制多种激素分泌,1、精神分裂症2、呕吐和顽固性呃逆3、低温麻醉与人工冬眠,氯丙嗪临床应用,氯丙嗪临床应用,1、精神分裂症,对急性患者效果显著， 对慢性疗效差,对精神分裂症主要用于型， 对 型疗效差甚至加重病情,不能根治，需长期用药甚至终生治疗,神经官能症,对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量）,氯丙嗪临床应用,多种药物(强心苷、吗啡、四环素等)及各种疾病(尿毒症、恶性肿瘤)引起的呕吐,对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕,2、呕吐和顽固性呃逆,对顽固性呃逆有显著效果,3. 低温麻醉与人工冬眠,氯丙嗪临床应用,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,氯丙嗪不良反应,1.常见不良反应,2. 锥体外系反应,4.过敏反应,皮疹、肝损、粒细胞减少,药理作用广泛、时间长，不良反应较多,3.心血管和内分泌系统反应,氯丙嗪不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高 （似阿托品样作用）受体阻断：体位性低血压,植物神经系统：,药源性精神异常,1.常见不良反应,急性肌张力障碍,帕金森综合征,静坐不能,阻断黑质-纹状体通路的D2样受体 纹状体DA功能 胆碱能神经功能相对亢进,?,氯丙嗪不良反应,2. 锥体外系反应,长期服用后,抗胆碱药,迟发性运动障碍,(迟发性多动症),?,氯丙嗪不良反应,2. 锥体外系反应,又称迟发性多动症.表现为口-舌-颊三联症:吸吮、舔舌、咀嚼,以及四肢舞蹈样动作,系长期大量用药所致,停药后仍长期不消失,甚至恶化； 中枢抗胆碱药不但无效,反而使之加重.若早期发现,及时停药,可以恢复 .,DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,心血管系统：直立性低血压低血压性休克 可用去甲肾上腺素或间羥氨治疗 禁用肾上腺素,内分泌系统：抑制多种激素分泌 乳房肿大、闭经、生长减慢,3.心血管和内分泌系统反应,二、硫杂蒽类 氯普噻吨(泰尔登),特点: 1. 镇静强,其他作用弱。2. 较弱的抗抑郁作用 用于伴焦虑的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。 因与三环类抗抑郁药结构相似，,三、丁酰苯类 氟哌啶醇(haloperidol),与吩噻嗪类相似。阻断D2样受体作用强于氯丙嗪，抗精神病作用强,特点 1. 抗精神病作用强,显著改善躁狂、 幻觉、妄想。 2. 镇吐强 3. 锥体外系反应严重，临床使用较少,二苯氧氮平类，目前应用较多，对阳性及阴性症状都有治疗作用，适用于急、慢性患者,特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的5-HT2A、D4亚型受体。对黑质纹状体DA无亲和力,几无锥体外系反应不良反应，对由氯丙嗪引起的迟发性运动障碍也有改善作用,不良反应：粒细胞缺乏 检测血象,四、其他 氯氮平,第二节 抗躁狂抑郁症药,抗抑郁药 抗躁狂药,躁狂抑郁症 躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作（单相型），或两者交替发作（双相型）。 其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关，但5-HT缺乏是其共同的生化基础。在此基础上，NA功能亢进为躁狂，发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多。NA功能不足则为抑郁，表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓、常自责自罪，甚至企图自杀。,分型：躁狂抑郁症,单相型,双相型,病因：可能与脑内单胺类功能失调有关,NA功能不足,NA功能亢进,抑郁,躁狂,5-HT缺乏,抗抑郁药,能消除抑郁症病人的情绪低落,并防止复发,却不会使正常人兴奋。 但可诱发双相情感障碍病人出现躁狂发作。,抗抑郁药,1.非选择性单胺再摄取抑制药三环类,2. NA再摄取抑制药,3. 5-HT再摄取抑制药,米帕明（imipramine，丙米嗪）,多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,TCAs阻断不同的受体可能的不良反应丙咪嗪,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高、 排尿困难、认知功能受损1受体阻断 ：体位性低血压、头昏、嗜睡2受体阻断 ：对抗可乐定的降压作用 H1受体阻断 ：镇静、体重增加,1.非选择性单胺再摄取抑制药三环类 TCAs,药理作用,1.中枢神经系统,抗抑郁作用,机制：抑制NA、5-HT再摄取,2.植物神经系统,3.血管系统,阻断M受体：视力模糊、口干、便秘,低血压、奎尼丁样作用、心律失常（抑制心肌NA再摄取）,2. NA再摄取抑制药,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,强效选择性NA摄取抑制药,轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,全球处方量最大的抗抑郁药,3.选择性5-HT再摄取抑制药,不良反应少而轻，较安全，抗抑郁效果与 TCAs相仿或略优,禁与MAOI合用，引起5-HT综合征。,抗躁狂药（antimania drug）,2.抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐,1.碳酸锂（lithium carbonate）,心境稳定剂 mood stabilizer,3.部分抗精神分裂药物：氯丙嗪、氯氮平 等,碳酸锂（lithium carbonate）,History,1949年，Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人,1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定,至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物,1817年发现。原先用于治疗痛风,碳酸锂（lithium arbonate）,药理作用,锂离子发挥药理作用，使间隙内NA下降。,临床应用,1.治疗躁狂症,3.精神分裂症的躁狂兴奋,防治碳酸锂中毒,用于抗躁狂的药物还有有抗精神病药、抗癫痫药、钙离子拮抗剂,2.躁狂抑郁症,1、氯丙嗪阻断哪些受体？产生哪些作用及不良反应？ 2、氯丙嗪产生哪些锥体外系症状？产生的机制是？,第十五章 抗帕金森病药,帕金森病(Parkinson disease, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 是一种中枢神经系统锥体外系变性疾病。主要症状为震颤(静止性)，肌紧张强直和运动障碍，因肌张力增强而常呈特殊的面容、姿势与步态。,概 述,从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日。,分 类,继发性震颤麻痹（帕金森综合征）,原发性震颤麻痹（帕金森病） 1817年帕金森医生首先报道此疾病,DA神经元变性，导致DA不足，Ach相对兴奋。NE神经元变性，导致NE不足。组胺和5-羟色胺之间的平衡被破坏。MAO-B能氧化DA，使其变成神经毒。,病 因,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),多巴胺 动态平衡 Ach脑内DA受体 （尾-壳核） Ach受体 运动增多 平衡破坏 运动减少 舞蹈病 震颤麻痹,帕金森氏病患者黑质有病变,使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低,神经功能减弱,产生帕金森氏病的张力增高的症状。,CA可被细胞中COMT及MAO破坏,2、氧化应激学说 自由基氧化神经膜类脂，破坏DA神经元功能抗氧化治疗：维生素E,DA H2O2,MAO,多巴胺类药中枢抗胆碱药MAO-B抑制剂和维生素E等抗氧化药物,常用药物,1 多巴胺的前体药 左旋多巴（L-dopa) 2 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂 卡比多巴（Carbidopa） MAO抑制剂 司来吉兰（Selegiline） 儿茶酚胺-氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂 3 多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine）4 促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine）,拟多巴胺类药,硝替卡朋、托卡朋,多巴胺类药,为DA的前体，吸收后约有1左右用药剂量通过血脑屏障，在脑内为多巴脱羧酶转化为DA，起替代疗法作用。其余大部分在外周转化为DA，是引起不良反应的主要原因。本品能使80左右患者症状有改善，其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好，而对震颤之疗效较差。对轻症或较年轻患者疗效较好，而重症和老年患者疗效较差。本品的另一用途是改善肝昏迷的症状。,增加DA前体物质左旋多巴,早期不良反应胃肠道反应：L-DOPA在中枢和外周脱羧形成的DA兴奋延髓呕吐中枢及刺激胃肠道引起恶心呕吐，数周后可耐受；应用多潘立酮可消除直立性低血压：外周DA负反馈作用抑制NE释放、DA舒张血管； 心律失常：DA激动受体，受体阻断药对抗,增加DA前体物质左旋多巴,长期用药不良反应运动障碍：不随意运动、摇摆运动等，舞蹈样运动。为DA受体过度兴奋所致开关现象：开症状减轻；关突然出现运动失调加重。使患者血浆多巴胺水平保持在治疗窗内科减少发作。精神症状：精神错乱减量停药，选择氯氮平治疗,增加DA前体物质左旋多巴,用法与注意事项 ：应从小剂量开始，缓慢增量。维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，如与本品同用既减少进入脑中的本品的量，降低其疗效，又能增加外周DA引起的不良反应。故应用本品时应停用维生素B6多种抗抑郁药及其它A型单胺氧化酶抑制剂(MAO-A1)不可与本品同用利血平类药妨碍神经末梢对DA之摄取，多种抗精神病药阻断DA受体，均能降低本品的作用，应予禁用 抗精神病药阻断中枢DA受体，降低左旋多巴的疗效。,增加DA前体物质左旋多巴,【药物相互作用】,1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基,疗效，外周副作用,2.抗精神病药： 对抗左旋多巴作用,3.利血平：耗竭多巴胺，降低疗效,AADC抑制剂卡比多巴,不能通过血脑屏障。抑制左旋多巴外周脱羧，促进其进入中枢神经系统，提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用单独基本无作